Actualidad Inmediata: Recomendaciones Actualizadas sobre Terapia Hormonal de la Posmenopausia y Estrategias Preventivas para la Salud de la Mediana Edad (I parte)

D. W. STURDEE, A. PINES, D. F. ARCHER, R. J. BABER, D. BARLOW, M. H. BIRKHÄUSER,
M. BRINCAT, L. CARDOZO, T. J. DE VILLIERS, M. GAMBACCIANI, A. A. GOMPEL,
V. W. HENDERSON, C. KLUFT, R. A. LOBO, A. H. MACLENNAN, J. MARSDEN, R. E. NAPPI,
N. PANAY, J. H. PICKAR, D. ROBINSON, J. SIMON, R. L. SITRUK-WARE Y J. C. STEVENSON*

Introducción

La última década ha mostrado importantes fluctuaciones en las opiniones sobre los beneficios y riesgos de la terapia hormonal de reemplazo (THR) en la posmenopausia. En julio del año 2002, la publicación de los primeros datos del ensayo clínico Women’s Health Initiative (WHI) marcó un importante punto de inflexión en el manejo de la menopausia. Este se categorizó como un estudio de prevención primaria para enfermedad coronaria. No obstante, los investigadores del WHI concluyeron que la THR no era cardioprotectora y que la relación riesgo-beneficio no era favorable para el uso de hormonas en la posmenopausia en prevención de enfermedades crónicas. Esto probablemente se debió a que la edad promedio de reclutamiento fue de 63 años, cuando los síntomas de la menopausia generalmente ya han terminado y rara vez se inicia THR, siendo esta una diferencia importante con la práctica clínica habitual que no fue considerada. Como resultado, hubo un cambio dramático en la prescripción, obedeciendo a las recomendaciones de reservar la THR para mujeres muy sintomáticas, y limitar su uso al ‘menor tiempo necesario’ y a la ‘mínima dosis efectiva’. En esta atmósfera, la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS) inició un taller en Viena (diciembre 2003), de cuya discusión se obtuvo un artículo de postura de la IMS sobre el tema. Fundamentalmente, la IMS no aceptó algunas interpretaciones atribuidas a los resultados del WHI e, independiente de las limitantes impuestas por autoridades oficiales de salud locales o regionales, pidió un enfoque más equilibrado de los datos científicos. Debido al aumento de información adicional proveniente de ambas ramas del estudio WHI, ya sea en evaluaciones observacionales u otras formas de estudio posteriores, el año 2007 se actualizó la primera Postura Oficial de la IMS, ampliando las aplicaciones al manejo de la menopausia y al manejo de la salud de la mujer adulta en general. Esta postura oficial revisada se formuló en un taller en Budapest en febrero del año 2007, en el que 30 expertos de los diversos campos de la medicina de la menopausia presentaron la información actualizada, y delegados de las 60 sociedades de menopausia nacionales y regionales de todos los continentes participaron en las discusiones.

La revisión actual (2011) de las recomendaciones de la IMS se publica en una atmósfera bastante más racional relativa a la THR en la posmenopausia. El péndulo osciló, regresando desde su máximo sentimiento negativo luego de la liberación detallada de los datos del estudio WHI, que demostraron la importancia de la edad de inicio de THR y del perfil de seguridad de esta en mujeres menores de 60 años.

Siendo estas perspectivas exactamente las mismas que las expresadas por la IMS en las recomendaciones previas, la presente actualización es similar a la versión del 2007, pero con la información clínica adicional donde fuere necesario. Esta fue elaborada por un pequeño grupo de expertos en la redacción y no en un taller formal; no obstante, se trata de los puntos de vista considerados por la IMS sobre los principios de la THR en los períodos peri y posmenopáusicos. En el texto de las recomendaciones, el término THR será usado para diversas terapias incluyendo estrógenos, progestágenos, terapias combinadas, andrógenos y tibolona. La IMS tiene conciencia de las variaciones geográficas en relación con las diferentes prioridades de necesidad de cuidado médico y diferencias de prevalencia de enfermedades; también de las actitudes de las personas, de la comunidad médica y de las autoridades de salud específicas en cada país hacia el manejo de la menopausia; y de las diferencias en la disponibilidad y concesión de licencias de productos, todo lo cual puede repercutir en la THR. Por ende, estas recomendaciones y los mensajes clave subsecuentes ofrecen una visión global y simple, que sirve como plataforma común en temas relacionados a los diversos aspectos del tratamiento hormonal, y que puede adaptarse y modificarse fácilmente de acuerdo con las necesidades locales.

Principios fundamentales

El considerar la posibilidad de THR para mantener la salud de mujeres peri y posmenopáusicas debe ser parte de una estrategia global que incluya recomendaciones de estilo de vida en materia de alimentación y ejercicio, no fumar y consumo de alcohol en rangos seguros. La THR debe ser individualizada y ajustada según los síntomas y la necesidad de prevención y también según la historia personal y familiar, según los resultados de investigaciones relevantes y las preferencias y expectativas de la mujer. Los riesgos y beneficios de la THR difieren en mujeres que se encuentran en la transición menopáusica comparados con los de mujeres mayores. La THR incluye una amplia diversidad de productos hormonales y vías de administración, con riesgos y beneficios potencialmente diferentes. Por lo tanto, el término ‘efecto de clase’ es confuso e inapropiado. Sin embargo, la evidencia respecto a las diferencias en los riesgos y beneficios entre los distintos productos es limitada.

Las mujeres que experimentan una menopausia espontánea o iatrogénica previa a los 45 años de edad, y en particular antes de los 40 años, tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de osteoporosis y pueden estar en mayor riesgo de trastornos afectivos y de demencia. El uso de THR podría reducir estos riesgos, pero la evidencia es limitada a este respecto. La THR es capaz de reducir los síntomas climatéricos y de preservar la densidad ósea, y se recomienda por lo menos hasta la edad promedio de la menopausia.

La consejería debe transmitir los beneficios y riesgos de la THR en términos claros y comprensibles, por ejemplo en números absolutos más que en cambios porcentuales respecto a la basal (como es el riesgo relativo). Esto permite a la mujer y a su médico tomar una decisión bien informada acerca de la THR. Puede también ser útil el disponer de información escrita sobre los riesgos y beneficios, así como de panfletos de toma de decisiones.

La THR no debe recomendarse sin una indicación clara, ya sean síntomas o efectos físicos significativos de deficiencia de estrógenos

Las mujeres usuarias de THR debieran tener al menos una consulta anual que incluya examen físico, actualización de los antecedentes médicos y familiares, evaluación pertinente de laboratorio y de imágenes, análisis del estilo de vida, y estrategias para prevenir o disminuir enfermedades crónicas. No se requiere de aumentar el tamizaje mamográfico o de citología cervical.

No hay razones para imponer limitaciones obligatorias a la duración de la THR. La decisión de continuar o no la terapia debe ser a discreción de la mujer bien informada y de su profesional de salud, dependiendo de los objetivos específicos y de una estimación objetiva de los beneficios y riesgos en curso.

La dosis debe ajustarse a la más baja que sea efectiva. Dosis de THR más bajas que las usadas con anterioridad pueden atenuar los síntomas de manera suficiente y mantener la calidad de vida de muchas mujeres. Aún falta información sobre los tratamientos de dosis bajas a largo plazo, en cuanto a sus implicancias cardiovasculares y al riesgo de fracturas o de cáncer.

En general, se deben agregar progestágenos a los estrógenos sistémicos en todas las mujeres con útero, para prevenir hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio. Sin embargo, la progesterona natural y algunos progestágenos tienen efectos beneficiosos específicos que pudieren justificar su uso más allá de las acciones previstas para el endometrio, por ejemplo, el efecto documentado de la drospirenona de bajar la presión sanguínea. Además, los progestágenos pueden no ser iguales en lo que respecta a posibles efectos metabólicos adversos, o al riesgo de cáncer de mama asociado a su combinación con estrogenoterapia prolongada. Los estrógenos vaginales en dosis bajas, administrados para el alivio de la atrofia urogenital, son absorbidos sistémicamente, pero no a niveles que estimulen el endometrio y, por lo tanto, no se requieren progestágenos concurrentes. La liberación directa del progestágeno a la cavidad endometrial, ya sea desde la vagina o desde un dispositivo intrauterino, provee protección endometrial pudiendo causar menos efectos progestativos sistémicos que otras vías de administración.

El reemplazo de andrógenos debe reservarse para mujeres con signos y síntomas clínicos de insuficiencia androgénica. El reemplazo de andrógenos frecuentemente tiene efectos beneficiosos significativos en mujeres con ooforectomía bilateral o con insuficiencia suprarrenal, en particular para una buena función sexual y calidad de vida relacionada a la salud.

THR: beneficios

Generales

La THR sigue siendo la terapia más efectiva para los síntomas vasomotores y para la atrofia urogenital. Con THR pueden mejorar otras molestias relacionadas a la menopausia tales como dolores articulares y musculares, cambios del ánimo, trastornos del sueño y disfunción sexual (incluyendo disminución de la libido). La calidad de vida y la disfunción sexual también pueden mejorar. La administración de THR individualizada (incluyendo preparados androgénicos cuando corresponda) puede mejorar tanto la sexualidad como la calidad de vida global.

* D. W. Sturdee y A. Pines, en representación del Grupo de Redacción de la Sociedad Internacional de Menopausia.

Osteoporosis posmenopáusica

La THR es eficaz para prevenir la pérdida ósea asociada a la menopausia y disminuir la incidencia de cualquier fractura osteoporótica, incluyendo fracturas vertebrales y de cadera, incluso en mujeres sin alto riesgo de fractura. Con base en la evidencia de la eficacia, costo y seguridad, la THR puede ser considerada como una de las terapias de primera línea para la prevención y el tratamiento de fracturas en mujeres posmenopáusicas, menores de 60 años, con riesgo aumentado de fractura. Después de los 60 años, el inicio de THR con el único propósito de prevención de fracturas no es recomendable. El continuar la THR después de los 60 años, con el único propósito de prevención de fracturas, debe considerar los posibles efectos a largo plazo de la dosis específica y del método de administración de la THR comparado con otros tratamientos nohormonales de eficacia probada.

El efecto protector de la THR sobre la densidad mineral ósea (DMO) declina a velocidad impredecible luego de la suspensión de la terapia, aunque puede permanecer algún grado de protección de fracturas luego de la interrupción. Si la paciente aún se considera en riesgo de fractura luego del cese de la THR, se debe administrar una terapia adicional comprobada de preservación ósea.

La evidencia del efecto protector de fracturas de la THR es con dosis estándar de estrógenos conjugados de equino (ECE) y acetato de medroxiprogesterona (AMP), administrados por vía oral. La evidencia de protección contra la pérdida de densidad mineral ósea existe para dosis menores que la estándar en administración oral (ECE y 17β-estradiol) y transdérmica (17β-estradiol). La tibolona, molécula sintética con afinidad por los receptores de estrógenos, de progesterona y de andrógenos, ha probado ser eficaz contra fracturas vertebrales y novertebrales. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), raloxifeno, lasofoxifeno y bazedoxifeno, reducen el riesgo de fractura vertebral en mujeres posmenopáusicas con o sin fracturas vertebrales previas.

Enfermedad cardiovascular

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad y mortalidad en mujeres posmenopáusicas. Las principales medidas de prevención primaria (aparte de dejar de fumar y controlar la dieta) son la baja de peso, disminución de la presión sanguínea, ejercicio regular, y control de diabetes y de lípidos. La THR tiene el potencial de mejorar el perfil de riesgo cardiovascular mediante sus efectos beneficiosos sobre la función vascular, los niveles de colesterol, el metabolismo de la glucosa, y la presión sanguínea.

Existe evidencia de que la terapia estrogénica puede ser cardioprotectora si se inicia en torno a la menopausia y es continuada por largo plazo (concepto a menudo referido como ‘ventana de oportunidad de tratamiento’). La THR disminuye el riesgo de diabetes y, mediante la mejoría de la acción de la insulina en mujeres con resistencia a la insulina, tiene efectos positivos sobre otros factores de riesgo relacionados a enfermedad cardiovascular, tales como el perfil lipídico y el síndrome metabólico.

En mujeres menores de 60 años, recientemente menopáusicas y sin evidencia de enfermedad cardiovascular, el inicio de THR no causa daño temprano y puede reducir la morbilidad y la mortalidad por enfermedad coronaria. La continuación de la THR más allá de los 60 años de edad debe decidirse como parte de un análisis global de riesgos y beneficios.

El inicio de THR en mujeres de edad avanzada o en aquellas que tienen más de 10 años de posmenopausia, puede asociarse con un riesgo aumentado de eventos coronarios, principalmente en los primeros dos años de uso. Por lo tanto, no es recomendable iniciar THR después de los 60 años de edad con el único fin de prevención primaria de enfermedad coronaria. Además, está establecido que el inicio de THR en mujeres mayores con enfermedad coronaria, en forma rutinaria, no es apropiado.

Otros beneficios

La THR sistémica y especialmente los estrógenos locales pueden corregir los cambios del tracto urogenital por deficiencia estrogénica y mantener la salud vaginal. La THR tiene beneficios para el tejido conectivo, piel, articulaciones y discos intervertebrales. La combinación de ECE más AMP durante más de cuatro años puede reducir el riesgo de cáncer de colon. La THR iniciada cerca a la menopausia o en mujeres posmenopáusicas más jóvenes se asocia a disminución del riesgo de enfermedad de Alzheimer.

THR: potenciales efectos adversos graves

Los estudios sobre los riesgos del uso de hormonas en la posmenopausia se han centrado principalmente en cáncer de mama y de endometrio, tromboembolismo venoso (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda), accidentes vasculares encefálicos y eventos coronarios.

Cáncer de mama

La incidencia de cáncer de mama varía en los diferentes países. Por ello, los datos disponibles pueden no ser aplicables a todas partes. El grado de asociación entre cáncer de mama y THR postmenopáusica sigue siendo controversial.

Se debe persuadir a las mujeres en cuanto a que el posible aumento del riesgo de cáncer de mama asociado con THR es bajo (menos que 0,1% anual, o una incidencia menor de 1,0 cada 1000 mujeres por año de uso), y menor que el riesgo aumentado asociado a factores habituales de estilo de vida, como obesidad y consumo de alcohol. Los datos del estudio aleatorizado y controlado WHI demostraron que no había aumento de riesgo en las nuevas usuarias de THR durante los cinco a siete años del inicio de tratamiento. La mayoría de los sujetos en el estudio WHI tenían sobrepeso o eran obesas, pudiendo estar afectado su riesgo basal de cáncer de mama.

Datos del estudio WHI y del Estudio de Salud de las Enfermeras (Nurses’ Health Study) sugieren que la administración a largo plazo de estrógenos solos (7 y 15 años, respectivamente) no aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres de América del Norte. Estudios observacionales europeos recientes sugieren que el riesgo puede aumentar luego de cinco años de terapia.

Después del WHI, la concomitancia de la dramática disminución en el uso de THR con la reducción inmediata en la incidencia de cáncer de mama descrita en algunos estudios se presentó como prueba del efecto carcinogénico de los estrógenos. Sin embargo, datos recientes indican que existe un aumento en la incidencia de cáncer de mama a pesar de la estabilización en el número de usuarias de THR, sugiriendo que la THR puede ser un promotor de un tumor mamario ya existente, más que un iniciador de cáncer.

No hay información suficiente para evaluar las diferencias posibles en la incidencia de cáncer de mama utilizando diferentes tipos, dosis y vías de administración de estrógenos, de progesterona natural, de progestágenos y de andrógenos. No obstante, grandes estudios observacionales europeos sugieren que la diferencia de riesgo entre la terapia con estrógenos solos y la terapia combinada de estrógenos con progestágeno se manifiesta con ciertas categorías de progestágenos y no con los derivados naturales de progesterona.

La densidad mamográfica basal se correlaciona con riesgo de cáncer de mama. Esto no necesariamente aplica para el aumento de densidad mamográfica inducido por THR. El aumento en densidad mamográfica relacionado a la terapia combinada de estrógenos y progestágenos puede dificultar la interpretación diagnóstica de las mamografías.

Cáncer de endometrio

La administración de estrógenos sin oposición progestativa induce una estimulación dosis- dependiente del endometrio. Las mujeres con útero deben usar suplementos de progestágeno para contrarrestar este efecto.

Los esquemas combinados continuos de estrógeno/ progestágeno se asocian a una menor incidencia de hiperplasia y de cáncer endometrial que la población general. Los sistemas de liberación intrauterina directa de progestágenos pueden tener ventajas. Los regímenes que contienen dosis bajas o ultra- bajas de estrógenos y progestágenos causan menor estímulo endometrial y menor sangrado.

Los esquemas de ciclo largo, y el uso a largo plazo de esquemas secuenciales mensuales, no ofrecen protección óptima al endometrio. Salvo el tamoxifeno, los otros SERM no estimulan el endometrio y no aumentan la incidencia de goteo o de sangrado endometrial comparado con mujeres que no usan terapia hormonal alguna.

Tromboembolismo y eventos cardiovasculares

El riesgo de eventos tromboembólicos venosos graves relacionado a la THR aumenta con la edad (aunque se mantiene mínimo en mujeres de bajo riesgo y menores de 60 años de edad), y además se correlaciona positivamente con obesidad y trombofilia. Los estrógenos transdérmicos pueden evitar el riesgo asociado a THR oral evitando la primera pasada de metabolismo hepático. El tipo de progestágeno puede afectar al impacto en el riesgo de eventos tromboembólicos.

El riesgo de accidente vascular encefálico se correlaciona con la edad, pero raramente ocurre antes de los 60 años. La THR puede aumentar el riesgo, siendo este significativo después de los 60 años. Los preparados transdérmicos de dosis bajas no se asocian a un aumento en el riesgo de accidente vascular encefálico. Los datos de seguridad en estudios de regímenes con dosis bajas y ultra-bajas de estrógenos y progestágenos son alentadores, con menos eventos adversos, pero aún se requieren datos de estudios grandes y prospectivos.

Tratamientos alternativos

La eficacia y seguridad de medicinas complementarias y alternativas no ha sido demostrada y se requieren estudios de buena calidad con ellas. Los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (SSRIs), inhibidores selectivos de recaptura de noradrenalina (SNRIs) y gabapentina son eficaces para reducir la sintomatología vasomotora en estudios de corto plazo. Su seguridad a largo plazo requiere de mayor evaluación.

No existen razones médicas o científicas para recomendar ‘hormonas bioidénticas’ no registradas. La medición de niveles hormonales en la saliva no es útil en clínica. Estos preparados hormonales ‘personalizados’ no han sido probados con estudios adecuados y se desconocen su pureza y sus riesgos.

Investigación

Existe una necesidad urgente de mayor investigación, especialmente en lo que se refiere a riesgos y beneficios de las dosis bajas, esquemas y vías de administración de THR, y sobre los efectos cognitivos en la vida tardía del uso de THR en la mediana edad.

Conclusión

La THR posmenopáusica no se trata de un régimen único ofrecido a una mujer estándar. Los beneficios y riesgos varían significativamente según las circunstancias individuales, y la investigación en la última década ha enseñado que los riesgos pueden ser minimizados y los beneficios maximizados con la selección de un régimen óptimo en el momento óptimo.

La seguridad de la THR depende en gran parte de la edad. Las mujeres sanas y menores de 60 años de edad no debieran preocuparse indebidamente en cuanto al perfil de seguridad de la THR. Nuevos datos y el re-análisis de los estudios antiguos según edad muestran que en la mayoría de las mujeres los beneficios potenciales de la THR son muchos cuando esta es ofrecida con una indicación precisa, y los riesgos son pocos cuando la THR se inicia dentro de algunos años de cercanía a la menopausia.

El WHI y otros estudios sugieren fuertemente que el componente progestativo de la THR es más significativo para el aumento de riesgo de cáncer de mama que el componente estrogénico. Por lo tanto, parece prudente minimizar el uso del progestágeno cuando fuere posible de hacer en forma segura y, en un futuro cercano, los progestágenos pudieren reemplazarse por SERM que no afecten las mamas adversamente, pero sí inhiban la proliferación endometrial.

Existe evidencia creciente de que la vía parenteral de administración de estrógeno y la tibolona tienen poco o ningún aumento del riesgo de tromboembolismo y, por lo tanto, serían los regímenes de elección en mujeres con factores de riesgo tromboembólico si la THR fuere pertinente. También hay evidencia creciente –desde estudios de laboratorio y en animales, estudios observacionales y ensayos clínicos controlados aleatoriamente– de que probablemente exista una ventana terapéutica de beneficio de cardioprotección y neuroprotección a largo plazo si la THR se prescribe en la mediana edad y cerca de la menopausia en mujeres sintomáticas.

Las mujeres pueden tener la opción de recibir THR durante largo tiempo mientras obtengan beneficios para sus síntomas, teniendo conciencia de los riesgos para su régimen de tratamiento y para sus circunstancias personales. Pueden intentar interrumpir la THR cada ciertos años, pero los síntomas climatéricos en algunas mujeres pueden persistir por mucho tiempo, en cuyo caso debieran ser tratadas con la dosis efectiva más baja.

Es poco probable que a futuro se financien o sean posibles ensayos clínicos de largo plazo, aleatorizados y controlados, tales como el estudio WHI que se terminó prematuramente. Por lo tanto, los clínicos de cualquier área deben decidir tratar o no tratar a una mujer balanceando la información existente. En el futuro próximo, dichos datos provendrán de estudios aleatorizados de corta duración, utilizando criterios de valoración indirectos para morbilidades de largo plazo (por ejemplo, el Estudio Kronos de Estrógeno Precoz en Prevención [KEEPS] y el Estudio de Evaluación de Losartan en Personas Mayores [ELITE]); o provendrán de estudios de cohorte no aleatorios de largo plazo (por ejemplo, el Estudio de Salud de las Enfermeras) o de revisiones sistemáticas de literatura de calidad.

El conservadurismo excesivo gestado por la presentación a los medios de comunicación de los primeros resultados del estudio WHI el año 2002 ha desfavorecido durante una década a mujeres que pueden haber sufrido importantes síntomas menopáusicos en forma innecesaria, y que pueden haber perdido la potencial ventana terapéutica para reducir futuros riesgos cardiovasculares, de fractura y de demencia.

La IMS entrega estas recomendaciones basadas en evidencia con la intención de fomentar una mejor atención de todas las mujeres en la etapa mediana de la vida.
      Apéndice: mensajes clave