Terapia no hormonal de la posmenopausia

Terapia no-hormonal

Calcio y vitamina D

• Las mujeres posmenopáusicas requieren una ingesta dietética de referencia (IDR) de 1000 a 1200 mg de calcio elemental.
• Los suplementos de calcio deben limitarse a cubrir el déficit entre el consumo de la dieta y la IDR, y a pacientes que están siendo tratadas por alto riesgo de fractura. La suplementación rutinaria de calcio no se justifica en términos de eficacia y costo. Los suplementos de calcio que superan la IDR (ingesta total) pueden inducir daño cardiovascular.
• La IDR para vitamina D es 800 a 1000 UI/día en el período posmenopáusico.
• La IDR para vitamina D depende de la exposición solar, por lo tanto la necesidad de suplementación es variable. La medición de niveles sanguíneos de 25-hidroxi-vitamina D puede ser útil en individuos seleccionados.
• La suplementación de vitamina D ha demostrado, en forma independiente, disminuir el riesgo de fractura y de caídas en pacientes de edad avanzada.

Bisfosfonatos

• Los bisfosfonatos son inhibidores potentes de la resorción ósea y disminuyen la velocidad de recambio óseo, con eficacia comprobada en la prevención de fracturas vertebrales y de cadera.
• Se puede considerar un descanso de bisfosfonatos luego de tres a cinco años de terapia en pacientes con buena respuesta de la DMO, y sin antecedentes de fracturas previas.
• Los bisfosfonatos ofrecen beneficios en algunos cánceres y pueden prevenir metástasis óseas originadas de un cáncer de mama.
• La osteonecrosis de mandíbula relacionada a bisfosfonatos es una complicación que ocurre raramente con la dosis recomendada para prevención de fracturas. Se ha sugerido una asociación entre fracturas atípicas del eje del fémur con la sobre-supresión de recambio óseo en pacientes expuestos a bisfosfonatos durante más de tres a cinco años.

SERM

• Los SERM aprobados, raloxifeno, lasofoxifeno y bazedoxifeno, disminuyen el riesgo de fractura vertebral en mujeres posmenopáusicas con o sin fracturas vertebrales previas. Una combinación de bazedoxifeno y ECE ha demostrado preservar la DMO.
• El raloxifeno también se indica para disminuir el riesgo de cáncer mamario invasor en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, pero se asocia con un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (ETE), similar al de la THR.

Hormona paratiroidea

• La hormona paratiroidea (PTH) logra una disminución significativa del riesgo de fracturas vertebrales y no-vertebrales debido a la estimulación de formación ósea. La combinación de PTH con un antirresortivo óseo no ha demostrado otorgar beneficios adicionales que con el uso aislado de cada terapia. El tratamiento previo con bisfosfonatos mitiga el efecto de la PTH subsecuente.
• La PTH se administra en una inyección subcutánea diaria durante un máximo de 18 meses. El uso es limitado por su alto costo.

Ranelato de estroncio

• El ranelato de estroncio, administrado en una dosis oral diaria, disminuye significativamente el riesgo de fracturas vertebrales y no-vertebrales en pacientes con osteoporosis y osteopenia, independiente de la presencia de alguna fractura o de la edad. El mecanismo de acción del ranelato de estroncio involucra tanto la estimulación de formación ósea como inhibición de la resorción.

Denosumab

• El anticuerpo monoclonal humano para el ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa B (RANKL), en dosis de 60 mg vía subcutánea cada seis meses, disminuye significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. Como ocurre con otras terapias biológicas, el denosumab puede tener efectos adversos inmunológicos.

Piel, cartílago y otros tejidos conectivos

Piel, arteria carótida, y discos intervertebrales

• Los estrógenos protegen el metabolismo del tejido conectivo en todo el cuerpo.
• Luego de la menopausia existe una pérdida de tejido conectivo en la dermis de la piel, que se puede revertir con terapia estrogénica en algunos casos.
• Se observan cambios similares en el tejido conectivo de la túnica media de las arterias.
• Los discos intervertebrales se hacen más delgados luego de la menopausia, pudiendo prevenirse este cambio con terapia con estrógenos.

Articulaciones y menopausia

• El marcado predominio de osteoartritis poliarticular en mujeres y, en particular, el marcado aumento de osteoartritis en mujeres después de la menopausia, sugieren que los esteroides sexuales femeninos son importantes para la homeostasis del cartílago.
• El inicio oportuno de tratamiento con estrógenos/SERM puede prevenir eficazmente la pérdida ósea y de cartílago que acompaña a la menopausia, involucrando mecanismos directos e indirectos.

Sistema cardiovascular

Características específicas de género de la aterosclerosis en mujeres menopáusicas

• El curso clínico de la enfermedad cardiovascular tiene características específicas de género.
• La menopausia puede considerarse un factor de riesgo para enfermedad coronaria en mujeres debido a los potenciales efectos de la falla ovárica sobre la función cardiovascular, la presión sanguínea y sobre diversos parámetros metabólicos (tolerancia a la glucosa, perfil lipídico).
• La hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y diabetes son factores de riesgo cardiovascular más importantes en mujeres que en hombres.
• Las estrategias preventivas en mujeres deben enfocarse en disminuir la presión sanguínea y controlar el peso y el metabolismo de la glucosa. Las mujeres pueden presentar angina sin tener obstrucción coronaria, pero cuando desarrollan un infarto su pronóstico es significativamente peor que en hombres.

Hormonas posmenopáusicas y enfermedad coronaria

• La mayoría de los datos preclínicos y de los estudios observacionales avalan los potenciales beneficios de la THR en la reducción del riesgo de enfermedad coronaria. Los estrógenos pueden inducir efectos beneficiosos en diversos factores de riesgo metabólicos para enfermedad coronaria. La THR se asocia a un menor riesgo de diabetes de nueva aparición.
• Los estudios clínicos controlados aleatorizados (ECCA, en inglés Clinical Randomized Controlled Trials [RCT]) reportaron resultados mixtos. Los ECCA que exploraron una posible asociación entre cardioprotección y uso de hormonas incluyeron principalmente a mujeres con enfermedad coronaria conocida o con potencial aterosclerosis subclínica. Estos estudios no tenían poder suficiente para evaluar el efecto de hormonas sobre riesgo coronario en mujeres sintomáticas jóvenes que inician terapia en torno al comienzo de la menopausia.
• Tanto los estudios aleatorizados como los observacionales del WHI muestran una tendencia significativa hacia la disminución de enfermedad coronaria en el tiempo, a pesar de que los datos globales no fueron significativos para beneficio o daño.
• La selección de pacientes y el momento de inicio de tratamiento pueden explicar estos resultados aparentemente contradictorios. La evidencia de los principales estudios aleatorizados y observacionales destaca la importancia de la edad del inicio de hormonas. El beneficio coronario se restringe a mujeres que inician tratamiento menor de 10 años desde el inicio de la menopausia.
• En mujeres más jóvenes al momento de iniciar la THR, se observa una disminución de la mortalidad global, en particular debido a la disminución de enfermedad cardiovascular. Existen dos estudios prospectivos en curso (KEEPS y ELITE), con medición del espesor intimamedia carotídea y cuantificación de calcio coronario como criterios de valoración, que proveerán datos que podrían apoyar este beneficio.
• El inicio de la THR se ha relacionado con más eventos coronarios durante el primer año de uso (denominado ‘daño temprano’). Sin embargo, este aumento del riesgo parece aplicarse sólo a mujeres de edad mayor con enfermedad coronaria preexistente y puede relacionarse a la dosis de estrógenos de iniciación de tratamiento. No se ha establecido aún la posibilidad de que haya diferencia en los efectos coronarios con la adición de un progestágeno en comparación con el uso de estrógenos solos.
• Basándose en la evidencia actualmente disponible, es claro que el inicio de THR no tiene cabida en el tratamiento de rutina de mujeres de edad avanzada con enfermedad coronaria, y esta evidencia incluye a raloxifeno.

El impacto de THR sobre accidente vascular encefálico (AVE)

• Si bien la enfermedad coronaria y los accidentes vasculares encefálicos son enfermedades vasculares, los efectos de las hormonas posmenopáusicas sobre estas frecuentes enfermedades no es necesariamente igual.
• La hipertensión arterial aumenta significativamente el riesgo de AVE.
• La terapia oral, tanto con estrógenos solos como la de estrógenos combinados con progestágeno, aumenta el riesgo de AVE isquémico en un tercio, en mujeres posmenopáusicas relativamente sanas. En el estudio WHI, el exceso de riesgo fue de 1 AVE adicional por 1000 personas/año. Los hallazgos del gran protocolo observacional ‘Estudio de Salud de las Enfermeras’ son consistentes con esto. En otro gran estudio observacional, el estradiol transdérmico en dosis iguales a 50 μg no aumentó el riesgo de AVE.
• Es esperable que el exceso de riesgo absoluto de AVE con THR fuere menor en mujeres menores de 60 años, porque la incidencia de AVE es menor en mujeres de este grupo etario. Después de la menopausia, el riesgo relativo de AVE no varía significativamente por edad o por la proximidad temporal a la menopausia.
• La evidencia de estudios de ciencias básicas reafirma los efectos de protección neuronal de los estrógenos en el marco de un infarto experimental. • Basándose en los resultados de un único ensayo clínico bien diseñado en mujeres posmenopáusicas con historia de AVE isquémico o de accidente transitorio isquémico, la terapia con estrógenos no debe prescribirse para prevención secundaria de AVE.
• El agregado de progestágenos versus el uso de estrógenos solos no ha aportado información consistente.

Coagulación

Tromboembolismo venoso (ETE): seguridad

• La ETE es uno de los más graves eventos adversos posibles durante el uso de THR oral y SERM. El riesgo aumenta con la dosis de estrógeno, con la edad y con el índice de masa corporal, y es mayor durante los primeros años de terapia.
• El 17β-estradiol no-oral (no así el etinilestradiol no-oral) evita los efectos de la primera pasada hepática, por lo que sería preferible de usar en personas con alto riesgo de ETE.
• El tamizaje poblacional para trombofilia no está indicado previo al uso de THR. El tamizaje selectivo puede estar indicado con base en antecedentes personales y familiares.

Enfermedad arterial: seguridad

• La THR oral induce tanto efectos proinflamatorios (biomarcadores hepáticos) como antiinflamatorios (biomarcadores vasculares). La modificación de la inflamación en cualquier sentido puede ser positiva o negativa para enfermedad arterial, dependiente del estado de inflamación de la pared vascular del individuo, lo que potencialmente se relaciona a la edad y al tiempo desde de la menopausia.
• Los efectos hepáticos pro-inflamatorios de los estrógenos pueden evitarse con la administración de 17β-estradiol por vía no-oral.
• Es probable que diferentes progestágenos modulen los efectos inflamatorios hepáticos y vasculares, pero la evidencia es limitada a este respecto.

Lecturas Recomendadas

En la Parte II – próximo número.