Menopausia al Día
Nivel I: Ensayo propiamente randomizado y controlado.
Nivele II-1: Bien diseñado, y controlado pero sin randomización
Nivele II-2: Estudio de corte analítico de cohorte o casos-controles, preferiblemente realizado por mas de un centro o grupo de investigación.
Nivele II-3: Series múltiples con o sin intervención (p. Ej. estudios cross sectional e investigaciones sin controles); experimentos no controlados con resultados dramáticos también se incluyen este tipo de evidencia.
Nivele III: Opiniones de autoridades respetables, basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos y reporte de casos. Reporte del comité expertos.
Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004; 104: 443-451.
Ettinger B, Ensrud Ke, Wallace R, Et Al.
Evidencia Nivel : I.
El uso de terapia de estradiol transdérmico en dosis mas baja que 0.05 mg/día aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y disminuye los marcadores óseos sin causar hiperplasia endometrial en mujeres mayores de 60 años, de acuerdo a este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Un total de 417 mujeres (promedio de edad, 66.7 años) usaron un parche transdérmico conteniendo placebo o 17b estradiol con una tasa de liberación aproximada de 0.014 mg/día (Menostar). Todas las mujeres tenían útero y su Z estaba en el rango normal para la edad escore de columna lumbar para DMO (- 2.0 o mejor).
La DMO de la columna lumbar y la cadera se midió por absorciometría de rayos X de energía dual. Después de 2 años de seguimiento la DMO e la columna lumbar aumento por 2.6% en el grupo de estradiol y 0.6% en el grupo placebo, una diferencia significativa entre los grupos (p <0.001). La DMO promedio de la cadera total aumento 0.4% en el grupo de estradiol y disminuyo 0.8% en el grupo placebo, también una diferencia significativa entre los grupos (<0.001). Además, se reporto diferencia significativa del placebo para marcadores de recambio óseo de osteocalcina y fosfatas especifica del hueso. Una mujer en el grupo de estradiol desarrollo hiperplasia endometrial comparado con ninguna en el grupo placebo; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. El promedio de niveles de estradiol plasmático en el grupo de estradiol aumentó de 4.8 a 8.6 pg/ml en el grupo estudio mientras que en el grupo placebo permaneció sin cambio
Comentario Los resultados positivos de este estudio aleatorizado controlado con placebo, con respecto al cambio en la DMO y el recambio óseo con una dosis ¼ de la dosis convencional, son ciertos por varias razones que va a tener implicaciones mayores para el tratamiento de la osteoporosis.
Aumento modesto en los niveles de estradiol en mujeres mayores tiene un profundo efecto en la remodelación ósea (un cerca del doble del aumento del estradiol de 4.8 a 8.5 pg/ml, resulta en un aumento de casi el 3% en la DMO de la columna y 22% de reducción en los marcadores de recambio óseo). Por lo tanto, los niveles de estradiol en las mujeres mayores no tiene que exceder del nivel mínimo premenopáusico de 20 pg/ml, para ser efectivo en el hueso. Dosis de estradiol ultrabajas son relativamente seguras en mujeres postmenopáusicas mayores, y no se asocian con hiperplasia endometrial. El uso seguro de estrógenos sin oposición a dosis bajas en esta población es atractivo para las mujeres y algunos médicos, particularmente si hay intolerancia gastrointestinal a otras medicaciones especificas para el hueso. El diseño y análisis del estudio provee una fuerte evidencia que dosis ultrabajas de estradiol tiene un efecto positivo en la remodelación y mantenimiento esquelético. Este ensayo de 2 años involucra mujeres postmenopáusicas mayores, y sin embargo un ligero 10% terminaron antes el estudio. El enfoque estadístico fue un análisis de intención de tratar. Por lo tanto hay una alta confianza que los resultados de este estudio sean creíbles y trasladables a la practica clínica.
Enfatizando la importancia de estos hallazgos, hay algunas dudas. Primero, los objetivos finales fueron DMO y marcadores de recambio óseo. Como esas son medidas secundarias de fractura, no se puede establecer con certeza si las dosis ultrabajas de estradiol reduce el riesgo de fractura. Segundo, la seguridad a largo plazo de los productos con dosis ultrabajas de estradiol aun necesitan ser establecidas; este fue solo un estudio de 2 años de mujeres con DMO escore mejor que -2.0. Tercero, y más importante, los resultados no se pueden trasladar a mujeres postmenopáusicas más jóvenes.
Es posible que la rápida perdida ósea inmediatamente después de la menopausia no pueda ser detenida por dosis ultrabajas de estrógenos, y que las mínimas concentraciones de estradiol requeridas para suprimir el recambio óseo sea mucho mayor que 20 pg/ ml. Indudablemente los primeros estudios de dosis de estrógenos y masa ósea que mostró dosis dependencia de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados (o su equivalente) uso mujeres más jóvenes y sanas, muchas de las cuales tendía a tener un alto recambio óseo. Así, un estudio clínico de bajas o ultrabajas dosis, ciertamente va a ser necesario para medir si este régimen alternativo es posible para la prevención de perdida ósea en el periodo posmenopáusico temprano.
Clifford J. Rosen, MD
Director
Maine Center for Osteoporosis Research and Education
St. Joseph Hospital
Bangor, ME
Comentario. Bajar la dosis de estrógenos y cambiar la ruta de administración ha sido recomendado como potencialmente benéfico sobre la dosis estándar de estrógenos con o sin progestágenos (TE/TEP). Este manuscrito de Ettinger y col. describe la prevención de perdida de masa ósea en mujeres mayores que usan un sistema de liberación transdérmica que da dosis ultrabajas de estradiol. Este método resultó en un definitivo efecto biológico (mejoría) de la DMO y en un aumento de los niveles de estradiol plasmático usando un método de medida altamente sensible.
Aunque estos resultados indican que las dosis ultrabajas de estradiol pueden mantener la DMO en mujeres mayores, una necesidad posterior es documentarla reducción del riesgo de fracturas. Lo lógico seria pensar que la prevención de fracturas debe seguir después del aumento de DMO, pero los datos podrían ser útiles.
La seguridad endometrial basada en el reporte de este ensayo clínico es que no hay aumento de la hiperplasia ni del cáncer endometrial. Aunque como en todos los ensayos clínicos, la duración de la observación es limitada como lo son el numero de participantes. El efecto biológico positivo sobre el hueso de los bajos niveles de estradiol en este ensayo podría implicar que un efecto potencial ocurre en otro tejido blanco, como por ejemplo el endometrio. La sensibilidad de los resultados medidos es importante, tanto como que el hueso puede ser más sensible al estradiol, que el endometrio. El endometrio va a responder a los estrógenos a cualquier edad. Bajas dosis de EEC (0.3 mg/día) se han mostrado que aumenta el riesgo relativo de cáncer endometrial, pero solamente después de 8 años de uso.
Por esas razones, el uso de una progestina en una forma regular esta indicada para proteger el endometrio. Se imponen la necesidad de datos sobre el uso infrecuente de progestinas en términos de protección endometrial.
El inserto en el paquete de Menostar, el producto de dosis ultrabajas de estrógenos usado en el presente ensayo, lleva la recomendación del uso de progestinas por 2 semanas en un intervalo de 6 meses. Este enfoque conservador, se cree es hecho para prevenir la hiperplasia endometrial, y es el primer paso positivo para en un tiempo cuando algunos médicos prescriben dosis bajas de estrógenos sin una progestina.
David F. Archer, MD
Professor of Obstetrics and Gynecology
Eastern Virginia Medical School
Norfolk, VA
