La Mitocondria y la Producción de Superóxido, Mecanismos Biomoleculares y Patogénicos

Mitocondria y Producción de Superóxido

La hiperglicemia inducida por la producción de superóxido mitocondrial (Sp1) activa la vía de la hexosamina e induce la expresión del PAI/1 por aumento de la glicosilación Sp142.

La producción de superóxido por la cadena de transporte electrónico mitocondrial aumenta la hiperglicemia derivada de los dadores de electrones que salen del ciclo tricarboxílico (TCA), NADAH y FADH2. Generan un cambio de potencial (DYm) por bombeo de protones a través de la membrana interna de la mitocondria.

Esto induce el transporte al complejo III, aumentando la vida media de los radicales intermedios de la coenzima Q (ubiquinona) que reduce el O2 a superóxido.

Este hallazgo ha descubierto un mecanismo más que refleja que la simple hiperglicemia induce la sobreproducción en la cadena respiratoria mitocondrial.

Esto ha permitido demostrar que la diabetes y la hiperglicemia aumentan el estrés oxidativo. Sin interferir en otros mecanismos que llevan a daños ocasionados por la hiperglicemia.

Cuando la diferencia de potencial electroquímico generado por la gradiente de protones. A través de la membrana interna mitocondrial es alto. La generación de superóxido se prolonga como resultado de electrones dadores por el ciclo TCA42,43

Modelos clínico y molecular de la diabetes 1

Desde comienzo de la década pasada ha crecido el conocimiento patogénico de la diabetes 1. Particularmente, el planteamiento inmunológico de la destrucción de las células ß. Condiciones en las cuales hay susceptibilidad poligénica y factores ambientales. Se expresan en el mecanismo inmunológico con potenciales cada vez mayores para la predicción y prevención de la enfermedad 44,45

El período progresivo pero lento de la fase inmunológica, permitió identificar los marcadores serológicos de la autoinmunidad. Unos expresados como anticuerpos citoplasmáticos (ICA) otros como anticuerpos insulínicos y otros como anticuerpos de carboxilasa del ácido glutámico. Y finalmente, los anticuerpos ICA512/IA2A que tuvieron en su momento expectativas profilácticas y terapéuticas pero posteriormente demostraron que se pierden prontamente para su oportuna cuantificación.

Progresa la investigación pero también aumenta la incidencia de diabetes tipo 1 en diversas poblaciones étnicas46

Haciendo el ajuste a la edad, la diabetes varía en la China, por ejemplo, de 01/100.000 a 40/10.000 en Finlandia47,48.

Esta cifra representa una variación de 400 en la incidencia en 100 poblaciones y por lo tanto no se puede pensar en que la distribución racial y étnica. De un modelo geográfico sino que la disparidad en el riesgo que se basa en las diferencias genéticas y ambientales.

Basado en los objetivos de esta breve revisión, es preciso analizar las bases inmunológicas. Sobre las cuales se explica la autoinmunidad como mecanismo inmunomolecular responsable de la activación de las células encargadas de presentar el antígeno (APC). A fin de que estas células puedan seguir su tráfico desde la periferia hasta el nódulo linfático.

La célula dendrítica (DC) es el candidato más convincente para realizar esta tarea.

La DC tiene sus progenitores en la médula ósea y llega a los órganos periféricos:

Donde inicia su maduración y captura sustratos que incluyen células muertas en el proceso de fagocitosis49,50. Diversos eventos ocurren en la interacción entre las células que mueren y los fagocitos.

En condiciones normales la primera situación que ocurre es la “ignorancia” de la célula representada. Por una eficiente acción de los fagocitos que compiten con una célula DC inmadura. Para depurar las células muertas y prevenir la presentación de los antígenos que tienen las células T.

Llamemos a estos fagocitos, amateur, que pueden ingresar al macrófago pero no tienen acceso a la DC inmadura.

La segunda condición es “la inmunidad” o si queremos llamarla autoinmunidad.

Cuando la DC madura se inicia la depuración de las células muertas que se escapan a la acción de los fagocitos barrenderos y entran a la célula dendrítica en paquetes. Siempre en presencia de moléculas pro inflamatorias tales como la interleukina beta (ILb) y el TNF-a, liberados por las células en el proceso de apoptosis.

Es entonces cuando la DC madura completamente, emigra a áreas donde las células T están siendo drenadas por los órganos linfoides.

En este momento, estas células activan a los linfocitos T específicos para antígenos de células que están en el proceso de apoptosis.

Entonces la activación auto reactiva de los CD4+Th intervienen en la secreción de anticuerpos por las células auto reactivas b.

La “tercera situación” y sobre la cual hay expectativas terapéuticas es “la tolerancia”.

En este momento las DC carecen de señales de maduración o están enfrentadas a señales que interfieren en este proceso. Por cuanto la DC ya ha fagocitado células apoptóicas que no maduran.

Entonces viene la presentación de epítopes derivados de las células apoptóicas que se han internado:

En una DC inmadura, después de haber ocurrido una proliferación inicial y una activación auto reactiva de los linfocitos T.

En resumen, en la tolerancia las células C son activadas por la célula presentadora del antígeno APC. Está en el nódulo linfático y está comprometida también a reconocer los propios antígenos o morir en apoptosis51.

La falla de la DC para cumplir totalmente su función frente a la respuesta inmune, permite pensar su incapacidad para hacer la presentación del antígeno.

Los últimos descubrimientos en la patogénesis de la diabetes 1 han avanzado significativamente, para explicar la patogénesis y la historia natural de la enfermedad.

Los conceptos más llamativos son las propiedades quimoatractoras o quimo tácticas de las quimocinas y de sus receptores, producidas por una serie de células en respuesta a la infección viral o bacteriana o por agentes que causan daño físico tisular.

No solamente son mediadoras en el reclutamiento de las células sino que la expresión de las moléculas de adhesión y vaso activas, requieren la presencia de citocinas para promover las interacciones entre los leucocitos y el endotelio vascular.

Además las quimocinas promueven la angiogénesis, el desarrollo de los linfocitos y la defensa directa contra la infección.

Hay más de 50 quimocinas identificadas, corrientemente clasificadas en grupos, basados en la posición de los motivos de cisteína, cerca de la porción N terminal de la molécula. Estas dos familias se denominan CC y CXC.

Las quimocinas CC tienen dos cisteínas adyacentes cerca del aminoácido terminal, mientras que las quimocinas CXC tienen 2 cisteínas, separadas por otro aminoácido.

Las quimocinas CC se ligan a su receptor y se identifican como CCRS:

Mientras que las quimocinas CXC que se ligan a su receptor están identificadas como CXRS.

En la literatura de la diabetes 1 la mayoría de los reportes que investigan las quimocinas parten del modelo experimental ratón obeso no diabético (NOD).

La asociación de quimocinas con el NOD se identificó en la región central del cromosoma 11 que se denomina gen de la familia de la quimocina b.

Estudios posteriores demuestran que la falta de respuesta proliferativa en el cromosoma 11 del ratón NOD está ligada a una región asociada a la enfermedad, denominada Idd4 a un intervalo de 5.2 cM.

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Modelo Fisiopatológico Actual

Este modelo parte de la pérdida progresiva de la masa betacelular en donde participan en la primera parte del proceso inmune, junto con las interacciones de los genes que imparten susceptibilidad y resistencia a la insulina.

Aquí arranca el período anterior a la diabetes. Enseguida entran en función los factores ambientales que disparan el proceso de insulitis la cual varía según la sensibilidad de la célula ß para resistir a la agresión de la autoinmunidad.

En este momento hay una mayor reducción de la masa insular, que ocurre en el curso de un tiempo no determinado y es cuando aparecen los anticuerpos ya mencionados, IAA, GADA, ICA512A, ICA.

Es entonces cuando se pierde la primera fase de respuesta a la secreción de insulina por el estímulo intravenoso de tolerancia a la glucosa, y viene la intolerancia en ayunas o en la curva de tolerancia con desaparición del péptido C y la inmediata iniciación de la diabetes.

La genética de la diabetes 1 no puede ser clasificada según un modelo específico dominante o recesivo52.

El gen más importante está localizado en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), HLA moléculas clase II, cromosoma 6P21 que da el 45% de susceptibilidad para la enfermedad53.

La importancia del haplotipo clase II no solamente depende del riesgo asociado a la enfermedad con HLA/DR3 y HLA/DR4 sino también con otras cadenas adicionadas de susceptibilidad DQa y DQb.

La diabetes tipo 1 es una alteración heterogénea y poligénica, con un número de locis mayor a 20 identificados54.

Los factores ambientales se clasifican en tres grupos: las infecciones por virus, entre ellos el virus Coxackie y el Cytomegalovirus, la alimentación infantil con leche de vaca muy precoz, sin embargo este hallazgo es controvertido.

Las toxinas, especialmente las nitrosaminas y sus derivados.

Como factores no genéticos se menciona el estrés psicológico, la administración de vacunas y algunas influencias climáticas55, 56, 57.

Lo más probable es que los factores ambientales sean los que modifican la patogénesis de la enfermedad, en oposición al pensamiento que postulaba que estos factores actuaban como desencadenantes en individuos susceptibles genéticamente58.

Recientemente se ha investigado que múltiples infecciones en los primeros años de vida. Reducen el riesgo de diabetes tipo 1, lo mismo que las enfermedades peri natales. Y la influencia que tienen las infecciones para el desarrollo del sistema inmune.

Sin embargo, la exposición a un agente particular ambiental puede promover o atenuar la enfermedad, todo depende de la cantidad de exposiciones al factor implicado.

Este concepto podría explicar parcialmente por qué se ha aumentado dramáticamente la diabetes en las últimas tres décadas, gracias al progreso en los sistemas de salud pública en determinadas comunidades59.

Patogénesis de la Diabetes 1

Esta entidad no está limitada al joven, sino que puede ser también prevalente en los adultos y, particularmente, en los jóvenes adultos. Sin embargo, los últimos estudios afirman que el modelo puede aparecer a cualquier edad, hasta el punto de que del 5 al 30% de los diabéticos diagnosticados como tipo 2, en realidad tienen diabetes 160,61.

Para las aplicaciones clínicas es preciso tener en cuenta la determinación de los anticuerpos que identifican la enfermedad meses y años antes que aparezcan los síntomas clínicos, por una serie de marcadores inmunológicos, tales como los anticuerpos ya mencionados GAD, ICA, IAA, que van desapareciendo a medida que avanza la insulitis para la destrucción total del islote.

Por otra parte la obtención de agentes que interrumpen específicamente los procesos auto inmunes a nivel local, es muy limitada como potencial terapéutico y puede ser este el caso respecto a las quimocinas y a sus receptores.

A esto se suma que los linfocitos TH1 asociados a las células T periféricas:

Están reducidos en un estrecho margen en el tiempo y el diagnóstico de la diabetes, muy posiblemente por la extravasación en el páncreas inflamado.

Por esta razón se hace necesario un examen longitudinal de las quimocinas y de los receptores de las mismas, en el período que precede en la historia natural de la diabetes y entonces será posible probar un método de diagnóstico exacto y oportuno.

Sin embargo, ensayos cuantitativos con alta especificidad y sensibilidad, están a disposición para ser detectados oportunamente, en particular GAD65, ICA512/IA2A. Pese a todos los esfuerzos el anticuerpo anti-islotes es muy difícil de estandarizar y de reproducir.

Para complementar nuestra incapacidad de predecir y prevenir la enfermedad por la falta de elementos terapéuticos seguros que representen una seguridad tanto para aquellos que van a desarrollar la enfermedad, como para quienes nunca la van a sufrir.

Cualquier modelo tiene sus ventajas y sus debilidades en término de intervención terapéutica para decidir una terapia libre de efectos adversos y que sea capaz de interrumpir el proceso auto inmune y actuar sobre los agentes ambientales, especialmente se debe tener en cuenta qué población en verdadero riesgo puede recibir una acción costo efecto beneficioso para cubrir quizá el 85% de individuos diabéticos 1 sin historia familiar de diabetes.

Dos estudios con nicotinamida:

El uno europeo de ENDIT62 han enrolado el primero, 550 individuos con parientes diabéticos 1 asignados un grupo a la nicotinamida y el otro, a placebo y el segundo en los Estados Unidos DPT/163. Estos ensayos no han sido de un efecto preventivo de la enfermedad.

Hasta aquí se han establecido los conceptos y parámetros sobre los cuales descansan la prevención tanto de la diabetes 2 como de la diabetes 1.

Descartada la posibilidad a corto plazo de prevenir el tipo 1, sí es posible homologar las conductas de atención oportuna en la prevención de las complicaciones específicas, evidentes en la diabetes 2.

Muchas veces se enfrenta el médico a hechos derivados de factores bioquímicos, metabólicos, biomoleculares y en alguna forma, inmunogénicos, que conducen al desarrollo de las complicaciones micro vasculares. Por el progreso de la resistencia a la insulina, que de por sí es un factor de riesgo de la enfermedad micro vascular, cuyos factores químico-moleculares están bastante esclarecidos mediante investigaciones que tienen valor trascendental.

Este es un modelo que se ve con optimismo terapéutico, gracias a las medidas de estricto control, de diagnóstico oportuno y de prevención de la diabetes 2, en períodos reversibles.

Para la diabetes 1, en donde las enseñanzas que nos dan los estudios epidemiológicos, inmunogenéticos y los mecanismos moleculares que los cubren. Es posible concebir una intervención precoz para salvaguardar las reservas no solo de la masa insular. Sino de todas las vías que se afectan por la toxicidad de la glucosa. En los trastornos que tienen cada día mejor explicación y que llevan al daño irreversible micro vascular.

En conclusión

El propósito de esta revisión es presentar un aspecto optimista para quienes ven a la diabetes como una enfermedad de pronóstico cada vez menos próxima a la curación y prevención.

Pero el progreso no se puede detener. Gracias a que el mundo científico está consciente de que únicamente mediante la investigación y la aplicación de sus resultados, varias oportunidades se pueden ofrecer al diabético.

Al pretender integrar estos dos modelos fisiopatogénicos en el curso del daño micro vascular de la diabetes. Solo pienso en lo que fue para mi una frustración profesional. Hace cinco décadas en que tan solo se tenían como arma terapéutica la aplicación de la insulina y el uso inicial del tratamiento con sulfodrogas y la atención completa e integral del diabético descubierta por quienes recibieron el galardón del Premio Nóbel y la iniciación de la mayor obra mundial para atender, educar y tratar al enfermo con diabetes.