El Raloxifeno puede no Aumentar los Fogajes cuando se usa a cambio de la Terapia Hormonal

Evidencia Nivel I

Las mujeres que se cambian de terapia de estrógenos más progestágenos (TEP) a raloxifenos para prevención de osteoporosis no experimentan un aumento de la frecuencia ni de la severidad de los síntomas vasomotores. Comparado con mujeres que se cambian a placebo, de acuerdo con este estudio aleatorizado, controlado con placebo.

Además, las mujeres que se cambian abruptamente de TEP a raloxifeno parece que tienen la misma frecuencia de síntomas vasomotores que aquellas que esperan de 4 a 12 semanas para hacerlo.

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Para este estudio, 266 mujeres postmenopáusicas (edad promedio de 57.5 años) que toman corrientemente TEP combinada continua (dosis de 0.625 mg/día de estrógenos equinos conjugados, EEC, más 5.0 mg/día de acetato de medroxiprogesterona, AMP), por al menos 5 meses, se incluyeron.

De base sólo el 12% de las mujeres experimentaban fogajes mientras tomaban la TEP. Las mujeres se asignaron a uno de estos 4 regímenes: 12 semanas de TEP (grupo control), 12 semanas de placebo, 4 semanas placebo y luego 8 semanas raloxifeno, y 12 semanas raloxifeno.

Gordon S, Walsh BW, Ciaccia AV, Siddhanti S, Rosen AS, Plouffe L. Transition from estrogen-progestin
to raloxifene in postmenopausal women: effect on vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2004; 103: 267-273.

Esos regímenes fueron seguidos de 36 semanas de tratamiento con raloxifeno (60 mg/día).

Durante los regímenes de 12 semanas, la frecuencia media y la severidad de los fogajes fueron significativamente mayores cuando se compararon con la línea de base en todos los 3 grupos de NO-TEP (raloxifeno solo, placebo solo, y placebo y luego raloxifeno). Aumentando de un promedio de 1 por semana a 11 o 12 por semana a la cuarta semana, 18 a 24 a la semana 8, y 13 a 16 a la semana 12.

La comparación entre los 3 grupos de NO-TEP no mostró diferencias significativas. (Como se esperaba no hubo diferencias estadísticamente significativas sobre la línea de base para las usuarias de TEP que no cambiaron su régimen de tratamiento). En los grupos de NO-TEP el porcentaje total de mujeres que reportaron fogajes después de descontinuar la TEP fue del 54% a la semana 4, 72% a la semana 8 y 69% a la semana 12.

De nuevo no hubo diferencias significativas entre los grupos. Similarmente la frecuencia y severidad de los sudores nocturnos también se incrementó significativamente en los 3 grupos de NO-TEP durante el período de 12 semanas, sin diferencias entre los grupos. El porcentaje total para mujeres que reportaron sudores nocturnos fue de 56% a la semana 4, 60% a la semana 8 y 58% a la semana 12.

Comentario

El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERMs) y está aprobado por la FDA para la prevención y tratamiento de osteoporosis. Y en investigación para la prevención de cáncer de mama. Dada la preocupación acerca del uso a largo plazo de la TEP. Se espera que a muchas mujeres se les prescribirán agentes como el raloxifeno para prevenir y tratar la osteoporosis.

Ensayos clínicos aleatorizados de raloxifeno han sugerido que este compuesto está asociado con un pequeño aumento de la prevalencia de los fogajes comparado con el placebo (Cummings JAMA 1999, Davies Obstet Gynecol 1999). Sin embargo, las mujeres con fogajes moderados a severos se han excluido de la mayoría de los trabajos de raloxifeno.

Loprinzi y sus colegas (Loprinzi Clin Breast Cancer 2000] mostraron que el SERMs tamoxifeno es más propenso a inducir fogajes en mujeres quienes sufren de síntomas durante la transición menopáusica. En este estudio de Gordón y sus colegas, después de la suspensión de TEP. Las mujeres experimentaron un aumento similar en los fogajes usando placebo o raloxifeno.

Podría ser de interés evaluar las razones por las que se prescribe TEP y correlacionar la presencia de síntomas menopáusicos antes de usar TEP con los síntomas mientras toman raloxifeno.

Vered Stearns, MD
Assistant Professor of Oncology
The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer
Center at John Hopkins
Baltimore, MD

Comentario

Este ensayo diseñado de forma muy cuidadosa provee una comprobación segura de los síntomas de suspensión (particularmente fogajes) después de la cesación de la terapia hormonal (TH).

Esto confirma los resultados de una reciente encuesta de mujeres que suspenden la TH (Grady Obstet Gynecol 2003). Mostrando que 3 de 4 mujeres que suspenden la TH desarrollan síntomas de deprivación.

Para la mayoría los síntomas no son severos; solamente la minoría (alrededor del 25%) necesitó regresar a la TH por síntomas intolerables, los cuales usualmente duran por muchos meses. Este estudio de Gordon y cols. proveen una medida confiable del tiempo y la severidad de los síntomas de deprivación.

Adicionalmente, nos muestra que la prevalencia de los fogajes y la severidad son iguales entre las mujeres que cambian de TH a raloxifeno y las que cambian a placebo. Uno podría preguntarse por qué el estudio falla en mostrar la propensión del raloxifeno de causar fogajes.

Primero, la prevalencia de la presencia de fogajes con el uso de raloxifeno es bajo.

En ensayos clínicos, la tasa acumulativa del evento adverso de fogajes con raloxifeno es sólo del 5 al 10% mayor que el placebo. Segundo, encontrar esta pequeña proporción es más difícil entre el grupo de mujeres con alta y muy variable tasa de síntomas de deprivación agudos.

Los clínicos necesitan considerar cómo los resultados de este estudio cambian el manejo de la mujeres que suspenden la TH y la posibilidad de cambiarse a raloxifeno.

Los proveedores han sido reacios a cambiar a las mujeres abruptamente porque es muy probable que los fogajes aumenten. Las mujeres razonablemente pueden echarle la culpa de los síntomas a la nueva medicación (raloxifeno), y por lo tanto podrían descontinuarla.

Con base en este y otros estudios, nosotros podemos decirle ahora a las mujeres que si ellas descontinúan la TH, tienen al menos 2 ó 3 veces más probabilidades de tener fogajes, y que esos síntomas tienen la posibilidad de cambiar o aparecer hasta 12 semanas después, y que podrían persistir por muchos meses. Sin embargo, sólo una minoría de mujeres encontrarán que esos síntomas sean un verdadero problema.

Estoy en desacuerdo con la conclusión de los autores en cuanto a que cambiar inmediatamente de TH a raloxifeno es una “medida clínicamente aceptable”.

La terapia de raloxifeno a largo plazo tiene un excitante potencial como promotor de salud. No veo la necesidad de la desbandada de TH a raloxifeno y podría mejor dar tiempo para la suspensión de la TH con el fin de minimizar el malestar que produce hacerlo abruptamente.

Además este manejo nos permite examinar la severidad de los síntomas de base de la mujer (después de un mínimo de 12 semanas) y subsecuentemente discriminar los síntomas debidos a la suspensión de la TH de los efectos hipotálamo hipofisiarios de raloxifeno.

Bruce Ettinger, MD
Clinical Professor of Medicine and
Radiology
University of California
San Francisco, CA

Comentario

Este estudio es importante y potencialmente puede ayudar al clínico que está considerando la transición del paciente de la terapia hormonal a raloxifeno. Previamente, muchos médicos han usado empíricamente un tiempo de lavado; 4 semanas parece que ha sido muy popular.

Este estudio nos indica que el pico de incidencia de síntomas vasomotores (fogajes y sudoraciones nocturnas) fue alrededor de la semana 8 después de la suspensión de la TH. Además, la incidencia de síntomas vasomotores no fue mayor si el raloxifeno se inició inmediatamente o después de las 4 semanas del período de lavado.

Debido a que la mayoría de las mujeres que experimentaron síntomas de deprivación sin ningún período de lavado se inclinan más a creer en una asociación con el inicio de la nueva droga y no con la suspensión de la TH. Yo estoy fuertemente de acuerdo con la recomendación de los autores de que si se va a emplear un período de lavado, basado en estos datos, debería ser de 8 semanas.

Steven R. Goldstein, MD
Professor of Obstetrics & Gynecology
Director of Gynecologic Ultrasound
Co-Director of Bone Densitometry
New York University School of Medicine
New York, NY