Tibolona: Los Expertos Responden, Volumen 8 No. 2 Parte II

Los Expertos Responden

3. ¿Cómo afecta la tibolona el área cognitiva?

Dr. Siseles y cols

La tibolona actúa como un estrógeno a nivel del sistema nervioso central reduciendo los síntomas vasomotores y mejorando el estado anímico depresivo.

Esta sustancia tejido específica mejora el humor indirectamente al controlar los síntomas climatéricos y directamente al aumentar los niveles de b-endorfinas1. Estudios controlados con placebo demuestran que la tibolona mejora los trastornos del estado anímico.

Un estudio que involucró 256 mujeres postmenopáusicas demostró que la tibolona produce mejoría inmediata en el estado de ánimo, que se deteriora cuando la mujer se cambia a un tratamiento con placebo2. El mismo investigador observó que esta sustancia es más efectiva en mejorar el humor que la THR convencional.

La tibolona restaura los niveles de b-endorfinas a niveles premenopáusicos en un promedio de 8 semanas. Así mismo produce franca mejoría en la depresión, falta de concentración e irritabilidad.

1.  Genazzani A et al. Effects of OD14 on pituitary and peripheral b-endorphin in castrate rates and postmenopausal women. Maturitas 1987; Suppl 1: 35-48.
2.  Lax L. et al. Clinical profile of OD14. Maturitas 1987; Suppl 1: 3-13.

Dr. Blümmel

La buena respuesta de los síntomas climatéricos a la tibolona es la expresión de la acción estrogénica de este fármaco en el sistema nervioso central1. Como los estrógenos mejoran la función cognitiva, sería plausible que también la tibolona pudiera mejorar esa función. Fluck, en un pequeño estudio piloto, evaluó los efectos de la tibolona sobre la función cognitiva y obtuvo datos contradictorios; observó mejoría de la memoria, pero caída de la atención2. Se necesita mayor investigación para opinar sobre este tema con fundamentos.

1.  Hogervorst E, Boshuisen M, Riedel W, Willeken C, Jolles J. 1998 Curt P. Richter Award. The effect of hormone replacement therapy on cognitive function in elderly women. Psychoneuroendocrinology 1999; 24(1): 43-68.
2.  Fluck E, File SE, Rymer J. Cognitive effects of 10 years of hormone-replacement therapy with tibolone. J Clin Psychopharmacol 2002; 22(1): 62-7.

Dr. Moreno

La tibolona a través de sus metabolitos 3 a OH y 3 b OH, ejerce un efecto estrogénico a nivel del sistema nervioso central. Existen algunas evidencias que la acción estrogénica puede beneficiar a mujeres postmenopáusicas que sufren de enfermedad de Alzheimer o estar involucrado en su mecanismo de prevención.

También se han visto algunas evidencias que sugieren mejoría en la memoria y la atención.

1.  Haskell SG., Richardson ED., Horwitz RI. ” The effect of estrogen replacement therapy on cognitive function in women: A critical review of the literature”. J Clin Epidemiol. 1997; 50: 1249-64.

4. ¿Cuáles son y qué implicaciones clínicas tiene su efecto sobre los lípidos?

Dr. Siseles y cols

La enfermedad cardiovascular (ECV) es en la actualidad la principal causa de morbimortalidad en la mujer en los países occidentales.

El riesgo de padecer ECV y sobre todo coronariopatías tiene una asociación directa, bien demostrada con el perfil de lípidos y lipoproteínas séricas.

En la etapa postmenopáusica se produce un reconocido cambio en las lipoproteínas, siendo responsable de este proceso el cese de la función ovárica.

Estos cambios consisten en un aumento del colesterol total (col-T), de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), y aumento de Lp(a) y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), este patrón es el que se asocia con la génesis de la ECV.

Muchos autores han demostrado que la administración de estrógenos durante la postmenopausia genera una favorable modificación del perfil lipoproteico, logrando una disminución de los niveles de LDL y aumento de la subfracción protectora de la aterogénesis como es la HDL2 y así se logra un descenso del riesgo cardiovascular.

Así mismo las mujeres con aumento de las concentraciones de triglicéridos (TG) en ayunas corren mayor riesgo de desarrollar una cardiopatía coronaria que las que tienen concentraciones bajas o normales.

La tibolona reduce los niveles de TG en comparación con los estrógenos orales que los aumentan y no produce efectos adversos en el perfil lipídico, disminuyendo los niveles de col-T, HDL, LDL y Lp(a)1.

Al igual que la disminución de HDL, predomina el efecto androgénico /antiestrogénico con respecto al metabolismo de las lipoproteínas por lo tanto no es inesperado que disminuyan los niveles de TG2.

Nuestro grupo de trabajo (Siseles y col.) demostró que las mujeres tratadas con tibolona, tienen una disminución de las concentraciones de TG en ayunas

Y ésto determinó una reducción del 44% en las IDL3-4

1.  Moore RA. Livial: review of clinical studies. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106, supl 19: 1-21.
2.  Crook D. “Opciones de tratamiento hormonal sustitutivo para las mujeres con hipertrigliceridemia”. Guía del prescriptor del tratamiento sustitutivo hormonal. Editado por M. Whitehead. Edición 1999. Cap. 16.
3.  Siseles NO, Halperin H, Benencia HJ, et al. A comparative study with two hormone replacement therapy regimens on safety and efficacy variables. Maturitas 1995; 21: 201-10.
4.  Siseles NO, Berg G, Gutiérrez P, Moggia MS, Prada M. Hormone replacement therapy and lipid profile: effects of different routes of administration. The Parthenon Publishing Group Ltd. Lancs, UK 2001 (in press).

Dr. Blümmel

Un metanálisis de veintiocho estudios prospectivos sobre los efectos de distintas terapias de reemplazo hormonal en los niveles sanguíneos de lípidos muestra que la tibolona disminuye las concentraciones séricas de HDL-colesterol y triglicéridos1.

El descenso de los niveles de HDL es especialmente preocupante ya que podría implicar un mayor riesgo de enfermedad coronaria2.

Sin embargo, un reciente estudio muestra que este descenso de HDL no afecta la capacidad del plasma para extraer colesterol de las células, lo que implica que no cambiaría el riesgoaterosclerótico3.

Por otra parte, la tibolona disminuye la expresión de las moléculas de adhesión4 y la susceptibilidad a la oxidación del LDL5, afectando a dos etapas determinantes en el inicio del proceso aterosclerótico. Estas acciones antiateroscleróticas podrían explicar algunos estudios que han mostrado que la tibolona administrada a conejas ooforectomizadas reduce la formación de placa ateroscleróticas que se producen normalmente en estos animales cuando se les administra una dieta rica en colesterol6.

Igualmente, en monas postmenopáusicas no se ha observado que la tibolona, a pesar de los cambios lipídicos, tenga un efecto negativo en las coronarias7.

En humanos, se ha descrito que la tibolona reduce tanto los marcadores de función endotelial (endotelina, selectina-E, PAI-1) como los de estabilidad de la placa (precursor de la matriz-metaloproteinasa-1, pro-MMP-1), lo que implica un efecto beneficioso en la formación y en la evolución de la placa aterosclerótica8.

1.  Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974-2000. Fertil Steril 2001; 75(5): 898-915.

2.  Blümel JE, Prieto JC, Leal T, Cruz MN, Gallardo L. Impacto de los Factores de Riesgo Coronario en Mujeres de Edad Media. Rev Med Chil. 2001; 129(9): 995-1002.
3.  Von Eckardstein A, Schmiddem K, Hovels A, Gulbahce E, Schuler-Luttmann S, Elbers J, Helmond F, Coelingh Bennink HJ, Assmann G. Lowering of HDL cholesterol in post-menopausal women by tibolone is not associated with changes in cholesterol efflux capacity or paraoxonase activity. Atherosclerosis 2001; 159(2): 433-9.
4.  Simoncini T, Genazzani AR. Tibolone inhibits leukocyte adhesion molecule expression in human endothelial cells. Mol Cell Endocrinol 2000; 162(1-2): 87-94.
5.  Barnes JF, Farish E, Rankin M, Hart DM. A comparison of the effects of two continuous HRT regimens on cardiovascular risk factors. Atherosclerosis 2002; 160(1): 185-93.
6.  Zandberg P, Peters JLM, Demacker PN, de Reeder EG, Smit MJ, Meuleman DG. Comparison of the antiatherosclerotic effect of tibolone with that of estradiol and ethinyl estradiol in cholesterol-fed, ovariectomized rabbits. Menopause 2001; 8(2): 96-105.
7.  Clarkson TB, Anthony MS, Wagner JD. A comparison of tibolone and conjugated equine estrogens effects on coronary artery atherosclerosis and bone density of postmenopausal monkeys. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(11): 5396-404.
8.  Mueck AO, Seeger H, Wallwiener D. Effect of tibolone on vascular markers of human female coronary arteries – comparison with estradiol/norethisterone. Zentralbl Gynakol 2001; 123(11): 648-54.

Dr. Moreno

La tibolona tiene un efecto antiaterogénico así como un efecto benéfico sobre el perfil lipídico.

Disminuye el colesterol total (7%), triglicérido (20%), LDL (5%), Lp(a) (25%).

La disminución de la HDL en un 15% podría interpretarse como un efecto adverso o no benéfico, pero la HDL es una lipoproteína heterogénea con muchas subclases y por eso su disminución presentada como HDL total no es un signo equidireccional de no tener una propiedad antiaterogénica.

La tibolona no disminuye los niveles de las subclases de HDL, LpAI, AII; del mismo modo, mantienen la actividad de las enzimas paraoxanasa y la arylesterasa que previenen la oxidación de las LDL.

A nivel celular la tibolona no altera el reflujo del colesterol de la célula. Finalmente, la medición de la HDL que se realiza en el perfil lipídico rutinario, mide la HDL total y no, las subclases, ni la LpA-I y A-II. Por lo tanto las HDL totales no son un marcador para determinar el efecto ausente o presente antiaterogénico de la tibolona.

1.  Eckardstein A..” Lowering of HDL cholesterol in post-menopausal women by tibolone is not associated with changes in cholesterol efflux capacity or paraoxanase activity”. Atherosclerosis 2001; 159: 433-439.2.
2.  Moore RA “Livial _ A review of clinical studies”. Gynecol Endocrinol suppl 1999.

5. ¿Las contraindicaciones absolutas para los estrógenos lo serían para tibolona?

Dr. Siseles y Cols

Hasta la evidencia científica actual la contraindicación absoluta para los estrógenos también lo sería para la tibolona. No obstante, se están llevando a cabo estudios clínicos en Fase III tendientes a evaluar la seguridad del uso de esta sustancia tejido específica en pacientes que han padecido cáncer mamario sean usuarias o no de tamoxifeno.

Dr. Blümmel

Aún se discuten las contraindicaciones absolutas. Así por ejemplo, el cáncer de mama, una de las más clásicas contraindicaciones absolutas del uso de estrógenos, no tiene una base científica sólida. Más aún, varios estudios recientes no han mostrado que el uso de estrógenos deteriore el riesgo en pacientes portadores de cáncer de mama1-2.

La tibolona, que sólo en la última década se ha usado ampliamente, tampoco tiene claramente determinadas sus contraindicaciones. Pero, como sus efectos son distintos a los estrógenos las contraindicaciones teóricas son diferentes.

Es lógico plantear que cuando la tibolona tenga efectos similares a los estrógenos, como ser en coagulación, no debiera ser usada, en este caso en pacientes con antecedentes tromboembólicos. Por otra parte, cuando los efectos son diferentes, en los triglicéridos por ejemplo, la tibolona puede indicarse en las pacientes con hipertrigliceridemia.

Resumiendo, cada caso clínico debe ser analizada a la luz de los efectos metabólicos que tiene la tibolona.

1.  Marttunen MB, Hietanen P, Pyrhonen S, Titinen A, Ylikorkala O. A prospective study on women with a history of breast cancer and with or without estrogen replacement therapy. Maturitas 2001; 39(3): 217-25.
2.  O’Meara ES, Rossing MA, Daling JR, Elmore JG, Barlow WE, Weiss NS. Hormone replacement therapy after a diagnosis of breast cancer in relation to recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2001; 93(10): 754-62.

Dr. Moreno

Aunque los estudios in vitro tanto en tejido mamario como en tejido endometrial con tibolona, así como el efecto fibrinolítico que posee este compuesto, sugieren que no existe un efecto estrogénico a estos niveles, sin embargo no existe suficiente evidencia de estudios clínicos prospectivos efectuados en pacientes con cáncer mamario, cáncer endometrial, tromboembolismo pulmonar, que permitan no contraindicar la tibolona en esos casos, en la misma forma que se haría con los estrógenos.

1.  Kloosterboer HJ., De Gooyer ME. “Sulphatase inhibition by tibolone prevents stimulation of breast and endometrium. Int J Gynecol Obstet 2000; 70(Suppl): 24.
2.  Mol M., Helmond F. “Breast safety summary of tibolone”. Maturitas 2000; 35(Suppl 1): S78-S80.
3.  Bjarnason NH., Bjarnason K. “Tibolone: Influence on markers of cardiovascular disease”. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:1752-6.

6. Perfil de la paciente para tibolona

Dr. Siseles

El perfil de la paciente ideal para indicar tibolona sería aquélla que presente:

  •  Síndrome climatérico.
  •  Un año o más de amenorrea.
  •  Disminución de la libido, depresión y/o alteración del estado de ánimo.
  • Dislipemias o hipertrigliceridemia.
  • Niveles de HDL no menores a 40 mg/dl.
  • Osteopenia u osteoporosis establecida.
  • Antecedentes de endometriosis.
  • Antecedentes de mioma uterino.
  • Gran densidad mamográfica.
  • Antecedentes de mastalgia en edad fértil.
  • Antecedentes de tensión premenstrual.
  • Hemorragias por deprivación en la sustitución hormonal y no las acepten.
Dr. Blümmel

La paciente ideal para el uso de tibolona es aquella que tiene mayor riesgo de cáncer de mama, incluyendo el uso por más de cinco años de estrógenos, y que no desee menstruar. Podremos agregar, a las pacientes que tengan baja libido, hipertrigliceridemia y a aquellas con antecedentes de endometriosis1.

1. Rymer JM. The effects of tibolone. Gynecol Endocrinol 1998;12(3): 213-20.

Dr. Moreno

Aunque la terapia hormonal de suplencia continua siendo el “Patrón de Oro” para comenzar un tratamiento tanto en las pacientes pre como post-menopáusicas, existen un sinnúmero de circunstancias en las cuales las pacientes son reacias a tomar o a continuar tomando terapia estrogénica o estrógeno-progestacional.

Las razones como el temor al cáncer del seno, la mastodinia, el manchado genital son algunas de las principales razones por las cuales las pacientes no desean este tipo de terapia o su adherencia es muy baja. Por las características descritas y muy resumidas de la tibolona, esta sustancia tendría un papel muy importante en cubrir al paciente cuando se presentan algunas de esas circunstancias.

En la mujer pre-menopáusica que aún presenta “menstruaciones irregulares, la tibolona no es de mucha ayuda en esas pacientes, por eso la paciente ideal, sería la paciente post-menopáusica (más de año en menopausia) que cumpla con los criterios para ser candidata a una terapia hormonal de suplencia.

1. Rymer JM. “The effect of tibolone” Gynecol Endocrinol 1998; 12:213-20.
2. Albertazzi P., Di Micco R, Zanardi E. “Tibolone: a review. Maturitas 1998; 30: 295-305.

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