Estado de la Terapia Inmunosupresora en el Trasplante Cardíaco: Globulinas Antilinfocitica y Antitimocitica (ALG/ATG)

Las globulinas antilinfocítica y antitimocítica son preparados antisuero, generados a partir de la repetida sensibilización de un animal con inyección parenteral de timocitos humanos, linfocitos o linfoblastos. El suero se obtiene por desangramiento y se purifica por cromatografía líquida de alta presión. Se les atribuye un mecanismo de acción a través de opsonización de los linfocitos. Se administran por vía intravenosa o intramuscular en la profilaxis temprana del rechazo (48, 49) y en el tratamiento del rechazo agudo establecido (50).

La inclusión de las globulinas antitimocíticas al inicio de la profilaxis, se ha hecho en busca de retardar el inicio de la ciclosporina, en espera de que el paciente se halle en una condición más estable y se disminuya el riesgo de toxicidad renal (51, 52). Uno de los mayores Iimitantes para la sobrevida a largo término del trasplante cardíaco es el desarrollo de enfermedad ateroesclerótica acelerada. Algunos estudios recientes sugieren que el uso de globulina antilinfocítica en la rofilaxis del rechazo reduce la ocurrencia de enfermedad coronaria arterial del injerto (56).

En la profilaxis temprana se emplea la primera dosis por vía intravenosa (500 mg) en el momento de la inducción anestésica. Una vez concluida la operación, dosis subsecuentes se administran diariamente durante 7 días. La dosis va entre 2.5 y 15 mg/kg/día para obtener un conteo de linfocitos CD 2 diario de aproximadamente 100 células/ mm3. Una hora antes de la aplicación de las tres primeras dosis de ATG, se administran 12.5 mg de prometazina por vía intravenosa. Cada dosis de ATG es disuelta en 100 mL de solución salina normal y administrada en 3 horas (Tabla 1).

En este esquema la ciclosporina se inicia oralmente al primero o segundo día postoperatorio siempre que la función renal sea estable y el gasto urinario adecuado. La dosis de ciclosporina se incrementa rápidamente durante la primera semana para alcanzar unos niveles sanguíneos de 1200- 1500 mg/mL (53).

En el tratamiento del rechazo agudo establecido, además del ajuste de las dosis de ciclosporina y azatioprina, y de los pulsos orales e intravenosos de prednisona, se emplean las globulina antilinfocítica y antitimocítica en rechazos moderados con inestabilidad hemodinámica o en severos hemodinámicamente estables (4), a dosis de 7 mg/kg i.v., en infusión de 6 horas, dos veces al día por 10-14 días (Diagrama de variables N0. 1).

Los efectos colaterales generados por el uso de estas globulinas son: fiebre, artralgias, mialgias. anemia, leucopenia, trombocitopenia y reacciones anafilactoides. Es discutida la asociación de estos agentes con el desarrollo de neoplasias, en particular con los trastornos linfoproliferativos postrasplante.

Sin embargo, los datos actuales sugieren que las preparaciones de globulinas antitimocíticas policlonales no incrementan el riesgo de trastornos Iinfoproliferativos (54). Probablemente el desarrollo de enfermedad maligna después de trasplante de órganos es debida más que a un agente en particular, a la intensidad de la inmunosupresión con agentes múltiples (55).

Anticuerpos Monoclonales OKT3

Son un preparado de anticuerpos monoclonales murinos del isotipo IgG2a, cuyo blanco es la molécula CD3 que se encuentra como parte del complejo multimolecular de los timocitos medulares y las células T maduras. Este complejo se encuentra junto al receptor para antígenos de las células T y se piensa que constituye una molécula clave para la activación de los linfocitos T.

El más importante mecanismo de acción de los OKT3 es su capacidad para modular la unidad de reconocimiento antigénico de las células T, neutralizando la función linfocítica (1). Una vez se inyecta el OKT3, tiene una vida media de 18 horas (57). Los niveles séricos dependen de dos factores fundamentales: el número de receptores CD3 disponibles para reaccionar con ellos y la presencia de anticuerpos antirratón preexistentes.

Se emplea en la profilaxis temprana del rechazo y es un valiosísimo agente en el manejo del rechazo establecido. Durante la profilaxis se emplean los OKT3 en un bolo intravenoso de 5 mg el primero o segundo día postrasplante, cuando la presión venosa central es menor o igual a 15 cm de agua y el paciente está dentro del 5% del peso preoperatorio (58).

La primera dosis se asocia con frecuencia a reacciones secundarias como fiebre, escalofrío. náuseas. diarrea, enfermedad del suero e hipotensión. Para miniminizar estos efectos los pacientes deben premedicarse con antihistamínicos. hidrocortisona. acetaminofén y ranitidina (59).

Después de la primera dosis el número de células T se incrementa nuevamente. pero ha perdido de su superficie el receptor CD3. en el proceso denominado “modulación antigénica”. Este modelo de terapia profiláctica se administra por un período de I O a 21 días. permitiendo retardar para un tercero o cuarto día el inicio de la ciclosporina.

Es importante tener presente que, como una vez se descontinúa la terapia, se produce un rápido incremento de los CD2 y de los CD3. es necesario aumentar la dosis de corticoides, como ya se mencionó atrás. El uso de los OKT3 tiene. sin embargo, una desventaja potencial, pues se puede generar sensibilización a los anticuerpos y posterior resistencia a estos agentes. perdiéndolos como instrumentos para el tratamiento del rechazo establecido refractario a los pulsos de corticoides, evento que es aún más notorio en otros tipos de trasplante, como el hepático o el renal (60).

Otros efectos colaterales observados son la predisposición al desarrollo de malignidades tempranas postrasplante, principalmente desórdenes linfoproliferativos (55), posiblemente relacionados con una mayor incidencia de infecciones por virus de Epstein Barr (45).

Como complicación rara se ha informado pancreatitis aguda. en casos de altas dosis empleadas para el manejo de un rechazo refractario (61). El control de estos efectos se ha tratado de emprender, disminuyendo las dosis de los agentes o a través de las combinaciones con otros ya mencionados o monitorizando los niveles plasmáticos de OKT3 (62).

Sin embargo, estudios recientes han señalado que el uso perioperatorio de OKT3 no representa beneficio en términos de frecuencia de rechazos o de sobrevida del paciente; más aún, se ha visto una incidencia aumentada de infección, sobre todo por citomegalovirus. No obstante, son necesarios estudios a más largo plazo para definir una relación riesgo/beneficio del uso de estos agentes en la profilaxis temprana del rechazo (63).

La mayor utilidad de los OKT3 se encuentra en el tratamiento del rechazo agudo establecido (Diagrama de variables N° 2), para casos de rechazo severo con inestabilidad hemodinámica, a dosis de 5 mg por día por 5 a 10 días o para casos de rechazo refractario a altas dosis de corticosteroides y globulinas antitimocítica y antilinfocítica (64). Una vez se comprueba que el conteo de linfocitos CD3 ha disminuido, los corticoides pueden disminuirse a 0.25 mg por día durante el tratamiento con OKT3, nuevamente incrementando a I mg/kg/día cuando se descontinúan los OKT3.

La administración de OKT3 para un segundo episodio de rechazo o en pacientes que lo han recibido en la profilaxis. debe determinarse teniendo en cuenta la presencia de anticuerpos anti-OKT3, que se deben medir a la tercera o cuarta semana después de un curso de OKT3. Niveles mayores de 1:1000 predicen ineficacia en su uso. La monitorización de células T para la presencia de OKT3 es importante. ya que si una densidad alta de estas células aparece, es signo de la presencia de anticuerpos anti OKT3.

En estos casos las dosis pueden aumentarse en 2.5 mg para tratar de saturar los anticuerpos circulantes. Si persiste la resistencia, se debe considerar la posibilidad de un retrasplante (65).