Debate: Tema de debate en el estudio Women‘s Health Initiative (WHI)

Terapia de reemplazo hormonal (TRH): ¿un dilema Epidemiológico?

Actualidad Inmediata

* El análisis crítico e imparcial que se deriva de este artículo sobre el WHI-EP (publicado en la más reconocida revista inglesa sobre reproducción) y la enseñanza metodológica de cómo analizar un estudio de investigación, han sido considerados por el grupo de editores de la revista como importantes para darlos a conocer a nuestros lectores. Lo es también la secuencia histórica de la evolución de la TRH, que queremos quede plasmada para nuestros futuros socios, lectores, y próximos investigadores en menopausia. Editor Jefe.

Human Reproduction 2003; 18: 1992-1999

Kmachens and K Schmidt-Gollwitzer.

Introducción

Los beneficios de la TRH para la prevención de enfermedades relacionadas con la edad en mujeres, nacen de numerosos estudios observacionales, los cuales en conjunto reúnen varios cientos de miles de mujeres (Grady et al 1992; Grodstein et al 1996; Nevit et al 1996; Johnson, 1998; Panivis y Stergiopoulus, 1998; H NND et al 1999; Grosdein et al 2001; de Kleijn et al 2003).

Sin embargo, dos de los más grandes estudios aleatorizados y controlados en los USA, el Hearth and Estrogen-Progestin Replacement (HERS/HERSII, Halley et al, 1998; Grady et al 2002 Wittley et al 2002) y el estudio Women‘s Health Initiative, WHI (Writing group of the women’s Health Inititative Investigators, 2002), no pudieron encontrar ningún efecto protector por ejemplo, en el corazón, según el punto de vista de los investigadores. Ambos estudios tenían un diseño doble ciego aleatorizado para el reclutamiento, que prometía resultados altamente objetivos. La medicación fue la misma en ambos estudios: estrógenos solos o combinación de estrógenos progestinas (Prempo, 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados, EEC, y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, AMP, por día) y placebo. La diferencia entre los estudios radica en la población de mujeres escogida para la investigación: el HERS y HERS II escogieron mujeres con enfermedad cardíaca preestablecida, mientras que el WHI mujeres postmenopáusicas sanas (al menos desde el punto de vista de los investigadores).

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El objetivo del HERS/HERS II fue comprobar la reducción de riesgo de eventos de enfermedad cardíaca coronaria ECC; el objetivo del WHI fue investigar los efectos sobre el riesgo de ECV y otras posibles enfermedades cardiovasculares y sus posibles efectos secundarios, un aumento del desarrollo de cáncer de mama. El riesgo de desarrollar una fractura de cadera y otras fracturas fue un objetivo secundario. El estudio WHI incluye otras investigaciones tales como los efectos de la dieta y de los suplementos de calcio/vitamina D sobre los riesgos de cáncer de mama y el riesgo de fracturas. En mayo 31 de 2002 la investigación de la combinación estrógenos progestinas (Prempo) frente a placebo se suspendió prematuramente.

La razón dada por la súbita suspensión del estudio estrógenos progestinas fue la percepción de falta de beneficios cardiovasculares y una percepción de aumento de cáncer de mama, ACV y eventos coronarios (Writin group for Women‘s Health Inititative Investigators, 2002).

Los resultados del HERS/HERS II y del WHI parecen dejar dudas sobre la TRH en general, y especialmente a largo plazo. La extrapolación de esos resultados en todos los productos de TRH independiente de sus ingredientes y ruta de administración y en todas las mujeres postmenopáusicas independiente de sus edades y estado de salud ha causado agitación, preocupación y ansiedad entre la comunidad médica y la población general. A continuación nos vamos a embarcar en un análisis comparativo del HERS/HERS II y del WHI y sacaremos una breves conclusiones de esos estudios.

Temas de Diseño del Estudio

Aleatorización

Al final del estudio, los diseños planeados para el HERS/HERS II y para el WHI se debilitaron por la excesiva tasa de deserción, especialmente en los años 4 y 5 y por el “no ciego” diferencial. Esto puede tener efecto en una pérdida de al menos algunas de las fortalezas de los diseños de los ensayos inherentes a la aleatorización, doble ciego y control con placebo.

Una excesiva tasa de deserción puede llevar un estudio clínico a una terminación prematura. En tales casos los objetivos preestablecidos del estudio a menudo se pierden, puesto que durante la planeación de los estudios se permite una tasa de abandono muy pequeña para que se pueda compensar con una pérdida excesiva de pacientes que pueda suceder durante el ensayo (Block, 1998).

La tasa estimada de abandono para el estudio HERS fue del 2% por año; no hubo estimativos para el HERS II. Hubo una considerablepérdida de pacientes en el estudio HERS II entre los años 6 y 7. Casi 2/3 de los pacientes que habían participado en el estudio por 6 años no continuaron al año 7. Esto se dio en ambos grupos, el de TRH y el de placebo. De las 1300 mujeres en cada grupo al comienzo del estudio, cerca de 350 en cada uno estaban aún participando en el año 7. Si continuaba esta excesiva pérdida de pacientes, difícilmente cualquiera de las mujeres habría podido abandonar al final del año 7 si el estudio HERS II se hubiera seguido por 4 años más tal como originalmente se programó. A la luz de esos hallazgos, las conclusiones de los autores sobre una falta de efectos favorables cardiovasculares suena más como excusa para la incapacidad de adherencia al protocolo por el tiempo planeado en el estudio.

Una pérdida similar se observó en el estudio WHI. De acuerdo al diseño del estudio (WHI study Group, 1998), la tasa de abandono fue de 30% en 9 años. Al momento la proporción de mujeres que han suspendido su participación activa en el WHI es del 42% en el grupo de TRH y 38% en el grupo placebo, después de un promedio de duración del estudio de 5.2 años. En los años 1 a 3 menos de 100 mujeres por año suspendieron la medicación del estudio.

Subsecuentemente esta figura aumentó a más de 300 mujeres en el año 4, y a más de 2000 mujeres en el año 5, con más de 800 mujeres en el grupo de TRH y más de 1300 mujeres en el grupo placebo en el año 6.

En el estudio WHI la conducción del estudio estuvo severamente comprometida por el no ciego diferencial que fue 40.5% del grupo de TRH y 6.8% de las usuarias de placebo (Writting group for the Women’s Health Initiative investigators, 2002). El sangrado vaginal, como efecto secundario conocido de la TRH, fue la causa principal de la terminación prematura del ciego en el estudio WHI. El abrir el estudio (pérdida del ciego) puede alertar a las pacientes y a los investigadores llevándolos a preconcebir efectos secundarios de la TRH tales como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto del miocardio y ACV, especialmente en las formas leves, y el cáncer de mama. Este aumentado índice de sospecha (sesgo de información) puede haber disparado los diagnósticos medidos para esas condiciones, o preferencialmente en las usuarias conocidas de TRH.

Población de Estudio

Seleccionar una población de estudio adecuada es una de las decisiones más cruciales que tiene la mayor implicación en los resultados y en la generalización de los datos a la población general. En este punto la demografía de la población objetivo del estudio es de vital importancia cuando se interpretan los resultados.

En los estudios, solamente una fracción de las mujeres tamizadas fue eventualmente reclutada: 4.0% (estudio HERS) (Hully et al, 1998), 3.7% (93% de 4.0%; estudio HERS II) (Julley et al, 2002), y 4.5% (estudio WHI) (Rossouw et al, 1995). En el estudio HERS/HERS II, el promedio de la edad de los pacientes fue de 67 (rango 44-79); 75% de las mujeres reclutadas en el estudio fueron usuarias por primera vez de hormonas. En el estudio WHI, el promedio de edad de las pacientes fue 63 años de edad (rango 50-79) al momento del tamizaje; 75% de esas mujeres nunca habían tomado hormonas antes del estudio. Aunque la edad de la población del estudio varió en cierto grado, la mayoría de las participantes fueron mujeres postmenopáusicas viejas que habían tenido la menopausia 10 años antes.

En la población general, la TRH se comienza generalmente en mujeres menopáusicas que son mucho más jóvenes y presumiblemente más sanas que las reclutadas en los estudios HERS/HERS II y WHI (Gambacciani et al, 2002).

El estudio WHI fue realizado en mujeres postmenopáusicas que tenían una historia negativa de eventos cardiovasculares. En mujeres clínicamente sanas, la enfermedad vascular asintomática no se podía descartar automáticamente en mujeres de 60 años de edad o más. En el estudio WHI, sin embargo, el 66% de las participantes tenían más de 60 años de edad. El estado de salud de los individuos se refleja en la medicación concomitante; en el WHI hubo más mujeres sanas postmenopáusicas, con antihipertensivos que en el HERS/HERS II (36 vs. 33%). 20% de las mujeres sanas en el estudio WHI tomaban aspirina y 7% tomaban estatinas al inicio del estudio. Estos datos indican que una proporción sustancial de las llamadas mujeres postmenopáusicas “sanas” del WHI estaban en tratamiento activo para factores o condiciones cardiovasculares. Esta observación no está de acuerdo con la clasificación que los autores hicieron de estas mujeres como sanas.

Colección de Datos

Cuando la condición de ciego del HERS se convirtió en abierto, por ejemplo el seguimiento no ciego (HERS II), hubo un abrupto cambio en la forma de recolectar los datos de las participantes del estudio. En el estudio HERS las mujeres fueron vistas en 20 centros por medio de una cita cada 4 meses. En esa ocasión la adherencia del paciente al estudio fue evaluada y la información sobre objetivos primarios y secundarios fue sistemáticamente tomada en cuestionarios para todas las pacientes.

En el seguimiento abierto del HERS II, las mujeres fueron regularmente contactadas por teléfono cada cuatro meses usando el mismo cuestionario. De un promedio de 32 entrevistas telefónicas la información fue colectada sólo en el 62% de usuarias de TRH y 61% de usuarias de placebo, es decir, casi el 40% de las participantes no respondieron. Fue solamente al final de la entrevista telefónica que la tasa de respuesta alcanzó el 99%. La manera en la cual se recolectaron los datos, personalmente o por entrevista telefónica, tiene un gran impacto en los datos adquiridos y por lo tanto en los riesgos asociados con la respectiva condición. El cambio a una tendencia favorable en eventos cardiovasculares después del ensayo HERS ciego puede ser explicado por este abrupto cambio en la colección de los datos.

Bioestadística

Un buen número de críticas pueden surgir en relación con el análisis bioestadístico. Los estudios HERS/HERS II y WHI fueron estudios multicéntricos que involucran 20 y 40 centros respectivamente. Los resultados pueden variar considerablemente entre centros individuales, un fenómeno conocido como “error aleatorio” o “error de centro”. Este efecto es producido por diferencias locales demográficas de los pacientes y el cuidado de los pacientes. Bajo número de pacientes y tasas de eventos hacen necesaria la evaluación del “efecto de centro” debido a la pérdida de poder estadístico. Sin embargo, la estratificación de los resultados del estudio por centros individuales podrían haber sido apreciados.

En el estudio WHI se realizó un análisis interino cada 6 meses. En el curso del estudio se corrieron un total de 270 test estadísticos. Múltiples comparaciones de objetivos relacionados no requieren corrección para pruebas múltiples. Tales correcciones se necesitan cuando se miden objetivos no relacionados, por ejemplo, cáncer de mama y ECV. La falta de ajuste para pruebas múltiples puede, en promedio, producir resultados falsos positivos en el 20 y el 5% del nivel de significancia (Conacato et al, 1993). La decisión de terminar la parte de estrógenos progestinas del WHI se basó en datos nominales, es decir, riesgos relativos de cáncer de mama (RR 1.26; IC 95%, 1.0-1.6) y eventos cardiovasculares (RR 1.29; IC 95%, 1.02-1.63). Cuando se toman en cuenta el número de test estadísticos, por ejemplo, ajustados para múltiples pruebas, todos los resultados del test “significantes” diferentes al de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar no son significantes. En resumen, lo menos, un aumento no significativo de riesgo en muchas condiciones puede ser explicado sólo por el azar.

Objetivos Clínicos

Eventos Cardiovasculares

Un análisis comparativo de los estudios HERS/HERS II y WHI con respecto a los objetivos cardiovasculares sólo se puede hacer para ECV (no infarto del miocardio ni muerte por ECC), la cual fue el objetivo primario pre especificado en ambos estudios. Para objetivos secundarios tales como hospitalización por angina inestable o procedimientos de revascularización (puentes de arteria coronaria, CABG; angioplastia coronaria transluninal, PTCA), se usaron diferentes definiciones o categorizaciones del evento respectivo tenido en cuenta para uno u otro estudio.

Puesto que el riesgo estimado de ACV no se puede bajar por año en el estudio HERS/HERS II sino solamente por 3 puntos (HERS = 4.1 años; HERS II = 2.7 años, representando años 5 y 6; HERS/HERS II total = 6.8 años), esos estimados no son verdaderamente comparables entre los estudios.

Enfermedad Cardíaca Coronaria (ECC)

En el HERS/HERS II los estimados de riesgo fueron similares a los de “intención de tratar” (análisis por estado de aleatorización independiente del tratamiento actual) y análisis “como tratado”. Después de un año, los estimados de riesgo, los cuales fueron 1.52 (no significativo) en ambos análisis, cayeron progresivamente a 0.60 (p < 0.05) y 0.58 (no significativo por el año 4), al final de la aleatorización doble ciego del estudio HERS. La conversión del HERS a la extensión abierta (HERS II) se asoció con un aumento inicial de los estimados de riesgo de 1.09 a 1.32 (ambos no significativos), los cuales subsecuentemente cayeron a 0.99 y 0.71 (ambos no significativos al año 6 y después).

Para el estudio WHI, los datos de “como tratado” no están disponibles, como tampoco los intervalos de confianza (IC) o los valores p (lo cual precluye exclusión del chance como una explicación alternativa). Es conspicuo que los estimados de riesgo del WHI comiencen en 1.78 al año y progresivamente caigan a 0.78 al sexto año y después. La única excepción a esta tendencia fue el riesgo estimado de 2.38 al quinto año que coincidió con un pico de aumento 6 veces mayor en la tasa anual sobre la tasa de abandono relativo del año precedente. La enorme tasa de abandono de 42% de las participantes en el grupo de TRH y la conclusión del WHI parece que ocasionó una marcada reducción del número de observaciones para los objetivos respectivos. Con la disminución del número de participantes y de observaciones, la significancia estadística a menudo se pierde. La conclusión de los autores del HERS/HERS II y el WHI de que la TRH fue inefectiva en términos de protección cardiovascular, al menos en la población del ensayo, no se contradice con el reconocimiento de que la TRH tiene propiedades benéficas cardiovasculares, como lo demostró el estudio Nurse‘s Health (Grodstein et al, 1996; 2001) y una reciente revisión científica (Nelson et al, 2002). El uso corriente de hormonas reduce significativamente el riesgo de ECV y de mortalidad por ECV en 20 y 38%, respectivamente. Datos experimentales (Clarkson, 2002; Clarkson et al, 2002) sugieren un efecto protector cardiovascular por las hormonas, especialmente en arteriosclerosis incipiente. De acuerdo con esos hallazgos nunca se dijo que la TRH funcionaría en arteriosclerosis severa.

Accidente Cerebro Vascular (ACV)

Hubo una diferencia apreciable en los resultados del HERS/HERS II y el WHI con relación a los estimativos del riesgo de ACV. En el estudio HERS/HERS II, el estimado de riesgo de ACV para las usuarias de TRH fue menor y no significativo (RR 1.09; IC 95%, 0.9-1.3).

Estos estimados de riesgo no difieren entre el estudio HERS ciego (RR 1.09; IC 95%, 0.8-1.4) y el estudio HERS II abierto (RR 1.09; IC 95%, 0.7-1.6).

En el estudio WHI, los estimados de riesgo de ACV para las usuarias de TRH que fue similar en el primer año, se aumentó en los años 2-5 de 1.70-1.87, y luego decayó a 0.66 después del año 6.

El único hallazgo común entre el HERS/ HERS II y el WHI (IC 95% ajustado) fue que su estimado de riesgo falló en alcanzar significancia estadística. En la revisión científica de Nelson y cols.(2002) la incidencia de ACV fue significativa ligeramente aumentada para las nunca usuarias (RR 1.12; IC 95%, 1.01-1.23), mientras la mortalidad por ACV fue significativamente reducida (RR 0.81; IC 95%, 0.71-0.92).

Eventos no Cardiovasculares

El riesgo estimado de tromboembolismo venoso, TEV, y la mortalidad total en el HERS/HERS II y el WHI son comparables en su tendencia, mientras que las de fracturas de cadera difieren marcadamente, y las de cáncer de mama sólo ligeramente.

Tromboembolismo Venoso

Durante el estudio HERS/HERS II, los estimados de riesgo de TEV fueron marcadamente aumentados en mujeres con TRH respecto al placebo. En el año 1, el aumento del estimado de riesgo fue significativo (RR 3.28 IC 95%, 1.1-10.1). Subsecuentemente este incremento se reduce a través de los años 2-4: RR 4.09, IC 95%, 0.9-19.3; RR 2.39, IC 95%, 0.6-9.3; y RR 2.05, IC 95%, 0.5-8.2. El amplio IC atestigua la rareza de los eventos de TEV. Es de anotar que el elevado estimado de riesgo, excepto para el año 1, no fue significativo y por lo tanto consistente con el azar.

En el WHI, estudio de mujeres “sanas”, no se dio el IC por año de estudio para ningún estimativo de riesgo. Como en el HERS/HERS II, el estimado de riesgo para TEV fue elevado en los primeros 5 años (1.67-3.60) en mujeres con TRH pero este efecto se perdió después de 6 años (RR 0.90). Una substancial fracción de mujeres reclutadas en el HERS/HERS II y en el WHI mostraron factores de riesgo para TEV a medida que avanzaba la edad, obesidad, conducta de fumar o historia pasada de infarto del miocardio. Algunas son reconocidas contraindicaciones para TRH y la mayoría de los médicos podrían no querer prescribir TRH a esas mujeres. No se vio aumento del riesgo de TEV en población de mujeres más jóvenes y saludables que fueron estudiadas en el PIVOTAL (ensayos clínicos de TRH). Debido a este perfil beneficioso de seguridad, la TRH se intentó en mujeres más jóvenes 15 o más años que las del HERS/HERS II (Genazzani, 2002a) y del WHI (Genazzni, 2002b). Por lo tanto es dudoso si los resultados del HERS/HERS II y el WHI obtenidos en una población más vieja se puedan generalizar a la población general de usuarias de TRH.

Fracturas de Cadera

En el HERS/HERS II se determinó que el riesgo estimado de fracturas de cadera no está estratificado por historia familiar o personal de osteoporosis, y solamente como resultado final de varias fases del ensayo. Al final del estudio HERS alectorizado y ciego, después de 4.1 años, el riesgo estimado fue 1.16 (no significativo; IC 95% 0.5-2.4), el cual contrastó con el riesgo estimado de 2.11 (significativo; IC 95% 1.1-4.2) que se obtuvo 2.7 años después cuando la parte abierta del estudio HERS II se terminó (Hulley et al, 2002). El riesgo combinado total para el HERS/HERS II se calculó em 1.61 (marginalmente significativo; IC 95%, 1.0-2.7).

En el estudio WHI el riesgo estimado de fractura de cadera se redujo del principio del estudio de 0.64 y varió entre 0.87 y 0.55 en los años subsecuentes. De nuevo no se dio el IC y por lo tanto la significancia estadística no pudo ser determinada. Los resultados totales del WHI revelaron una reducción significativa del riesgo usando el nominal (no ajustado) IC 95% (RR 0.66; IC 95%, 0.45-0.98); como con los otros resultados significativos esta significancia se pierde después del ajuste para múltiples test (RR 0.66; IC 95%, 0.33-1.33).

Esta reducción de riesgo no significativa de fracturas de cadera no está de acuerdo con los resultados de un reciente metaanálisis (Nelson et al, 2002) que encontró una reducción del riesgo de fractura en diferente sitios (fracturas no vertebrales, fracturas de cadera, fracturas de muñeca y fracturas vertebrales) con el uso de TRH.

Mortalidad total

El riesgo estimado de mortalidad total solo fue permitido para la duración total del estudio HERS/HERS II, la cual fue de 6.8 años. No hubo diferencia significativa entre el grupo TRH y el grupo placebo (RR 1.10; IC 95%, 0.92-1.31). En el WHI los grupos de TRH y placebo igualmente no difieren en la mortalidad total excepto en el año 1 (RR 1.24). La ausencia de IC para la mortalidad total en el tiempo no permite la evaluación de una significancia estadística.

Cáncer

Los objetivos de enfermedad maligna de mama, colorectal, y endometrial en el HERS/ 177 ACTUALIDAD INMEDIATA HERS II y el WHI, fueron comparables. En el HERS/HERS II el riesgo estimado fue solamente calculado para la duración total del HERS (4.1 años), el HERS II (2.7 años) y el HERS/HERS II combinados (6.8 años).

Cáncer de mama

Al final del estudio HERS, después de un promedio de 4.1 años, el riesgo estimado de cáncer de mama fue ligeramente, aunque no significativamente, aumentado (RR 1.38; IC 95%, 0.82-2.31). Cuando el estudio abierto HERS II terminó después de un promedio de otros 2.7 años, esos estimados de riesgo se redujeron posteriormente (RR 1.08; IC 95%, 0.52-2.24) y aún permanecieron no significativos. El riesgo estimado total para la duración de todo el estudio del HERS/HERS II de 6.8 años se calculó en 1.27 (no significativo; IC 95%, 0.84-1.94). Un estimado de riesgo similar pero más pequeño fue obtenido en el análisis “como tratado” a la conclusión del estudio HERS/HERS II (RR 1.11; IC 95%, 0.62-2.03).

Para el estudio WHI no se dio el IC ni análisis “como tratado”. Por lo tanto la significancia del riesgo estimado no pudo ser determinada. El riesgo estimado para cáncer invasivo de mama se redujo desde el inicio del estudio WH, (RR 0.62 y 0.83 en todas 1 y 2, respectivamente) y continuó incrementándose hasta el año 5 (1.16-2.64) antes de caer a 1.12 después del año 6. No hubo aumento del cáncer de mama en mujeres que nunca habían usado hormonas postmenopáusicas antes del WHI comparadas con mujeres con placebo (RR 1.06; IC 95%, 0.81-1.38). Con relación al cáncer de mama in situ, no hubo diferencias entre las mujeres con TRH o placebo.

Asumiendo una secuencia temporal de cáncer de mama in situ a invasivo, la tasa de cáncer in situ podría haber aumentado en los primeros años del uso de la TRH antes de que siguiera la tasa de cáncer invasivo. Este aumento podría haber sido aún más pronunciado cuando se asume que la TRH promueve el crecimiento de focos microscópicos de tumor que ya se han iniciado antes de comenzar la TRH. No se hallaron diferencias en el riesgo estimado para cáncer de seno in situ o invasivo en los dos primeros años. Todas las observaciones hechas en el HERS/HERS II y el WHI son totalmente consistentes con el azar. Es bien reconocido que el cáncer invasivo de mama toma más de 10 años en evolucionar de un foco microscópico de tumor que ha sido detectado (von Fournier et al, 1980). A las mujeres en el estudio HERS/HERS II y en el WHI se les administró TRH en promedio 6.8 y 5.2 años respectivamente. Tal espacio de tiempo obviamente es muy corto para la evolución de un cáncer invasivo de mama.

Carcinoma Colorrectal

El riesgo de carcinoma colorectal no fue significativamente reducido en el HERS después de un promedio de 4.1 años (RR 0.69; IC 95%, 0.3-1.5), en el HERS II después de 2.7 años (RR 1.01; IC 95%, 0.4-2.4), y en el HERS/HERS II después de un promedio de 6.8 años (RR 0.81; IC 95%, 0.46-1.45). En el tratamiento actual (“como tratado”) los estimados de riesgo del HERS/HERS II fueron un poco menores aunque aún no significativos (RR 0.58; IC 95%, 0.25-1.35).

Para el WHI los datos “como tratados” no están disponibles, como tampoco los IC. Durantela duración total del WHI los estimados de riesgo para cáncer colorectal, excepto para el año 2 (RR 1.17), fueron apreciablemente reducido en las usuarias de TRH (0.72-0.47).

Carcinoma Endometrial

Un patrón similar se vio en el carcinoma endometrial. Los estimados de riesgo fueron reducidos no significativamente en las usuarias de TRH después de un promedio de 4.1 años en el HERS (RR 0.39; IC 95%, 0.1-2.0). En la extensión del estudio, HERS II, no se encontró un solo caso de carcinoma de endometrio en mujeres con TRH, por lo tanto no se pudo calcular el riesgo estimado en el HERS II. Después de un promedio de 6.8 años, los estimados de riesgo de la combinación HERS/HERS II se redujeron aún más (RR 0.25; IC 95%, 0.1-1.2) sin alcanzar significancia estadística.

En el estudio WHI el estimado de riesgo de carcinoma endometrial cayó progresivamente del año 1 al año 6 (RR 0.95-0.17) con excepción del año 4 (RR 1.91). Aunque esos datos podrían indicar una posible protección endometrial de la terapia combinada de TRH (estrógenos mas progestinas), la significancia estadística de esta tendencia no se sabe si e0s por la no disponibilidad del IC.
Conclusiones

Aplicando criterios epidemiológicos, los resultados de los estudios HERS/HERS II y el WHI no son tan malos ni tan alarmantes como lo han difundido los medios de comunicación. Los resultados no significativos del HERS/HERS II y el WHI que fueron obtenidos en mujeres viejas obviamente, no se pueden generalizar a la población general de mujeres postmenopáusicas quienes tengan 15 años menos y por lo tanto más sanas. Sin embargo, ambos estudios son testimonio de las tremendas dificultades y obstáculos que inevitablemente tienen los estudios ciegos aleatorizados a gran escala. La planeación es un paso, el manejo del estudio otro. Si ambos contienen debilidades, las interpretaciones de los datos del estudio deben ser interpretadas con cuidado.

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