El tratamiento del síndrome de Cushing, aunque generalmente directo en la teoría, puede ser demasiado complicado en la práctica (56).
En todos los pacientes con síndrome de Cushing, debe intentarse un tratamiento definitivo, tal como la hipofisectomía trasesfenoidal o la extirpación de una fuente ectópica de secreción de ACTH o la de un adenoma adrenocorticotrópico.
Se puede decir, en forma teórica, que existe un tratamiento médico y uno quirúrgico.
Enfermedad de Cushing
La resección trasesfenoidal selectiva de adenomas de la hipófisis secretan tes de ACTH, es el tratamiento inicial de escogencia. Varias series de centros diferentes, han confirmado la eficacia (SO a 90%) y muy baja morbilidad de este procedimiento (7). La hipertensión y la hiperglicemia, deben ser controladas antes de la cirugía. Deben ser dados glucocorticoides perioperatorios. La mayoría de los pacientes tratados exitosamente, desarrollan una ligera insuficiencia adren al secundaria, así que el manejo postoperatorio debe incluir control de hipocortisolemia. Se requiere el mantenimiento de la terapia con hidrocortisona por un período de 6 a 24 meses. Se ha informado la recurrencia de la hipercortisolemia después de una selectiva resección del tumor (57). No se tiene la certeza de si tal recurrencia es debida a generación de un nuevo adenoma, a nuevo crecimiento del tejido tumoral no resecado o a hiperplasia corticotrópica concurrente.
Antes de la introducción de la microcirugía trasesfenoidal, la adrenalectomía bilateral era el tratamiento preferido de la enfermedad de Cushing. Esta conducta es aún empleada en pacientes en quienes otras terapias no son exitosas o no están disponibles (SS). La adrenalectomía bilateral generalmente corrige el hipercortisolismo, pero produce permanente hipoadrenalismo, lo que requiere una terapia de por vida con gluco y mineralocorticoides.
En la enfermedad de Cushing la irradiación convencional en dosis de 4.500 a 5.000 cGy conduce a la mejoría clínica y bioquímica en un 70% de los casos, pero la respuesta es demorada y la cura es apenas del 40% (59). Las tasas de repuesta son más altas en niños. Existen varias complicaciones serias de la radioterapia; el hipopituitarismo es común y muy rara vez puede ocurrir necrosis del nervio óptico y del cerebro.
La terapia médica para la enfermedad de Cushing generalmente es usada antes de la cirugía, y existen relativamente pocos datos del uso a largo plazo de las drogas como el único tratamiento de la enfermedad de Cushing; sin embargo, la terapia médica puede ser demasiado importante en el tratamiento del síndrome de ACTH ectópico oculto.
El tratamiento médico puede incluir drogas que actúan en la corteza adrenal, sin tener en cuenta la causa, o aquellas que ayudan a reducir los niveles de ACTH. Sólo las drogas que actúan en la corteza son efectivas en el control de la secreción de cortisol. La metirapona, la aminoglutetamida, el ketoconazol y la o,p7 DDD (mitotane) actúan principalmente en la corteza adrenal y han sido capaces de controlar el hipercortisolismo. Agentes que actúan centralmente como la bromocriptina, ciproheptadina y el valproato de sodio, pueden ocasionalmente inducir a remisión, pero generalmente inefectivas y deben ser reservadas para pacientes refractarios a drogas que actúan en la corteza adrenal. La metirapona, un inhibidor de la ISB-hidroxilasa, y la aminoglutetamida, la cual inhibe la conversión de colesterol a pregnenolona, han sido usadas en el tratamiento de la enfermedad de Cushing (60). Estas drogas son costosas y sus mejores efectos se logran usándolas juntas (1 g diario de cada una, oralmente, y en dosis divididas), se reducen las dosis de requerimiento y se limitan los efectos gastrointestinales colaterales. Los síntomas por deficiencia esteroidea son inevitables, y se requiere el remplazo con esteroides. La hidrocortisona es el glucocorticoide de preferencia; la dexametasona no debe ser usada, porque la aminoglutetamida acelera su metabolismo.
El ketoconazol es un derivado imidozólico, inicialmente marcado como un agente antimicótico de amplia actividad y baja toxicidad. Es un potente inhibidor de la metilación Cl4 del lanosterol al ergosterol y por eso impide el desarrollo de la membrana de los hongos. El ketoconazol actúa en el sistema de enzimas citocrómicas P-450 de varios órganos, como hígado, riñones, testículos y adrenales. Su principal efecto es inhibir la acción de la Il-beta-hidroxilasa, lS-hidroxilasa y en la fragmentación de las cadenas laterales del colesterol. Se requieren dosis entre 200 y 1.200 mg/día para normalizar la secreción de cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing (61). La hepatoxicidad es el efecto colateral más importante del ketoconazol.
El 0,p7 DDD (orto, para-diclodifenil, dicloroetano, mitotane), es un isómero del insecticida p,p7 DDD Y un congénere químico del insecticida DDT. Fue desarrollado como una consecuencia de que el DDT administrado a perros, causó atrofia adrenal. Inicialmente se introdujo para el tratamiento del carcinoma adrenal. Bloquea la síntesis del cortisol inhibiendo la ll-beta-hidroxilación y fragmentación de la cadena lateral del colesterol. La remisión de la hipercortisolemia se logra en el 80% de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero la mayoría recidiva después de descontinuar la terapia. Su respuesta puede demorar semanas o meses (62).
Síndrome de Nelson
La presencia de un adenoma hipofisario secretor de ACTH después de una adrenalectomía bilateral en pacientes con enfermedad de Cushing, el denominado síndrome de Nelson, probablemente represente la progresión clínica de un adenoma preexistente después de la remoción del hipercortisolismo que restringía la secreción de ACTH y el crecimiento del tumor (1, 6). La estimulación de la ACTH, inducida por metirapona en la enfermedad de Cushing, sugiere que los niveles de cortisol circulantes no limitan la secreción de ACTH en tales tumores. Los niveles de ACTH son suprimidos en el tumor del síndrome de Nelson, aunque pueden ser requeridas dosis más grandes que en la enfermedad de Cushing no tratada. Después de la adrenalectomía cuando los efectos supresores del cortisol no son tan grandes, la secreción de ACTH se incrementa y el adenoma puede agrandarse. La irradiación antes o después de la adrenalectomía, no previene el desarrollo de este síndrome. Aproximadamente el 30% de los pacientes que son sometidos a adrenalectomía para la enfermedad de Cushing, desarrollan el clásico síndrome de Nelson, con hiperpigmentación progresiva y obviamente un tumor secretante de ACTH; otro 50% desarrolla evidencia de un microadenoma sin marcada progresión, y un 20% nunca desarrolla tumor progresivo. Estos tumores pueden ser muy agresivos. Se localizan por CT o MRl. La cirugía de la hipófisis, generalmente por vía trasesfenoidal, es la manera de efectuar el tratamiento inicial, pero la completa resección de grandes tumores generalmente no es posible.
Adenoma Adrenal
La adrenalectomía unilateral es curativa, pero el soporte con glucocorticoides es necesario por 6 a 24 meses, mientras se recupera la secreción de ACTH de la hipófisis que ha estado suprimida y la secreción de la glándula contralateral.
Hiperplasia adrenal macronodular y displasia micronodular adrenal
Cuando la dependencia a la ACTH puede ser demostrada en la hiperplasia macronodular adrenal, se debe considerar la exploración trasesfenoidal. En los casos de ACTH-independiente, está indicada la adrenalectomía bilateral. La misma conducta debe seguirse cuando la displasia micronodular es ACTH- independiente.
