Lesiones Benignas de la Mama y Riesgo de Cáncer

 J. RUBIANO, MD, SCC; M.V. PEREZ, MD, SCC.

Palabras claves: Lesiones benignas de la mama, Factores de riesgo de Ca., Histología proliferativa con atipias, Displasia, Procesos hormonales, Autoexamen, Mamografía, Citología.

Mucha ha sido la literatura escrita sobre la mal llamada “Enfermedad fibroquística “; había sido un “cajón de sastre” donde se guardaban diferentes entidades que lo único en común que tenían era la angustia que producía en las pacientes por el temor a desarrollar un cáncer mamario ya que se consideraba una patología premaligna. 

La entidad es ahora mejor conocida y se sabe con seguridad que ni es enfermedad ni es premaligna per se y que más bien es un proceso normal que va desde el desarrollo hasta la involución del seno con un intervalo caracterizado por cambios hormonales cíclicos; cuando hay alteraciones a este proceso (lo que ocurre en el menor número de pacientes) se presentan los tradicionales síntomas con que se conoce normalmente y en menos del 5% de los casos requiere algún tipo de tratamiento. 

El mejor conocimiento histológico de la enfermedad hace que sólo cuando hay proliferación atípica se considere un riesgo mayor para desarrollar cáncer en la mama; este riesgo sumado a los factores no histológicos, tales como las variables reproductivas y la historia familiar, hacen que en la minoría de los casos, esta suma de riesgos amerite un enfoque más cercano de la anormalidad. 

Introducción

Las lesiones bcnignas dc la mama, durantc muchos años, han sido considcradas como un factor dc riesgo para cáncer de la mama. Sin embargo, su dcfinición como cntidad patológico-clínica ha sido vaga e imprccisa, sicndo la mayoría de las vcccs mal llamada cnfcrmcdad fibroquística.

Bajo cstc ténnino “sombrilla” como lo dcnomina Smallwood (1), sc rcunicron todas las “pa tologías” benignas de la mama que vistas hoy dcsdc otra ópticá, tienen muy poco en común. Clínicos y patólogos dcscribían cada uno dcsde su ángulo, cntidadcs distintas, con basc cn síntomas, hallazgos del examen físico o dctallcs histológicos subjetivos difícilcs dc rcconoccr por otras pcrsonas. Es así como dentro de esta misma entidad había diagnósticos como hipcrplasia quística, enfermedad quística hiperplásica, mastitis quística crónica, fibroadcnosis, mastopatía quística crónica, mastitis pcriductal, mastitis de células plasmáticas, fibroadenoma, fibroadenoma juvcnil, fibroadenoma gigante, ectasia ductal, adcnosis csclcrosante, epitcliosis, papilomatosis, mastalgia, mastitis, mazoplasia, ctc.

Trcs han sido las personas o grupos quc cn los últimos años han hccho aportcs fundamentales al mcjor conocimiento de esta entidad y quc ha pernlitido accrcarse un poco más a lo que se pudiera llamar la historia natural de la patología benigna dc la mama.

Love y col. dc Harvard (2) en 1982, al revisar la litcratura al respecto desde 1964, concluía claramente que esto no era una enfennedad: no había correlación entre histología y clínica; los síntomas eran comunes en la mayoría de las mujeres (enfermas y no enfermas) hormonalmente activas, lo mismo que la nodularidad que se cncuentra al examen físico. La difercncia en nodularidad entre los senos, era cuestión de variación en la rcspuesta honnonal de cada seno como órgano blanco de la acción honnonal. Los cambios histológicos encontrados en estos senos “enfermos”, eran igualmente hallados hasta en el 89% de senos “no enfennos” en autopsias (3).

Foot Y Stwart (4) citados por Love decían que “la enfermedad  fibroquístic<l está tan metida en la cabeza de los patólogos, que el sólo recibir una biopsia de seno, casi siempre disparaba un reflejo quirúrgico-patológico”.

Empezaban entonces Love y col. (2) a plantear la inquietud de lo que sería la diferencia entre un scno sano y uno enfenno, ya que ambos eran histológic<lmente similares: “¿Es razonable definir como enfennedad un proceso que ocurre c1ínicamcntc en el 50% e histológic<lmente en el 90% de las mujeres?”.

Tenninaba proponiendo la abolición del ténnino de enfermedad fibroquística, pucs había perdido su espccificidad, y simplcmente existía una diferencia en la cantidad de los cambios encontrados mas no en la calidad de ellos que era similar.

Esa diferencia en cantidad y la diferente respuesta a los estímulos hormonales de cada individuo, es la que en la práctica hace que haya unas personas más sintomáticas que otras.

En segundo lugar vinieron Dupont y Page (5) de Nashville quienes estudiaron 3.303 mujeres de tres hospitales por un período de 17 años, y obtuvieron 2.366 biopsias. Su propósito era definir factores de riesgo histológicos para cáncer del seno y precisar ya más objetivamente 10 que hasta ese momento se tenía como anecdótico.

Su trabajo demostró que la gran heterogeneidad histológica de la patología benigna de la mama, correspondía también a una gran variación en el riesgo de cáncer del seno.

Encontraron que el 70% de estas biopsias eran no proliferativas y los diagnósticos que pertenecían a este grupo eran: adenosis esclerosante, metaplasia apocrina, quistes, ectasia ductal, fibroadenoma, fibrosis, mastitis, mastitis periductal, metaplasia escamosa e hiperplasia con no más de 4 líneas de células en profundidad; el 27% eran proliferativas sin atipias y el 3% eran proliferativas con atipias. Los riesgos respectivos de cáncer eran 0.89%, 1.6% Y5.3% Y el hecho de pertenecer al primer grupo sería más bien un factor de protección contra el cáncer del seno.

Además, demostró que algunos riesgos son acumultivos o multiplicativos, ya que cuando la proliferación con atipia se asocia a historia familiar de la mama, el riesgo se eleva a 11 veces el de la población general, elevación que no ocurre cuando no hay proliferación.

El aporte fundamental de este trabajo (5) era:

1. Desvirtuar categóricamente que la “enfermedad” benigna de la mama era premaligna per se.

2. Que lo importante en la histología era definir si había o no proliferación, y no el nombre que caprichosamente cada patólogo daba a su espécimen.

3. Que a diferencia de 10 que se pensaba hasta entonces, el hecho de tener como antecedente una biopsia de mama, no aumentaba automnticamente el riesgo (6, 21) siempre y cUélndo no hubiera proliferación, 10 que sucedía en el 70% de los casos.

4. El reafirmar que la enfermedad benigna no es premaligna, tenía que disminuir dramáticamente la cantidad de biopsias innecesarias ya que descartar malignidad era la razón de su realización en la mayoría de los casos.

5. Los riesgos en el cáncer de la mama son acumulativos, como se demostró cuando a la proliferación atípica se le agregó la historia familiar de Ca.

6. Específicamente se desvirtuaron conceptos apoyados por personas tan respetables en el campo de la mastología como Haagensen (7) quien sostenía que los quistes tenían un riesgo 3 veces mayor que el de la población general.

7. Al ser aceptados íntegramente estos resultados por la Sociedad Americana de Cáncer y el Colegio Americano de Patólogos (8), se unificó el lenguaje histológico y se reafirnló la desaparición de la “enfermedad fibroquística”, como una entidad clínica.

8. Desde el punto de vista social, pennitió que las mujeres pudieran seguir siendo aseguradas o adquirir sus seguros de vida sin el costo económico adicional de una enfennedad premaligna, como hasta ese momento se creía.

9. Aportó luces en el conocimiento de la historia natural del Ca. del seno, pues como en otros tumores (estómago, cérvix), hay aparentemente una secuencia: hiperplasia __ hiperplasia atípica _displasia _Ca. in situ _Ca. invasivo, cuya plausibilidad es fácil de ver.

10. Confirnlaba estudios previos de otros investigadores (9-11) Y es confirmado por estudios más recientes (14) en series de pacientes más grandes como la de Carter y col (12) con 16.692 mujeres seguidas en promedio de 8.3 años y cuyos hallazgos establecen que el riesgo de desarrollar cáncer varía de acuerdo con la categoría histológica de la “enfermedad” y es directamente proporcional al grado de hiperplasia epitelial atípica.

London S. J. y col. (13) también encuentran un riesgo de 1.6% para la enfermedad proliferativa sin atipias y de 3.7% para la hiperplasia atípica; adicionalmente observan que el riesgo es mayor para la hiperplasia atípica en mujeres premenopáusicas (RR: 5.9) que en las posmenopáusicas (RR: 2.3), y que con hiperplasia sin atipias no hay diferencias entre pre y posmenopáusicas.

Este trabajo fue relizado en una serie de 121.700 mujeres con un seguimiento promedio de 8 años.

En 1989, Jensen, Dupont y Page (15) publicaron un artículo en el cual hacen un análisis separado de la adenosis esc1erosante y encuentran que es una variable independiente y que el riesgo de cáncer cuando está presente es de 1.7 Ysugieren cambiarla del grupo de no riesgo al de riesgo leve, entre 1.5 y 2.0, como se detenllinó en la conferencia de consenso (8).

En orden cronológico, en la caracterización de la “enfermedad” benigna de la mama, viene en tercer lugar el grupo de la Universidad de Wales, Inglaterra, conformado por Hughes, Mansel y Webster, quienes después de 17 años de estudios, publicaron su propuesta de trabajo ANDI (16-18) (“Anonnalidades del Nonnal Desarrollo e Involución del seno”) en la cual básicamente plantean que toda esta pléya de de síntomas, signos y hallazgos histológicos descritos previamente como enfennedad fibroquística, se observa dentro de todo un proceso más o menos nonnal que ocurre a lo largo de la vida reproductiva femenina o que se inicia desde el desarrollo del seno con la menarquia, pasando por un período largo de cambios cíclicos (menstruaciones, embarazos)  para tenninar con la involución final del seno, que empieza con la menopausia.

El punto fundamental aquí es considerar que todo lo que ocurre en el seno durante los tres períodos (Tabla. 1) corresponde a algo normal, que cada período tiene su característica especial y que por lo tanto si hay una exageración de ese proceso, se va a manifestar como una aberración (ligera desviación de la nonnalidad) que generalmente da síntomas y signos clínicos cMacterísticos que no ameritan tratamiento. Sólo cuando la desviación de la nonnalidad es grande, el proceso se pudiera llamar “enfennedad”, pues la sintomatología es exagerada, incapacitante y muchas veces requiere algún tipo de tratamiento para controlarla; esto ocurre en menos del 5% de los casos.

Lo importante de la propuesta puede resumirse así:

1. Reafirma el concepto de Love (2) de que la “enfermedad fibroquística” no es una enfennedad; aquí se llama aberración.

2. Hay una correlación histológico-clínica más lógica, de acuerdo con el período en que se presente la aberración o la enfennedad.

3. Es un proceso histológico dinámico que coincide, cuando la desviación ocurre, con el propuesto por Dupont y Page (5) y que explicaría la evolución de un Ca. a través de sus pasos previos premalignos.

4. Presupone que el efecto honnonal es el promotor de cambio de todo este proceso a lo largo de la vida reproductiva, lo que es aceptado tradicionalmente por otros autores (22-24).

5. Es la única propuesta comprensiva que concilia conceptos aislados anteriores, integrándolos para constituir un cuerpo sólido en todos los aspectos, honnonales, histológicos, clínicos y terapéuticos.

A pesar de esto, es muy poco conocida en el mundo americano, donde la literatura médica (de por sí escasa en lesiones benignas del seno) excepcionalmente la nombra (19) Y persiste la tendencia a seguir estudiando esta entidad como un conjunto de patologías aisladas sin ninguna relación entre ellas (1, 20, 21), lo que mantiene la confusión y el desconocimiento de un cuadro que es muchísimo más frecuente que su contraparte maligna y que causa tanta o igual angustia e incertidumbre que el cáncer de la mama; todo esto aumentado por el conocimiento tradicional que los médicos tratantes tienen todavía de ella como una verdadera enfermedad premaligna, que requiere seguimientos estrictos, biopsias, citologías, mamografías, ecografías etc.

Otros factores de riesgo

El otro aspecto para tener en cuenta con respecto al riesgo de cáncer en lesiones benignas de la mama, se refiere a los riesgos no histológicos, es decir, aquellos que se relacionan con la historia familiar, con variables reproductivas como edad del primer parto, aparición de menarquía y menopausia, nuliparidad y otros.

Hay evidencias epidemiológicas y biológicas de que los estrógenos endógenos afectan de alguna manera el riesgo de cáncer de la mama (22-24). Esto se ve retlejado en el hecho de que una menopausia tardía aumenta la probabilidad de cáncer (25-29), así como la temprana lo disminuye (23, 30, 31).

El mecanismo que explica estas asociaciones es la ventana estrogénica; es decir, que a mayor tiempo de exposición a los estrógenos, mayor la probabilidad de desarrollar un cáncer en los órganos blancos de los estrógenos (seno, ovario y endometrio).

Otras variables reproductivas tradicionalmente demostradas son la historia familiar de cáncer del seno que eleva el riesgo, de lo cual hay estudios clásicos como el de Lynch y otros autores (5, 23, 32, 36, 63) y la edad temprana del primer parto, que es un factor protector (15, 32, 33, 37).

No es claro, en cambio, el efecto de los estero ides estrógenos; es así como hay gran incoherencia en los resultados de diferentes investigadores; unos los muestran como protectores (38, 39), otros como un riesgo aumentado en subgrupos de pacientes (41, 45) Y otros, sostienen que el riesgo no se modifica (23,25,31,40).

En general, los anticonceptivos no se encuentran asociados al cáncer del seno (31, 46, 54) Y las terapias de remplazo estrogénico en posmenopáusicas parecen no alterar el riesgo de cáncer de la mama como lo demuestran Dupont y Page (55) en un meta análisis donde revisan 28 artículos y Colditz G. A. Ycol (56) en otro artículo en el cual llegan a la misma conclusión.

Conductas aconsejables

Dos recomendaciones prácticas habría que hacer a las mujeres que requieran tratamiento honnonal ya sea como remplazo. de la menopausia, como anticonceptivo o como terapia para la mastodinia: en cualquier caso, acompañar los estrógenos con progesterona para dar un poco más de seguridad, ya que es cada día más aceptado su efecto antiestrogénico, estabilizador celular, antimitótico que favorece la diferenciación epitelial y, en general, protector contra el cáncer del seno (21, 39, 57).

En caso de terapia de remplazo, es aconsejable que la dosis diaria de estrógeno sea menor de 0.625 mg (55).

Otro aporte importante de estos estudios es el hecho de que independientemente del tipo histológico de la lesión benigna, inclusive de proliferación atípica, se pueden recibir hormonas sin aumentar el riesgo y por el contrario reduciéndolo, como se ve en el trabajo de Dupont y Page (58) donde el riesgo se disminuye cuando, siendo la proliferación atípica, se dan estrógenos exógenos.

Una vez definidos los factores de riesgo, no hay consenso acerca de la conducta que se debe seguir de acuerdo con el tipo y magnitud de tales factores.

En general, la conducta es observar y controlar periódicamente con autoexamen, mamografía y, de ser posible, citología. Hay que recordar que el cáncer de mama sólo aparece en el grupo con factores de riesgo en menos del 20% de los casos; es decir, el 80% de las veces aparece en el grupo sin factores de riesgo. Por tal razón, estos son de un valor relativo en la toma de decisiones, y sirven más bien como indicadores importantes en la evaluación general del paciente.

El seguimiento también debe tomarse con cierta indiferencia pues como lo demostraron Roberts y col. (60), para detectar dos cánceres anuales había que hacer 11.000 controles de mujeres con enfennedad benigna de la mama. Cuando hay más de un factor de riesgo (entre histológicos, no histológicos y radiológicos), hay que pensar en que aquellos son acumulativos y el riesgo total aumenta; dentro de todos los factores de riesgo los que más importancia tienen son la edad y la historia familiar.

En casos de más de tres riesgos (a veces es necesario hacer una biopsia de tejido mamario aparentemente sano, para definir o descartar un factor de riesgo adicional, como la hiperplasia atípica, por ejemplo) se ha propuesto hasta mastectomía profiláctica como medida radical; la mastectomía simple es la recomendada en estos casos y no la subcutánea, en razón de que han aparecido carcinomas después de esta última técnica, ya que con ella es imposible extirpar todo el tejido mamario (59).

La alternativa para este mismo caso sería la quimioprofilaxis con Tamoxifén, reconocido por su efecto antiestrogénico, antimitótico, citostático, inhibidor de factores de crecimiento. Hay estudios ingleses y americanos en los que se demuestra su eficacia, por cuanto se previene la aparición del cáncer de la mama cuando se da por períodos prolongados a mujeres con varios factores de riesgo y alta probabilidad de desarrollar cáncer (61, 62).

En vista de que no hay estudios controlados con respecto a factores de riesgo para cáncer del seno, las anteriores recomendaciones son las guías disponibles en el ejercicio actual de la medicina. 

Abstract 

Wrongly named “Fibrocystic Disease” IUls merited enormous literature. It was considered to be a common reservoir for different entities that only had in common patient’s ansiety for development of mammary cancer, as it was considered to be premalignant pathology.

 The entity is better known now and it is surely neither disea se nor premalignat per se; it goes from menarche to breast involution with an interval clUlracterized by cyclical hormonal clUlnges which when altered (lower number of patients), present the usual symptoms by which it is defined. Less than 5% of cases require any type of treatment. 

With greater histological knowlege of the entity only when there is atypical proliferation it is considered to be a major risk for the development of mammary cancer. This risk plus non histological factors, such as reproductive variables and family history, in the minority of cases  deem it necessary, to sum up risks for a nearer approach to the abnormality 

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Doctores: Jaime Rubiano Vinueza, Cirujano Oncólogo, Prof. Auxiliar; María Victoria Pérez, Cirujana Endocrina, Prof. Auxiliar, Dpto. de Cirugía, Fac. de Salud, Univ. Del Valle, Cali, Colombia.