Tratamiento de Pacientes Pediátricos con Faringitis Estreptocócica

Estudio abierto, multicéntrico y aleatorizado, sobre la eficacia clínica, bacteriológica y la tolerancia de la azitrimicina comprada con la penicilina V

Miguel Tregnaghi, Miriam Teresa Calvari, Norma Rodríguez Cantarell, Silvia
Yudowsky
, Hospital Infantil de Córdoba, Córdoba, Argentina.

Nélida Salamone, Hospital de Niños San Roque, Paraná, Entre Ríos, Argentina.
Jorge Lacroze, Hospital de Neuquen, Neuquen Argentina.
Francisco Ryan, Hospital Privado Materno-Infantil de Salta, Salta, Argentina.
Ana Ceballos, Hospital de Niños de Córdoba.
Angel Lelli, Hospital Italiano de Rosario, Rosario, Santa Fe, Argentina.
Ernestina Q. de Aprá, Hospital M. Notti de Mendoza, Mendoza, Argentina.
Lautaro de Vedia, Médico infectólogo, Anti-Infectives Team Physician-Pfizer Argentina S.R.L.

Resumen

Objetivo: este estudio clínico abierto, prospectivo, multicéntrico y aleatorizado, comparó la eficacia y la seguridad de un régimen de tres días de tratamiento con azitromicina en comparación con un tratamiento de diez días con penicilina V en pacientes pediátricos con faringitis estreptocócica y títulos elevados de antiestreptolisina O (AELO).

Material y métodos: doscientos cuarenta y un pacientes entre 3 y 14 años de edad, con diagnóstico clínico de faringitis estreptocócica y aislamiento de estreptococo beta-hemolítico del Grupo A en exudado de fauces, fueron evaluados. Los 125 sujetos que elevaron títulos de AELO en al menos dos diluciones en la 3a o 4a semana fueron incorporados al presente análisis. Se llevó a cabo la serotipificación de la cepa estreptocócica y los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos esquemas de tratamiento del estudio:Grupo A (n =63): azitromicina (10mg/kg una vez al día por 3 días) y Grupo B (n =62): penicilina V (25-50mg/kg tres veces al día por 10 días). La evolución clínica y bacteriológica fue comparada utilizando la prueba del likelihood ratio por Chi cuadrado o la prueba exacta de Fischer.

Resultados: una respuesta clínica satisfactoria (cura o mejoría) fue observada en 98,4% (62/63) de los pacientes en el grupo azitromicina y en 100% (62/62) de los pacientes que recibieron tratamiento con penicilina V (p =NS). El tratamiento fracasó desde el punto de vista clínico en sólo un paciente del grupo de azitromicina. Se analizó la respuesta bacteriológica en los 125 pacientes. Se obtuvo erradicación en 92.0% (58/63) de los pacientes del grupo A y 98.3% de los sujetos del grupo B (p =NS). No se observaron recidivas clínicas en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Dos sujetos (uno tratado con azitromicina y uno con penicilina V) presentaron leves náuseas y diarrea que desaparecieron luego de la suspensión del tratamiento.

Conclusiones: un tratamiento con azitromicina en dosis única diaria de 10 mg/kg/día durante tres días es tan seguro y efectivo como un régimen de penicilina V para el tratamiento de pacientes pediátricos con faringitis causada por estreptococo beta-hemolítico del Grupo A.

Introducción

La faringitis/tonsilitis es una enfermedad frecuente en la infancia. Su prevalencia es mayor entre los 5 y los 15 años, alcanzando su pico más el evado durante los primeros cinco años de escolaridad (1). El Streptococcus pyogenes (estreptococo beta-hemolítico del Grupo A, EBHGA) se encuentra implicado en aproximadamente 15% de los casos de faringitis, pero en los niños entre los 3 y 15 años de edad, el EBHGA puede ser responsable de hasta 50% de los casos, especialmente durante los meses de invierno (2).La faringitis por EBHGA sin tratamiento puede ocasionar complicaciones, tales como la fiebre reumática aguda (3).

Se considera a la penicilina el tratamiento de elección en esta patología, fundamentándose esta consideración en su espectro de actividad, su perfil de seguridad y su bajo costo (4-7). La penicilina G brinda una rápida mejoría de los síntomas de enfermedad aguda (8). La penicilina intramuscular ha demostrado ser eficaz para la prevención de la fiebre reumática aguda (9), pero no existe evidencia similar respecto a la glomerul onefritis post estreptocócica. Como alternativa a la dolorosa inyección intramuscular de penicilina G, se recomienda el empleo de penicilina V oral. La penicilina oral obtiene también una rápida mejoría en los síntomas (10). Sin embargo no existe evidencia proveniente de ensayos clínicos que haya demostrado la eficacia de la penicilina oral para la prevención de la fiebre reumática. Un régimen de tratamiento con penicilina V de 7 a 10 días de duración, administrado 3 a 4 veces por día ha sido considerado como el tratamiento estándar para la faringitis por EBHGA (11), pero existen en la literatura informes de fracaso terapéutico (11, 12). Las explicaciones de este fenómeno son varias, e incluyen cepas penicilino – resistentes de Streptococcus pyogenes (13), la producción de beta – lactamasa por la flora nasofaríngea normal (14) y el escaso cumplimiento con la medicación por parte del paciente (15). La hipersensibilidad a la penicilina puede también complicar el tratamiento.

Durante muchos años se han estudiado esquemas terapéuticos alternativos a la penicilina, para el tratamiento de los pacientes pediátricos con faringitis causada por EBHGA. Estos regímenes han incluido macrólidos, cefalosporinas orales, amoxicilina -clavulánico y clindamicina.

La azitromicina es un antibiótico azálido semisintético con un amplio espectro de acción, similar a la eritromicina (16). La azitromicina tiene buena efectividad in vitro contra el Streptococcus pyogenes (CIM90 0,13 mg/ml) (17). La farmacocinética de la azitromicina se caracteriza por obtener elevadas concentraciones tisulares (18). En las amígdalas se han alcanzado niveles de hasta 4,5 mg/kg, con una vida media de 76 horas luego de la administración de dos dosis de 250 mg separadas por un intervalo de 12 horas (19). En otro estudio se encontraron concentraciones superior es a la CI M90 del Streptococcus pyogenes 15 días después de un régimen de tratamiento de tres días con azitromicina en dosis de 10 mg/kg/día en niños (20). De estos hallazgos se desprende que un tratamiento diario con azitromicina durante tres días, debiera mantener niveles tonsilares de azitromicina por encima de 2 mg/ml durante diez días; valores netamente superiores a la CIM90 del S treptococcus pyogenes (21).

El corto tiempo de duración del régimen de tratamiento que implica una sola toma diaria durante tres días consecutivos junto al gusto placentero de la suspensión oral constituyen ventajas que podrían contribuir a un mejor cumplimiento del mismo. Varios estudios han demostrado que la azitromicina en dosis de 10 mg/kg administrada una vez al día durante tres días es segura y efectiva para el tratamiento de la faringitis estreptocócica en niños (22-29).
La finalidad del presente ensayo fue comparar la eficacia clínica, bacteriológica y la tolerancia de un tratamiento de azitromicina de tres días de duración con un régimen de diez días de penicilina V oral para el tratamiento de pacientes pediátricos con faringitis estreptocócica.

Materiales y Métodos

Pacientes

Se evaluaron 241 pacientes consecutivos. Los 125 sujetos que cumplían los siguientes criterios de inclusión y que no presentaban criterios de exclusión fueron incluidos en el presente estudio.

Criterios de inclusión: a) Pacientes de ambos sexos con edad entre los 3 y los 14 años; b) Pacientes con faringitis /tonsilitis en la que se aisló como patógeno responsable al estreptococo beta-hemolítico del Grupo A; el diagnóstico inicial se realizó con base en signos y síntomas clínicos (irritación, letargo, adenopatías cervicales, congestión, tumefacción o enrojecimiento de las amígdalas y fiebre = 38 ºC) y en una prueba de tamizaje positiva para el EBHGA, pero la confirmación fue realizada con la modificación del título de anticuerpos en más de dos diluciones; c) Pacientes cuyos padres o custodios legales entregaran su consentimiento escrito para participar en el ensayo de acuerdo a los principios de la declaración de Helsinki.

Criterios de exclusión: a)Tratamiento con cualquier otro agente antimicrobiano dentro de las dos semanas previas a su incorporación al presente estudio (a menos que existiera fracaso documentado del otro agente antimicrobiano); b) Tratamiento previo con azitromicina (fuera el tratamiento completo o prematuramente discontinuado); c) Enfermedad terminal u otra condición que impida completar o evaluar la droga en estudi o; d) Hi persensibilidad a cualquiera de las drogas en estudio o compuestos relacionados; e) Administración de otra droga e ninvestigación durante el mes previo a la inclusión; e ) Enfermedade sinfecciosas que requirieran tratamiento con otro agente antimicrobiano además de las drogas en estudio; f ) Enfermedad fibroquística; g) Cualquier condición gastrointestinal que pudiera afectar la absorción de las drogas; h) Tratamiento concomitante con ergotamina o digitálicos; o i) Pacientes que no presentaran modificación del título de anticuerpos o en quienes una de ambas determinaciones serológicas no fueran efectuadas.

Diseño del Estudio y Administración de la Medicación

Este fue un estudio abierto, prospectivo, multicéntrico, comparativo y aleatorizado. Los detalles del diseño del mismo, incluyendo los posibles efectos colaterales de las drogas administradas fueron explicados a cada paciente y sus padres o custodios legales por los investigadores. Todos los pacientes y sus padres (o tutores legales) firmaron un consentimiento escrito para participar en el estudio antes de realizar el registro de los datos y de la administración de la droga en estudio.

Antes de la administración de la primera dosis se recolectaron datos de la historia clínica de cada paciente y se realizaron exámenes físico, bacteriológicos y serológicos. Posteriormente los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a uno de los dos grupos de tratamiento: azitromicina (suspensión oral administrada en dosis de 10 mg/kg una vez al día durante 3 días consecutivos hasta un máximo de 500 mg/día) o penicilina V (solución oral en dosis de 25.000 a 50.000 U/kg tres veces por día durante 10 días).

Todas las dosis de azitromicina fueron administradas sin tener en cuenta las comidas. Los pacientes del grupo penicilina V recibieron tres dosis de 25-50 mg/kg, una cada 8 horas, durante 10 días. Todas las dosis de penicilina se administraron una hora antes o dos horas después de las comidas.

Evaluación de los Pacientes en Estudio

Se registraron los síntomas clínicos inmediatamente antes de la institución del tratamiento y los cambios fueron evaluados los días 5 ± 2, 12 ± 2 (finalización del tratamiento) y 21-28 (finalización del seguimiento), luego del comienzo de la medicación. En los mismos intervalos de tiempo, se tomaron hisopados de faringe para cultivo microbiológico y examen bacteriológico.

En aquellos pacientes que desarrollaron EBHGA en los cultivos obtenidos en las visitas 5 ± 2, 12 ± 2 ó 21-28 se realizó la serotipificación de las especies aisladas para definir erradicación o persistencia, considerándose falla bacteriológica a la presencia del mismo serotipo. La determinación de los serotipos fue realizada en el Center for Reference and Research on Streptococci, University of Minnesota, Minneapolis, USA. Se obtuvieron muestras de sangre para evaluación serológica de los títulos de antiestreptolisina O (AELO) antes de la institución del tratamiento y al finalizar el estudio.

En cada visita se registraron todos los eventos adversos informados espontáneamente por el niño, sus padres o tutores legales u observados por el investigador, y los mismos fueron clasificados de acuerdo a su severidad (leve, moderada, o severa) y a su relación con el tratamiento recibido.

Evaluación de las Medidas de Evolución

Eficacia

Fueron incluidos en el análisis de eficacia, sólo aquellos pacientes que completaron el período de seguimiento y que realizaron ambas evaluaciones bacteriológicas. La eficacia del tratamiento se evaluó en forma clínica y microbiológica.

Evaluación Clínica

La respuesta de los pacientes al tratamiento recibido se clasificó como: cura (desaparición de todos los síntomas y signos de infección presentes antes de iniciar el tratamiento), mejoría (mejoría o desaparición parcial de los síntomas y signos de infección presentes antes de iniciar el tratamiento), fracaso (no se modifican o empeoran los síntomas y signos de infección presentes antes de iniciar el tratamiento) o recurrencia (mejoría o desaparición de los síntomas y signos de infección presentes antes de iniciar el tratamiento, con posterior reaparición o empeoramiento en el seguimiento) (Tabla 1).

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