Estado de la Terapia Inmunosupresora en el Trasplante Cardíaco, Nuevos Agentes

Es importante mencionar algunos nuevos agentes que están en investigación para el manejo de la inmunosupresión en el trasplante cardíaco.

Se mencionó el derivado de la ciclosporina SDZ IMM 125, el cual ha dado prometedores resultados (39, 40, 42, 43). Otros son el FK 506, la rapamicina, el brequinar, el micofenolato y varios anticuerpos monoclonales.

El FK 506 es un antibiótico macrólido, producido por el Streptomyces tsukuhaellsis, que actúa enlazándose a las llamadas proteínas enlazadoras de FK. En forma semejante a la ciclosporina, el FK 506 bloquea la inducción de la transcripción del gen de las citoquinas en el estadio de activación, inducido por antígenos de la célula T ayudadora (27).

Los resultados obtenidos hasta el momento con el FK 506 le indican enorme importancia tanto en la profilaxis del rechazo como en la terapia de rescate del rechazo agudo. Con el FK 506 se ha logrado mantener adecuada inmunosupresión con marcada reducción en las dosis de azatioprina y esteroides, y tratar episodios de rechazo refractarios a la terapia convencional. Algunos efectos colaterales que se presentan con este agente son disfunción renal y efecto diabetogénico (66).

La rapamicina es también un antibiótico macrólido, aislado del Streptomyces hygroscopicus. Este compuesto inhibe la activación de células T bloqueando algunos eventos que llevan a la proliferación de los linfocitos T, tales como la vía de la transcripción de la señal generada por receptores de interleucina 2. También se ha visto que la rapamicina es un potente antagonista del FK 506, lo que sugiere la presencia de un receptor intracelular común, por el que ambos fármacos compiten (67).

La rapamicina inhibe in vitro la producción de inmunoglobulinas por los linfocitos humanos. Además, se ha visto que alivia, en modelos animales, el rechazo acelerado a injertos cardíacos en individuos presensibilizados y que después de su uso el sistema inmune puede volver a su condición normal sin secuelas. El desarrollo de este fármaco podría tener potencial aplicación en el tratamiento de candidatos presensibilizados para trasplante de órganos (68).

El mofetil micofenolato es un éster morfolinoetil del ácido micofenólico, que bloquea la respuesta proliferativa tanto de las células T como B, e inhibe la formación de anticuerpos (69).

El brequinar sódico, es otro antimetabolito que suprime la proliferación de células B y T e interfiere la actividad de la dihidro-oradato deshidrogenasa, previniendo de novo la síntesis de pirimidina (70). Se ha demostrado que la combinación del mofetil micofenolato y el brequinar sódico prolonga la sobrevida de aloinjertos en modelos animales. Así mismo, estos dos fármacos con ciclosporina, han prolongado la sobrevida de xenoinjertos en animales, con efectos colaterales reducidos (71).

Varios anticuerpos monoclonales se han desarrollado contra diversos componentes de la respuesta al injerto. Los anti CD4 se diseñaron con blanco en las células T ayudadoras, comprometidas en el alorreconocimiento inicial y fase de exposición de la respuesta inmune. Los anticuerpos antirreceptores de IL2 van dirigidos al componente p55 del receptor para interleucina 2, bloqueando de esta forma la proliferación de células T.

Los anticuerpos ICAM-I (CD54) y LFA-l (CD11) son anticuerpos contra moléculas de adhesión celular. El BMA 031 y el T 10139. lA-31, son anticuerpos contra un determinante monomórfico de la cadena aJ~ del receptor de células T. La mayoría de estos anticuerpos monoclonales ha mostrado resultados favorables en las pruebas iniciales, pero no se han empleado clínicamente (72, 73, 74).

Conclusión

El buen resultado del trasplante cardíaco depende no sólo de una cuidadosa selección del receptor y el donante, y de una depurada técnica quirúrgica, sino del manejo de la inmunosupresión en las etapas de profilaxis, de mantenimiento y en el rechazo. La triple terapia con base en cic1osporina, azatioprina y corticoides, continúa siendo la base para la inducción de inmunosupresión en la mayoría de centros.

Sin embargo, es posible retardar el inicio de la ciclosporina empleando las globulinas antitimocítica y antilinfocítica en la profilaxis, disminuyendo así las complicaciones renales. La supresión de los corticoides en el mantenimiento puede hacerse en pacientes con bajo riesgo de producir un rechazo y debe ser acompañada de un estrecho seguimiento, con incremento en el número y frecuencia de las biopsias endomiocárdicas.

Los üKT3 no han mostrado ser mejores que las globulinas en el inicio de la inmunoterapia, e incluso presentan mayor morbilidad por infecciones virales y desarrollo de neoplasias, por lo que son necesarios más estudios al respecto antes de emplearlos en forma rutinaria en la profilaxis; por otra parte, su papel en el rechazo es de indiscutible utilidad. Los nuevos agentes serán eficaces a medida que bloqueen en forma más específica los elementos del rechazo, al disminuir los efectos colaterales de la terapia actual; en este sentido los resultados son muy alentadores.

La selección de un protocolo de manejo no debe ser generalizada. Las condiciones del paciente y el riesgo de rechazo, pueden inducir a que se escoja una u otra opción; con los nuevos agentes con que se contará en el futuro, el tratamiento de la immunosupresión en trasplantes se hará en forma más individualizada.

Abstract

Success obtained in latter years with cardiac transplants is due greatly to the important advances on adequate immunosupressive techniques, which allow fór the treatment and prevention of graft rejections. The discoverv (if cyc!osporine in 1972 marked a new era and modified the prognosis of the patients submitted to transplants, and made of the heart transplant the therapeutic choice in patients with severe congestive intractable heartfailure. A review of the actual immunosupressive agents and their therapeutic protocols is made. presenting some which still are under experimental stages.

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