La eficacia del tratamiento y el impacto del producto etiquetado/advertencia en caja

Como se destaca en el 2013 en la declaración de posición de la North American Menopause Society sobre AVV1, el objetivo principal del tratamiento de la AVV sintomática es aliviar los síntomas. Terapias de primera línea incluyen lubricantes no hormonales y cremas hidratantes vaginales de acción prolongada, así como dosis bajas de estrógenos vaginales en aquellas mujeres que siguen sintomáticas, suponiendo que no hay contraindicaciones1. Para mujeres con dispareunia moderada relacionada con AVV que prefieren la terapia no vaginal, transdérmica o sistémica por vía oral, la terapia hormonal y el estrógeno por vía oral agonista/antagonista ospemifene son opciones. Las mujeres con síntomas vasomotores significativos pueden elegir hormona sistémica (oral o transdérmica).

La terapia también tratará AVV si está presente. Sin embargo, la dosis baja de estrógeno vaginal es el modo preferido de tratamiento cuando los síntomas vaginales son la única queja1.

Dosis bajas de estrógenos vaginales pueden proporcionar suficiente efecto local para aliviar los síntomas, disminuir el pH vaginal, y aumentar la maduración del epitelio vaginal y uretral, por medio de una absorción sistémica mínima1,9-11. Estos productos han demostrado ser al menos tan eficaces como la terapia sistémica de estrógeno por vía oral para aliviar los síntomas de la AVV; pues un 80% a 90% de las mujeres que usan estrógenos vaginales reportaron una respuesta favorable en comparación con el 75% de las que usan estrógenos orales9,10. En 2006 la revisión Cochrane de 19 ensayos de eficacia informó que todos los estrógenos locales probados tenían una eficacia similar en el alivio de los síntomas11.

También se ha observado beneficio terapéutico del estrógeno vaginal en condiciones distintas de AVV, como infecciones urinarias recurrentes 12,13 y vejiga hiperactiva14,15. Aunque la terapia sistémica hormonal se ha asociado con un aumento del estrés de incontinencia8,16, el anillo de estradiol en dosis bajas ha sido aprobado para el tratamiento de disuria y urgencia urinaria. La AVV ha sido vinculada a un considerable deterioro de la calidad de vida; sin embargo, estudios clínicos demuestran que una proporción sustancial de las mujeres han sido mal tratadas1.

Por otra parte, en nuestra experiencia clínica colectiva y en la de los colegas profesionales que representamos, entre las mujeres que buscan tratamiento y/o reciben recetas de dosis bajas de estrógeno vaginal, una proporción sustancial en última instancia elige no utilizar el producto o dejar de utilizarlo debido a la preocupación y alarma sobre el recuadro de advertencia en el prospecto.

Testimonios de los miembros del grupo de trabajo durante la teleconferencia con la FDA destacaron: el impacto adverso de la AVV en la vida de la mujer, incluido su desarrollo físico y sexual y su salud emocional; la experiencia clínica con la notable eficacia de tratamiento; y el efecto nocivo de la alerta en la caja sobre la salud de la mujer, al desalentar tanto a los colegas clínicos de la prescripción, como a las mujeres de hacer uso, de estas dosis bajas muy eficaces de productos de estrógeno vaginales. Específicamente, varios médicos informaron que muchas mujeres que han adquirido la dosis baja de productos de estrógenos vaginales, a menudo a un costo financiero significativo, finalmente no la utilizan después de leer el recuadro de advertencia.

Comparativos de concentraciones en sangre de estrógenos asociados con dosis bajas de estrógeno vaginal o estrógenos sistémicos versus ningún tratamiento 

Nos referimos a dosis baja de estrógenos vaginales, es decir, de productos tales como Estring (anillo vaginal liberando estradiol 7,5 ug/d), Vagifem (10 ug tabletas dos veces a la semana), y a dosis bajas comparables de cremas vaginales (por ejemplo, estradiol) o Premarin [estrógenos conjugados])17. Se considera que estos productos tienen un perfil de riesgo más favorable que las dosis utilizadas de la terapia de estrógenos sistémicos porque conducen a un pequeño aumento en la concentración de estrógeno sérico1,18-23. Cuando se usa dosis baja de estrógeno vaginal según las indicaciones, los niveles de estrógeno sérico reportado caen generalmente dentro del rango promedio posmenopáusico (por debajo de 20 pg/ml)1,18. Los niveles de estradiol reportadas oscilaron de 5 a 10 pg/ml con el uso del anillo vaginal (liberando estradiol aproximadamente 7,5 ug/d19-21 y de 3 a 11 pg/ml con el uso del tableta. vaginal de 10 ug22,23. En contraste, el uso de 0,2 mg (200 kg) de la crema de estradiol llevó a niveles séricos de 80 pg/ml24. Sin embargo, un pequeño estudio piloto mostró que el uso de una vigésima de la dosis de la crema de estradiol (una dosis de 10 ug) se asoció con plena eficacia en los tejidos genitourinarios, mientras que los niveles circulantes de estradiol se midieron usando un ensayo altamente sensible manteniéndose dentro del rango posmenopáusico de 3 a 10 pg/ml22.

La crema de estrógenos conjugados en una dosis de 0,3 mg no produjo cambios en los niveles séricos de estradiol25, pero los productos de estrógenos conjugados contienen varios compuestos estrogénicos, y los niveles plasmáticos de estradiol pueden no reflejar la actividad estrogénica total.

Entre las mujeres tratadas con 0,3 mg de estrógenos equinos conjugados vaginales tres veces a la semana durante 6 meses, los niveles en suero de estrona fueron 61,6 pg/ml en comparación con 55,6 pg/ml basales25.

Es instructivo comparar las concentraciones de estrógeno en suero de las mujeres con dosis bajas de estrógenos vaginales con los niveles endógenos de estrógeno en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas sin tratar, con las concentraciones de la hormona en mujeres posmenopáusicas tratadas con estrógenos sistémicos. Entre las mujeres no tratadas del Melbourne Women’s Midlife Health Project, los niveles medios de estradiol en suero eran 78 pg/ml (rango, 39-158 pg/ml) 4 años antes del período menstrual, 31 pg/ml (rango, 23 a 42 pg / ml) en el momento del último periodo menstrual y 10 pg/ml (rango, 8-11 pg/ml) 2 años después de la menopausia26. Entre las mujeres posmenopáusicas tratadas con estrógeno sistémico, las concentraciones de estrógenos séricos aumentan notablemente.

Por ejemplo, en un ensayo de 12 semanas de estradiol oral de 1 mg/día, el nivel medio de estradiol en tratamiento fue 164 pg/ml (intervalo, 86-243 pg/ml), lo que representa un aumento de 9,5 veces respecto al valor basal27. Entre las mujeres en el Kronos Early Estrogen Prevention Study (edad media, 53 años; todo dentro de los 3 años de su último periodo menstrual), los niveles de estradiol después del tratamiento con un parche transdérmico que contiene estradiol 50 ug/día eran más de tres veces superiores a los niveles de referencia; entre las mujeres tratadas con estrógenos conjugados orales 0,45 mg/día, los niveles de estrona fueron más de dos veces superiores a la línea de base28.

 

Por lo tanto, el tratamiento con estrógenos sistémicos conduce a un aumento sustancial en los niveles de hormonas en la sangre en comparación con la línea base, mientras que los niveles de hormonas en suero entre las mujeres tratadas con dosis bajas de estrógenos vaginales permanecen dentro de la referencia posmenopáusica.

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