Pérdida de masa muscular en las enfermedades endocrinas

Diabetes 

Se prevé que la prevalencia global de la diabetes aumentará en forma excepcional durante las próximas décadas, con mayor carga en los individuos de edad avanzada (mayores de 65 años). Hasta el 70 % de los adultos diabéticos tiene dificultad para hacer tareas físicas rutinarias, con una limitación particularmente evidente en la movilidad de las extremidades inferiores, siendo la diabetes un factor de riesgo importante para la mayoría de los síndromes geriátricos.

Aunque las comorbilidades –como la enfermedad cardiovascular y la obesidad– probablemente favorecen la discapacidad física en los individuos diabéticos, cada vez hay más evidencia de que parte del proceso de reducción de la movilidad en los diabéticos de mayor edad es la magnitud del efecto directo de la diabetes sobre el músculo esquelético. Por ejemplo, los estudios han sugerido que probablemente el deterioro de la función muscular media en asociación con la diabetes causa la alteración de la marcha y el andar lento en los adultos mayores (de 65 o más años).

En estudios tanto transversales como longitudinales, la pérdida acelerada de la masa y la fuerza muscular que se registra en personas con diabetes es mayor cuanto más antigua es la diabetes o más elevada es la hemoglobina glicosilada, y es atenuada por el uso de sensibilizadores de la insulina. En los adultos mayores (de 60 o más años), la mayor duración de la diabetes también se asocia con cuádriceps proporcionalmente más débiles.

La hiperglucemia en ayunas y posprandial y la hiperinsulinemia también se asocian en for ma independiente con la pérdida de la masa muscular en las personas sin diabetes, lo que indica que la disglucemia y la resistencia a la insulina, o ambas, pueden ser factores de riesgo para la pérdida de masa muscular. Es de notar que la hiperglucemia grave y la resistencia a la insulina se asocian con una marcha más lenta.

La diabetes y la resistencia a la insulina son más comunes en los ancianos que en los jóvenes y se asocian con fragilidad -una condición geriátrica de vulnerabilidad fisiológica hacia los factores estresantes– y con malos resultados como la discapacidad y mortalidad. La hiperglucemia se asocia con el desarrollo de fragilidad y limitaciones motoras, potencialmente mediadas por la pérdida de la masa muscular.

La resistencia a la insulina provoca una menor estimulación de las vías de la síntesis de proteínas y el aumento de la activación de las vías de degradación de las proteínas, lo que en última instancia lleva a la pérdida del músculo en la diabetes tipo 2. La insulina es una señal anabólica potente y estimula principalmente la síntesis de proteínas musculares en las personas jóvenes, pero no en las personas mayores. La resistencia a la insulina relacionada con la edad de la síntesis proteica muscular podría ser superada por concentraciones suprafisiológicas de insulina.

La cascada de la señalización de la insulina intracelular fisiológica activa la vía mTOR e inhibe la autofagia, incluyendo la degradación lisosómica de las proteínas y las organelas. En presencia de resistencia a la insulina, estos efectos de la insulina son disfuncionales y facilitarían la pérdida muscular acelerada en la diabetes. En la diabetes también se altera el balance entre la hipertrofia y la atrofia muscular.

En la resistencia a la insulina, se suprimen la insulina o la señalización IGF-1, lo que lleva a la regulación hacia abajo de la vía de la fosfatidilinositol 3 cinasa/Akt y a la disminución de la síntesis de proteínas, así como de la fosforilación de la proteína cabeza de tenedor O1. La proteína cabeza de tenedor O1 fosforilada estimula la expresión de las enzimas E3, atrogina-1 y MuRF1 (muscle ring finger-1), a través de la mayor activación de la vía proteolítica ubiquitina-proteasoma.

El aumento de expresión de estas enzimas E3 en los individuos con resistencia a la insulina contribuye a la degradación de la proteína muscular, un mecanismo no compartido por la sarcopenia relacionada con la edad. El tamaño de las fibras musculares en el músculo esquelético también está reducido en las personas con diabetes tipo 2.

En la diabetes están alterados el músculo esquelético, la función mitocondrial y la capacidad bioenergética. Algunos estudios de pacientes obesos con diabetes tipo 2 mostraron que las mitocondrias del músculo son más pequeñas y tienen menos definidas las membranas internas (con presencia de vacuolas) comparadas con las de los pacientes de peso normal. El pequeño tamaño de las mitocondrias se correlaciona con niveles bajos de glucosa y sensibilidad a la insulina.

Sin embargo, algunos estudios no han detectado ningún efecto significativo de la diabetes en las mitocondrias musculares. Las tiazolidinadionas son fármacos que no solo mejoran la sensibilidad a la insulina sino que también suprimen las vías de la proteólisis y estimulan la biogénesis mitocondrial, en parte a través de la inducción del proliferador del peroxisoma activado del receptor-ã coactivador 1á-(PGC-1á). El PGC-1á es un coactivador de la transcripción que reduce la expresión del gen en los músculos de los pacientes con diabetes tipo 2, y podría tener un papel en la prevención de la atrofia muscular.

La diabetes también se caracteriza por la reducción de la actividad mitocondrial de la cadena de transporte de electrones, lo que resulta en una deficiencia energética. No está claro si la disfunción mitocondrial muscular en la diabetes tipo 2 es la causa primaria de la resistencia a la insulina o viceversa. Sin embargo, en las personas sin diabetes, el músculo esquelético aumenta la producción de ATP en respuesta a la insulina exógena, pero este incremento es menor en los diabéticos y está relacionado con una respuesta a la insulina alterada.

La función mitocondrial in vivo (medida mediante la resonancia magnética espectroscópica con fósforo-31) está también disminuida en el músculo de los diabéticos tipo 2 en comparación con los controles comparables por la edad y el índice de masa corporal (IMC). Muchos de los cambios en la función mitocondrial del músculo esquelético registrados en los diabéticos son similares a los que se hallan en el envejecimiento.

Obesidad 

La obesidad se define como la acumulación anormal o generalizada de grasa que afecta negativamente a la salud. El punto de corte del IMC usado para definir la obesidad surgió de estudios que investigaron la relación entre el IMC y la mortalidad y que detectaron un aumento brusco de la mortalidad global en las personas con IMC mayor de 30 kg/m2.

Sin embargo, la pérdida de la altura y de la masa corporal magra, y el aumento de la masa grasa que ocurre con el envejecimiento desvincula la relación del IMC y la obesidad, y atenúa las asociaciones con la mortalidad. La pérdida de altura provocada da lugar a un IMC más elevado, o la estimación exagerada de la gordura, mientras que un descenso en la masa corporal magra da una estimación subvaluada.

No obstante, no se sabe bien si estos criterios para la obesidad son apropiados para los adultos mayores, como lo han sugerido algunos autores que sostienen que el aumento del IMC (por ejemplo, en el rango de sobrepeso) no necesariamente se asociaría con mayor riesgo de mortalidad en los ancianos.

En los jóvenes sanos y los individuos mayores, el músculo y el hueso tienden a estar correlacionados con el peso corporal, probablemente debido a las fuerzas de gravedad y de inercia durante el movimiento, porque esas fuerzas, que se ejercen durante el movimiento, estimulan los mecanorreceptores tanto del hueso como del músculo, los que modulan la producción de los factores de crecimiento.

Pero los resultados de los estudios sobre la composición corporal han mostrado que este mecanismo de adaptación podría estar alterado en los adultos mayores obesos. En consecuencia, los obesos podrían tener una fuerza muscular relativamente baja en relación con el tamaño corporal y tener mayor riesgo de discapacidad. La infiltración grasa de los músculos (intramuscular e intermuscular) está más relacionada con el mal desempeño físico de los músculos de las extremidades inferiores. También podría haber una interrelación entre los músculos y la grasa, por la cual la contracción de los músculos esqueléticos libera miocinas que ejercen su efecto sobre la grasa visceral.

La pérdida de masa muscular relacionada con la edad está típicamente compensada por la ganancia de masa grasa. Como resultado, en la edad media de la vida, el peso corporal en ambos sexos podría ser bastante estable o estar ligeramente aumentado, aunque en realidad, la cantidad relativa de grasa corporal está aumentada en comparación con el tejido magro –un paso importante en el desarrollo de la obesidad sarcopénica–. Después de los 70 años, la masa magra y la masa grasa tienden a disminuir en forma paralela.

Existen otros criterios respecto de la obesidad sarcopénica. Baumgartner y colaboradores describieron por primera vez la obesidad sarcopénica como un índice de masa esquelética inferior a dos desviaciones estándar (DS) por debajo de la referencia sexo específica para una población joven y sana, con un porcentaje de grasa corporal mayor al 27% en los hombres y al 38% en las mujeres (aproximadamente un IMC de 27 kg/m2).

Mediante el uso de la impedancia, Davison y colaboradores hicieron una descripción alternativa que incluye los criterios de la grasa corporal en los dos quintilos superiores y los de la masa muscular en los dos quintilos más bajos. También se han presentado otros criterios para la obesidad sarcopénica, pero son muy heterogéneos. Así, en Estados unidos las prevalencias oscilan entre el 4.4% y el 84% en los hombres y el 3.6% y el 94% en las mujeres.

En general, independientemente de la definición, la prevalencia aumentó en cada década de la vida y fue menor en las personas de raza negra no hispanas que en las personas de raza blanca. Debido a la ausencia de una definición estandarizada para la obesidad sarcopénica y a los diferentes índices de composición corporal, los puntos de corte propuestos representan una importante limitación para la clínica y la investigación.

La sarcopenia y la obesidad pueden coexistir y se asocian sinérgicamente con una mayor disminución funcional y malos resultados que lo que cada condición hace por sí sola. Los hallazgos de algunos estudios indican que la obesidad por sí misma podría contribuir más a una función física disminuida que la sarcopenia sola, pero esto depende probablemente del grado de pérdida muscular. Baumgartner y colaboradores mostraron que tanto los hombres como las mujeres moyores de 60 años con obesidad sarcopénica tenían un riesgo significativamente mayor de tener tres o más discapacidades físicas en comparación con los individuos no obesos, después haber hecho ajustes estadísticos por la edad; esta asociación fue más estrecha que cuando se consideraron la sarcopenia o la obesidad solas. Los resultados de otros estudios mostraron que la obesidad sarcopénica podría predecir el inicio de la discapacidad diaria en los adultos mayores.

Muchos de los mecanismos propuestos para la obesidad sarcopénica se superponen con los propuestos para la sarcopenia relacionada con el envejecimiento. La masa contráctil neta podría ser inferior a la estimada debido a la mioesteatosis; es decir, la infiltración de grasa y tejido conectivo en el músculo esquelético. Las tasas anormales de síntesis proteica y de resistencia anabólica al ejercicio son especialmente evidentes en la obesidad sarcopénica.

Se ha argumentado que en presencia de obesidad, los músculos funcionan en el límite más alto de su espectro de capacidad, lo cual podría ser energéticamente menos eficiente y, a la larga, provocar daño acumulado. El desarrollo de la obesidad sarcopénica podría estar relacionado con varios procesos.

En la obesidad, las células grasas proinflamatorias senescentes podrían contribuir al desarrollo de la sarcopenia. La mayor formación de especies reactivas de oxígeno y la inflamación crónica relacionada con el aumento de la carga de ácidos grasos también puede provocar el daño de las mitocondrias del músculo esquelético. Una dieta hipergrasa puede disminuir la expresión de PGC-1á (un conductor de la biogénesis mitocondrial), y de los genes necesarios para la fosforilación oxidativa mitocondrial, el establecimiento de las miofibras oxidativas y la vascularización. Sin embargo, aún se necesitan más investigaciones para comprender mejor los mecanismos de la obesidad sarcopénica subyacente.

Hipogonadismo masculino 

Está bien documentado que en el envejecimiento se desregulan varias hormonas y que los andrógenos afectan la composición corporal, incluyendo la masa muscular. En los hombres, las concentraciones de testosterona total disminuyen 1% por año mientras que su biodisponibilidad disminuye 2% por año a partir de los 30 años. El sulfato de dihidroepiandrosterona es un precursor de la testosterona, con concentraciones que también disminuyen con el envejecimiento –en los hombres de 70 a 80 años, esas concentraciones son aproximadamente el 20% de las concentraciones pico a la edad de 20 años.

Un modelo de enfermedad relacionada con el hipogonadismo en los hombres mayores es el tratamiento de deprivación androgénica para el cáncer de próstata. Luego de seis meses de dicho tratamiento, los hombres mayores con deprivación androgénica tienen disminuido el músculo esquelético apendicular y el tejido magro, y aumentada la grasa corporal, comparados con los controles no tratados.

Los resultados de estudios aleatorios también han mostrado que las dosis suprafisiológicas de testosterona en los hombres provocan el aumento de la masa libre de grasa, del tamaño del músculo y de la fuerza muscular.

En los hombres mayores, las investigaciones también han mostrado una asociación entre las concentraciones bajas de testosterona libre y la limitación de la movilidad. Los resultados de ensayos aleatorios controlados de hombres mayores con limitación motriz e hipogonadismo tratados con andrógenos mostraron una mejoría de la fuerza muscular y de la capacidad para subir escaleras. Sin embargo, no todos los estudios han obtenido resultados positivos sobre el estado funcional con el tratamiento con testosterona.

Por otra parte, el reemplazo con testosterona conlleva el riesgo potencial de aumentar los trastornos respiratorios (por ejemplo, tos, disnea, exacerbación del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] y apnea del sueño) y los trastornos del tejido subcutáneo (por ejemplo, reacciones en el sitio de aplicación, prurito, eritema, úlceras del pie e hirsutismo).

Quizás lo más importante con el tratamiento de reemplazo de la testosterona es el desarrollo de cuadros cardiovasculares adversos, pero todavía faltan más estudios al respecto. La testosterona aumenta la síntesis de proteínas musculares, probablemente por el mayor uso de aminoácidos intracelulares por parte del músculo esquelético.

Por otra parte, en respuesta a la cantidad suprafisiológica de testosterona se produce una mayor expresión de receptores androgénicos, lo que también podría contribuir a una hipertrofia muscular más marcada. Otra vía posible podría ser el aumento del eje de la GH con la creación de un estado anabólico. La terapia dual con testosterona y GH en los ancianos con concentraciones de testosterona normal mejora la masa corporal magra, comparada con el placebo o con cada tratamiento por separado. Sin embargo, a pesar del importante aumento de la masa magra luego del tratamiento con testosterona y GH, las pruebas de funcionamiento muscular no necesariamente mostraron una mejoría significativa al cabo de ocho semanas.

Los estados hipogonadales también se asocian con un aumento de la obesidad troncal, lo que podría favorecer más la elevación de las concentraciones de citoquinas que la sarcopenia. En general, aunque los posibles beneficios del tratamiento androgénico para la sarcopenia no han sido completamente investigados, no hay pruebas definitivas de que la estimulación androgénica en los hombres aumente su estado funcional.

Deficiencia de la hormona de crecimiento 

La GH es la hormona hipofisaria que regula el desarrollo y coordina el crecimiento posnatal de varios tejidos, incluyendo el músculo esquelético. La secreción de GH ocurre en forma pulsátil, con mayor flujo al comienzo de la onda lenta del sueño y un flujo más bajo pocas horas después de las comidas. La secreción de GH es más elevada en la pubertad. Tiene efectos anabólicos y lipolíticos mediados por el IGF-1, el cual es producido predominantemente en el hígado. Después de los 30 años, la secreción de GH declina a razón de casi 1% por año.

El aumento de la adiposidad y de las concentraciones de ácidos grasos libres inhibe la producción de GH y disminuye las concentraciones plasmáticas de IGF-1, asociadas con la disminución de la masa y la fuerza muscular y de la síntesis proteica y con el aumento de la muerte celular, lo cual, a su vez, conduce a la acumulación de grasa visceral y al descenso da la masa corporal magra.

El tratamiento con GH en los adultos con hipopituitarismo y asociado a la deficiencia de la GH puede mejorar la composición corporal y aumentar la masa corporal magra. Una revisión sistemática mostró que los individuos tratados con GH tenían un descenso importante de la masa grasa (-2.08 kg) y un aumento significativo de la masa corporal magra (+2.13 kg).

Sin embargo, no se notó ningún cambio general en la altura de los participantes tratados comparados con aquellos que recibieron placebo o hicieron ejercicios. Los participantes tratados con GH también mostraron más posibilidad de sufrir efectos colaterales como edema tisular, artralgias, síndrome del túnel carpiano y ginecomastia, y de desarrollar hiperglucemia en ayunas o diabetes, lo cual limita su uso en el contexto clínico.

Hipertiroidismo 

El hipertiroidismo también puede estar asociado con la pérdida de músculo y la disminución de la función física. El hipertiroidismo se asocia con mayor degradación de las proteínas musculares, resultando en una mayor liberación de aminoácidos. En los pacientes con tirotoxicosis grave, la masa muscular se puede reducir hasta un 20% y la fuerza muscular hasta un 40%; con la normalización de las concentraciones tiroideas, la masa muscular y la fuerza se restablecen, pero esto puede tardar hasta nueve meses.

Hipercortisolismo 

El hipercortisolismo puede presentarse clínicamente con debilidad muscular proximal debido al exceso de glucocorticoides endógenos.

Los glucocorticoides inhiben la síntesis proteica y estimulan la degradación de las proteínas de los músculos esqueléticos. El IGF-1 se reduce y la miostatina aumenta.

En conjunto, estos cambios provocan el catabolismo proteico, la atrofia muscular y, en última instancia, debilidad. Más de la mitad de los pacientes con síndrome de Cushing (exógeno o por exceso de glucocorticoides endógenos) puede desarrollar debilidad muscular. El tratamiento del síndrome de Cushing que disminuye las concentraciones de cortisol podría mejorar la función muscular.

Deficiencia de vitamina D 

Existe mucha evidencia surgida de la observación de que la deficiencia de vitamina D causa debilidad muscular con atrofia de las fibras musculares, deterioro de la calidad muscular y aumento de la grasa intramuscular. Los adultos mayores son más vulnerables a la deficiencia de vitamina D que los adultos más jóvenes. La administración de vitamina D suplementaria también podría tener muchos efectos benéficos al reducir las caídas y mejorar la fuerza muscular, pero la evidencia no es concluyente; esta hipótesis está siendo estudiada por grandes ensayos aleatorios controlados.

Osteoporosis 

La osteoporosis también se asocia con la pérdida de la función muscular y la limitación de la movilidad, aunque no se sabe bien cómo se comporta esta asociación. Las muestras de biopsia de pacientes con osteoporosis muestran atrofia de las fibras musculares de tipo II. El grado de atrofia de las fibras es proporcional al grado de pérdida de la densidad mineral ósea.

Pérdida muscular en otras enfermedades 

La pérdida muscular también puede ocurrir en otros estados patológicos, como la artritis reumatoidea, la enfermedad arterial periférica, la EPOC, la insuficiencia cardiaca congestiva, la nefropatía avanzada, la cirrosis, el cáncer y el VIH. Pero también existen otras enfermedades que pueden cursar con pérdida muscular como la caquexia, caracterizada clínicamente por una gran pérdida de peso y emaciación marcada, asociadas a una enfermedad grave y que se produce mucho más rápidamente que la pérdida relacionada con el envejecimiento u otras enfermedades.

Comúnmente, en los pacientes con artritis reumatoidea la masa y la fuerza muscular disminuyen. En la artritis reumatoidea son varios los factores que pueden contribuir a la pérdida muscular, incluyendo la presencia de citosinas proinflamatorias. Por otra parte, podría ocurrir la reducción de la síntesis proteica en los miocitos, limitaciones en la actividad física, resistencia a la insulina y una inadecuada ingesta de proteínas.

La enfermedad arterial periférica también puede estar asociada con la reducción de la fuerza muscular y la mala función física. La gravedad de la enfermedad arterial periférica podría correlacionarse tanto con el grado de fuerza muscular como con la masa muscular.

Los episodios repetidos de isquemia y reperfusión podrían ser una vía común asociada a la pérdida de músculo en muchas condiciones médicas, incluyendo la enfermedad arterial periférica, la insuficiencia cardíaca congestiva y la EPOC –que causa un daño que requiere una regeneración frecuente hasta que se agota la capacidad de reparación de las células satélite residentes–.

La hipoxemia intermitente o crónica también podría afectar la función mitocondrial de una manera similar a la pérdida de masa muscular relacionada con la edad, dando lugar al estrés oxidativo, la reducción de la disponibilidad de energía y la disminución de la síntesis de proteínas. La hipoxia y el daño persistentes también pueden inducir un estado proinflamatorio que conduce a la pérdida muscular.

La uremia en la enfermedad renal crónica también conduce a la degradación acelerada de las proteínas musculares, e implica mecanismos similares a otras condiciones catabólicas como la caquexia por cáncer, el hambre, la deficiencia de insulina y la sepsis, a través de la vía proteolítica ubiquitina-proteasoma. En particular, la expresión de las ligasas de ubiquitina en el músculo, atrogina-1 y MuRF-1, aumenta notablemente en los estados catabólicos. La atrogina-1 y el MuRF-1 podrían servir como biomarcadores para las tasas de proteólisis y la pérdida muscular.

El suplemento de vitamina D en los pacientes con deficiencia de esa vitamina también podría mejorar la fuerza muscular y el estado funcional de los pacientes con nefropatía crónica.

En los pacientes con cirrosis hepática avanzada, la síntesis de proteína en el músculo esquelético también se reduce, incrementándose la desintegración de las proteínas musculares, lo que lleva a la reducción de la masa muscular. La mala nutrición, las alteraciones hormonales y metabólicas y los factores inflamatorios también pueden favorecer la pérdida muscular en la cirrosis. Los pacientes con cirrosis también sufren una reducción significativa de la capacidad de ejercicio y de la fuerza muscular, lo que podría favorecer el desarrollo de resultados clínicos adversos.

El cáncer podría provocar la pérdida de músculo, la cual se desarrolla lentamente en comparación con la enfermedad crítica. La inflamación inducida por tumores puede provocar una mayor producción del factor de necrosis tumoral á, interleucina 6, interferón ã y otras citocinas, lo que se traduce en un aumento del catabolismo proteico, la disminución del anabolismo proteico, la resistencia a la insulina y la lipólisis.

Aunque la disminución de la ingesta calórica y la anorexia asociadas al cáncer pueden contribuir a la pérdida muscular, no son los únicos factores. El aporte calórico agresivo por sí solo no puede revertir la pérdida del músculo esquelético. En los pacientes con cáncer, tanto el ejercicio aeróbico como el de resistencia podrían mejorar la fuerza muscular de las partes superior e inferior del cuerpo.

El VIH también está asociado con una mayor concentración de citocinas proinflamatorias circulantes que pueden alterar el equilibrio proteico, en forma similar al cáncer. Por otra parte, las personas con VIH pueden tener menor concentración de testosterona. Estos pacientes tienen menos fuerza muscular que los individuos sanos, pero los ejercicios de resistencia pueden aumentar la fuerza de los pacientes mayores hasta igualar a sus controles comparables por edad.

La oxandrolona es un esteroide anabólico que ha sido utilizado para tratar la pérdida de masa muscular en enfermedades tales como el VIH, y también en pacientes con otros trastornos catabólicos como las enfermedades neuromusculares, o en individuos que han tenido un traumatismo grave, lesiones por quemaduras o infecciones, con una mejoría notable en la función muscular y una rápida recuperación.