Desarrollo de Cáncer Gástrico

1. Análisis de la potencialidad de la causalidad

Cuál es la probabilidad de que la exposición pueda,al menos en ciertas personas y bajo ciertas circunstancias, causar el desenlace?:

La solución de este interrogante no está limitada a un individuo en particular. Su respuesta usualmente requiere el análisis de grupo o poblaciones de suficiente tamaño, para poder determinar la probabilidad de un efecto modificador apropiado.

Los datos obtenidos en este tipo de análisis se basan en estudios epidemiológicos sobre poblaciones.Si una intervención,que reduce o elimina la exposición, baja el riesgo (cuando es dicótoma)o baja el grado (cuando es continua)del desenlace en una población dada, la exposición podría causar el desenlace en dicha población.

En vista de que el componente condicional “podría ”no puede conocerse con absoluta certeza, algún grado de probabilidad debe ser asignado a esto.Esta afirmación sugiere dos importantes e interrelacionados hechos de la probabilidad.

Primero, un diseño experimental a través de un estudio clínico aleatorio suministra la evidencia más fuerte a favor o en contra de la causalidad. Y, segundo, éste produce una predicción en la cual la intervención sobre la exposición debe inducir un cambio en el desenlace.

Tradicionalmente, los estudios epidemiológicos se preocupan por responder la probabilidad y los elementos relevantes que pesan sobre la evidencia, obtenidos con la realización de dichos estudios, han sido discutidos ampliamente. Es notable la investigación de Sir Austin Bradford-Hill.

Aunque Hill no conceptualizó la causalidad en términos probabilísticas, la evidencia epidemiológica más sólida para favorecer la causalidad es superior a mayor probabilidad.

Estos criterios que modificaron y ampliaron las guías descritas por Koch, fueron diseñados para enfermedades no infecciosas y con periodo de exposición largo. Han sido modificados y complementadas más recientemente por el Departamento de Epidemiología Clínica y Bioestadística de la Universidad de Mc Master (10)(Tabla 1).

Tabla 1.Nueve pruebas diagnósticas para causalidad.  

1.Hay evidencia obtenida de experimentos en humanos?

Si =Clase 1 Evidencia:de estudios aleatorizados-controlados
 No =Clase 2 Evidencia:de estudios de cohortes;estudios de  
antes y después
Clase 3 Evidencia:de estudios de casos y controles
Clase 4 Evidencia:de estudios descriptivos
a. Se buscaron los sesgos para evitarlos o se midieron?
b. Fue aceptable la muestra,el análisis de la exposición y de
los resultados
2. Es fuerte la asociación?Es la asociación más fuerte que para otras
alternativas?
3. Otros investigadores consistentemente encuentran los mismos
resultados?
4. La relación temporal está en la dirección apropiada?
5. Hay un gradiente dosis respuesta?
6.La asociación tiene sentido epidemiológico?
7. La asociación tiene sentido biológico?
8. La asociación es específica?
9. La relación es análoga a otras relaciones aceptadas
tradicionalmente?

Analizaré cada uno de los ítems, buscando la relación entre la infección por Helicobacter pylori y el desarrollo del cáncer gástrico según los últimos adelantos de la ciencia (state of the art ).

A. ¿ Existe evidencia obtenida de experimentos aleatorios en humanos?:

La respuesta actualmente es no (11), hasta el momento, los tipos de evidencia para medir la asociación ente H.pylori y cáncer gástrico distal han sido obtenidos a través de estudios de casos y controles. De estudios de cohortes, de asociaciones socio-económicas y geográficas, modelos experimentales en animales y muy escasos estudios de intervención .

Si analizamos el riesgo relativo indirecto-RRI (odds ratio )para la asociación entre el H.pylori y el cáncer gástrico,en 35 estudios de casos y controles (11), o el riesgo relativo (RR)para 8 estudios de cohorte como se muestra en la Figura 1,el promedio de los mismos es de 2,04.

RRI por H. pylori

Tomada de Huang,1998 (12)
Figura 1.RRI por H.pylori y cáncer gástrico.

Algunos estudios indican que realmente existe alguna asociación entre el H.pylori y el cáncer gástrico. Pero, otros no lo demuestran.

Los valores de RRI mayores de 1,0 sugieren que el H.pylori incrementa el riesgo de cáncer gástrico,mientras que, valores de RRI inferiores a 1,0 indican que el H.pylori protege contra el desarrollo de cáncer gástrico.

Es importante tener en cuenta que, como convención universal, se estima que un RRI es significativo para invocar causalidad cuando es mayor de 4,0. Además, es fundamental recalcar que 41 de los 43 estudios tuvieron intervalos de confianza que cruzaron el 1,0. Lo que se debe interpretar como que en algunos pacientes la infección por el H.pylori favorece la aparición de cáncer gástrico, pero también, que en otros pacientes la infección por el H.pylori previene el desarrollo de cáncer.

Si hacemos una sumatoria acumulada de los datos, parece ser que la infección por el H.pylori tiende a incrementar en algunos pacientes sólo en dos veces el riesgo de cáncer gástrico distal.

(Lea También: Infección por H.pylori)

Es de anotar que en estos estudios no se especifica el tipo de H.pylori y este hecho es fundamental:

Ya que la asociación es mayor cuando se trata de H. pylori con Cag A positivo y, es nula o similar a no estar infectado,cuando es el H.pylori con Cag A negativo.

Se debe resaltar que con el H.pylori se han encontrado asociaciones a través de RR y RRI con una gran cantidad de enfermedades. Y en muchas ocasiones, con cifras aún mayores a las encontradas con el cáncer de estomago. Es así como el RR entre el H.pylori y los pólipos adenomatosos del colon es de 2,1, y la baja estatura en niños es de 4,3, y la enfermedad coronaria es de 1,06 y la halitosis es de 6,7.

Por eso es tan temerario decidir sobre causalidad sólo teniendo en cuenta el parámetro suministrado por estudios analíticos a base de RR o RRI.

Valdría la pena preguntar:

¿Existe alguna diferencia si la edad de los sujetos que desarrollan cáncer es tenida en cuenta?Huang y cols (12)demostraron que había diferencia; si la edad se incrementaba, disminuía el RRI (Figura 2).

La explicación más probable para que se presente esta diferencia probablemente se relaciona con la prevalencia de H.pylori entre los casos y controles.

En los casos con cáncer la prevalencia fue de 80 a 90%, independientemente de la edad.

Sin embargo,entre los controles la prevalencia de H.pylori incrementa con la edad para llegar a ser casi de 80%cuando se está llegando a los 80 años, patrón de prevalencia que es encontrado en muchas poblaciones,sobre todo en países desarrollados.

Las evidencias más sólidas que han obtenido asociación entre H.pylori y cáncer han sido obtenidas de estudios analíticos de cohortes (1).

De los seis estudios más representativos (Figura 3), tres demostraron una correlación significativa entre la presencia de H.pylori y el desarrollo de cáncer gástrico distal.

Sin embargo, el intervalo de confianza es muy amplio. Los otros tres pasan el 1,0 pero el seguimiento de los pacientes en ellos fue significativamente más corto que en los otros, lo que podría explicar parcialmente la diferencia.

Si se analizan estos seis estudios más profundamente, se encuentra que el intervalo entre la recolección del suero y el diagnóstico de cáncer gástrico se correlaciona significativamente con el RRI calculado.

En sujetos en quienes el intervalo fue menor de 10 años,el RRI calculado fue muy similar a lo encontrado en los estudios retrospectivos de casos y controles, alrededor de 2,0.

Sin embargo, si el intervalo entre la recolección del suero y el diagnóstico de cáncer fue mayor de 14 años,el RRI se incrementó a +/-9.

Riesgo relativo indirecto y edad en cáncer gástrico

Tomado de Kuipers,1999 (1)
Figura 2. Riesgo relativo indirecto y edad en cáncer gástrico.

Helicobacter Pylori y Cáncer Gástrico, Estudios de cohortes

Tomado de Kuipers,1999 (1)
Figura 3. Estudios de cohortes.

La explicación propuesta para este fenómeno es que, durante el seguimiento por largo término, la prevalencia de H.pylori disminuye entre los eventuales casos de cáncer y la presencia de gastritis atrófica y metaplasia intestinal. Las conclusiones que podemos sacar de los estudios analíticos referenciados son (1,11):

  1. Los datos son consistentes.
  2. Los estudios de casos y controles subestiman los riesgos relativos observados en los estudios de cohortes.
  3. Los riesgos relativos son mucho más bajos en poblaciones de edad avanzada o cuando el seguimiento en los estudios longitudinales, entre la detección serológica del H.pylori y la aparición de cáncer, es menor de 14 años.
  4. Existen múltiples factores potenciales que influyen favorable o desfavorablemente la asociación entre la infección por H.pylori y el cáncer gástrico, entre los que se encuentran : estudios prospectivos vs. retrospectivos, lugar geográfico en el mundo, método diagnóstico empleado para detectar el H. pylori , año de publicación,sexo,edad,etc.(Tabla 2).Ip
Tabla 2. Factores que alteran la asociación entre H.pylori y cáncer gástrico.

Factores que alteran la asociación entre H.pylori y cáncer gástricoB.¿Es fuerte la asociación?¿Es la asociación más fuerte que para otras explicaciones alternativas?:

La asociación hasta el momento no es fuerte (1,11,12), ya que ninguno de los estudios más sólidos publicados hasta el momento en la literatura muestra RRI mayores de 3 o 4.

También es importante anotar que, en la red multicausal para la aparición de cáncer gástrico, se han encontrado otros factores que pueden participar con una importante fracción causal, entre los cuales uno de los más consistentes es el consumo alto de sal con un RRI de 6,4. La ingesta excesiva de sal produce gastritis y aumenta la replicación celular, lo que es un proceso crítico en el proceso de carcinogénesis.

Además, facilita los efectos carcinogénicos de compuestos tóxicos para el ADN como la nitrosoguanidina. Otros factores que contribuyen al proceso de carcinogénesis gástrica son la predisposición genética,la baja ingesta de antioxidantes como ß carotenos y vitamina C, y la comida picante que tiene un RRI de 24,9.

C.¿Otros investigadores han encontrado consistentemente los mismos resultados?:

Sí (1, 11,12),los estudios realizados a través del mundo son igualmente heterogéneos y muestran en algunas regiones que la infección favorece la aparición de cáncer gástrico y, en otras regiones, que la infección puede proteger el desarrollo del cáncer. De hecho, en poblaciones con H.pylori Cag A positivo, la incidencia de cáncer gástrico ubicado en la parte proximal del estómago es menor que en pacientes con H.pylori negativo o con H.pylori Cag A negativo.

D.¿Se encuentra la relación temporal en una dirección apropiada?:

De los estudios analíticos informados (11,12,13), en particular en los estudios de cohorte,se puede inferir que la dirección temporal de la relación entre la infección por el H.pylori y el desarrollo de cáncer es la adecuada.

En los tres modelos experimentales publicados hasta el momento,se confirma esta dirección temporal ya que se ha logrado demostrar el desarrollo de cáncer gástrico en 30%de los animales de experimentación 62 semanas después de la infección por H.pylori .

E.¿Existe un gradiente o una relación dosisrespuesta?:

Hasta el momento no se ha investigado eficazmente este aspecto (14), ya que en la mayoría de los estudios publicados el método empleado para diagnosticar la infección por H.pylori fue por serología y sabemos que el nivel serológico de anticuerpos no necesariamente guarda relación con el número de bacterias que colonizan la mucosa gástrica.

F.¿Tiene la asociación sentido epidemiológico?:

Los estudios publicados hasta el momento (11,12, 13),que exploran el desarrollo de la asociación entre la infección por H.pylori y la aparición de cáncer gástrico,han sido analíticos (casos y controles y cohortes); estos estudios son altamente susceptibles a ser contaminados con sesgos o factores de confusión. Sin embargo, si su diseño y ensamblaje se ejecuta de una manera adecuada, pueden obtener conclusiones bastantes parecidas a las obtenidas por estudios experimentales aleatorios.

La determinación del riesgo relativo directo o indirecto obtenido en dichos estudios marca tendencias a una relación divergente entre favorecimiento y protección de la infección y el subsiguiente desarrollo de cáncer gástrico. Pero, es notorio que muchos de ellos tienen intervalos de confianza bastante amplios, lo que supone que quizás podrían haber sido mejores si hubieran involucrado mayor número de casos.

G. ¿Tienen la asociación sentido biológico?:

Sí existe una explicación con sentido biológico (13,14). El H.pylori induce infiltración de la mucosa gástrica por polimorfos nucleares,macrófagos y linfocitos T y B.

Paradójicamente, esta enorme respuesta inmune e inflamatoria no puede proteger la mucosa gástrica de la infección. Pero puede en algunos escasos e infortunados casos,volver el huésped susceptible a los efectos dañinos inherentes a la inflamación crónica.

Una de las consecuencias más letales de esta respuesta inflamatoria puede ser el desarrollo de cáncer gástrico, ya que la inflamación ha sido implicada en el desarrollo de metaplasia intestinal. Este es un paso o requisito que se supone, aunque no se ha demostrado cabalmente,podría ser indispensable en el desarrollo de cáncer gástrico.

De hecho, este aspecto, que la mayoría de los gastroenterólogos creen es una verdad absoluta,no se ha confirmado y a la luz del conocimiento actual está siendo muy cuestionado. Ya que existen estudios adecuadamente diseñados y elaborados que demuestran que,en la patogénesis de cáncer gástrico. La relación con el desarrollo de metaplasia intestinal ni es necesaria ni mucho menos suficiente para el desarrollo de cáncer gástrico.

Además, dicho proceso inflamatorio puede producir mutaciones en algunos oncogenes que preceden el desarrollo de adenocarcinoma gástrico.

El patrón y la intensidad de la respuesta inflamatoria son afectados por la cepa o el tipo de Helicobacter pylori que infecte la mucosa, la respuesta inflamatoria es más intensa en el tipo que posee el gen Cag A .Tanto el tipo de H. pylori. Como la cantidad y la clase de citocinas que la infección induce,pueden estimular el reclutamiento y la activación de células inflamatorias como los polimorfonucleares y los macrófagos.

Cuando estas células son activadas, producen mediadores inflamatorios como los radicales reactivos de oxígeno (RRO).

Este tipo de mediadores imparten un estrés oxidativo a las células epiteliales gástricas. Normalmente, este estrés oxidativo es neutralizado por antioxidantes naturales como la vitamina C. Es importante anotar que los niveles de esta vitamina, aunque son normales en la mucosa gástrica, se encuentran disminuidos en el jugo gástrico durante la infección por la bacteria.

El incremento en los niveles de oxidantes y la disminución en los antioxidantes crean un estrés que puede cambiar muchos procesos en la mucosa gástrica.

Por ejemplo, una acumulación intracelular de RRO regula la expresión de muchos genes y puede inducir daños en el ADN. En especial, inducen la aparición de puntos de mutación en el ADN que alteran la expresión y la función de los genes que normalmente inhiben el crecimiento celular controlado, como el p53, lo cual puede contribuir en la patogénesis del cáncer gástrico.

Muchos estudios también sugieren que el intercambio de las células epiteliales también se afecta por la infección con el H.pylori . De hecho, se ha demostrado que existe un incremento, tanto de la proliferación celular epitelial como de la muerte celular por apoptosis.

Las células T activadas también matan directamente las células epiteliales. Mas aún,la respuesta del huésped incrementa la expresión de receptores para el H.pylori y aumenta la adhesión bacteriana y la inducción de apoptosis por la bacteria.

Los linfocitos B residentes en la mucosa gástrica producen anticuerpos autorreactivos que se adhieren a las células epiteliales de la mucosa gástrica. Formando complejos de antígeno-anticuerpo que activan el complemento y facilitan aún más el daño inflamatorio y,subsiguientemente, la transformación maligna.

H. ¿Es específica la asociación?:

Es importante resaltar que en muchos pacientes infectados con la bacteria se induce la aparición de úlcera duodenal. Y, característicamente, nunca o casi nunca se genera concomitantemente la aparición de cáncer gástrico. Como si la aparición de úlcera duodenal inducida por el H.pylori fuera el “peaje o impuesto ”que deben pagar algunos pacientes para no desarrollar cáncer gástrico.

También cabe resaltar que la gran mayoría de los pacientes, aproximadamente 99%de las personas infectadas por la bacteria,nunca desarrollan cáncer gástrico (1,11,12).

I. ¿Es la relación análoga a otras bien aceptadas?:

En el mundo de la biología existen varias relaciones análogas entre la infección y la aparición de cáncer; una de las más similares es la establecida entre la infección por el virus de la hepatitis C y el cáncer hepático.

Conocemos, con alta precisión, que el virus de la hepatitis C es un factor que se asocia en forma importante con el desarrollo de cáncer hepático. Pero ni es suficiente ni es necesario para su establecimiento.

Además, existen otros factores modificadores que participan en la aparición del cáncer hepático, como el consumo de alcohol, el serotipo del virus, el contenido de hierro hepático, etc.

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