Deficiencia en la Adhesión Leucocitaria Tipo II

Se debe a un defecto en la adhesión mediada por las selectinas. Existe una falla en el metabolismo de la fucosa, que lleva a una alteración en la adición de los carbohidratos a las proteínas que son ligandos para las selectinas, como es el caso del Sialyl Lewis X, que se encuentran en las células endoteliales (10). Se asocia además con la ausencia del antígeno H en la superficie del glóbulo rojo, lo cual origina el fenotipo Bombay (hh).

Los pacientes presentan dismorfismo craneofacial, déficit neurológico e infecciones recurrentes respiratorias. In vitro se encuentran defectos en la fagocitosis, quimiotaxis, quimiocinesis y agregación de los fagocitos.

Se ha observado disminución en la vida media de los neutrófilos circulantes, aproximadamente en un 50% con respecto al valor normal; se desconocen sus defectos moleculares subyacentes.

Neoplasias

Las moléculas de adhesión también tienen un papel importante en el comportamiento maligno de las neoplasias. La capacidad para el crecimiento sin control, la invasividad local y la metastasis se relacionan con la ausencia o la presencia de estas moléculas.

Las células tumorales adquieren motilidad e invasividad al reducir la producción de proteínas de la matriz extracelular (por ejemplo la fibronectina) o al perder la E-cadherina. Se ha demostrado que la inactivación de la adhesión mediada por la E-cadherina se asocia con una progresión de los tumores, como se ha observado en el cáncer de próstata y en la neoplasia de células transicionales de vejiga. Se ha observado que al utilizar anticuerpos anti E-cadherina se induce o se incrementa la capacidad invasora de las células tumorales, mientras que al transfectar dichas células con el gen de la E-cadherina se pierde el fenotipo agresivo de esas neoplasias (11) (12) (13).

Algunas células neoplásicas expresan un isómero del Sialyl Lewis X, el Sialyl Lewis A, el cual también es reconocido por la selectinas, favoreciendo esas interacciones la metástasis de los tumores.

Otra molécula, el CD44, se ha asociado con invasión y metástasis en neoplasias urológicas; de ellas se han encontrado isoformas que se relacionan con metástasis de neoplasias del tracto gastrointestinal (14).

Existe una correlación entre la agresividad del melanoma y la expresión excesiva de algunas integrinas (por ejemplo: avb3). A través de pruebas experimentales con el tripéptido arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), el cual bloquea inte-racciones de algunas integrinas con sus ligandos, se ha encontrado como consecuencia la inhibición in vitro de la capacidad invasiva del melanoma, e in vivo la reducción del número de metástasis (8).

Modelos de procesos inflamatorios

En algunas enfermedades dermatológicas, como la psoriasis, se postula que la distribución incorrecta de las moléculas de adhesión, (p.e. las integrinas) puede llevar a un fenotipo de tipo psoriásico (8). Se han realizado experimentos en ratones transgénicos que expresan específicamente 1 integrinas en las capas suprabasales de la epidermis, y en ellos se encuentran manifestaciones clínicas y también histológicas compatibles con la psoriasis.

Para las enfermedades de tipo inflamatorio, como la artritis, se han llevado a cabo trabajos experimentales en los cuales a través de la inyección articular de un antígeno soluble se induce una inflamación aguda de la articulación, que se sigue por una sinovitis crónica similar a la que se observa en la artritis reumatoidea (6). La administración de anticuerpos monoclonales (p.e. anti E-selectina o anti ICAM-1) pre y post inyección articular, inhibe la formación tanto del infiltrado agudo como del infiltrado crónico. La utilización de dife-rentes fármacos en el tratamiento de la artritis reumatoidea modifica la expresión de las moléculas de adhesión; por ejemplo, en el caso de los corticosteroides se ha demostrado que disminuyen la expresión de la E-selectina y del ICAM-1.

La expresión del ICAM-1 sobre las células endoteliales está aumentada por el estímulo inflamatorio; los eosinófilos, pero no los neutrófilos, expresan VLA-4 que se une al VCAM-1, explicando el reclutamiento selectivo de los eosinófilos en la inflamación alérgica (15). En un modelo desarrollado en ratones se aplicaron anticuerpos monoclonales anti-LFA-1 y anti-ICAM-1, los cuales suministrados previamente a la sensibilización con un hapteno evitaron la inducción de la hipersensibilidad por contacto (16).

La utilización en modelos animales de anticuerpos monoclonales anti-VCAM-1 ha mostrado utilidad terapéutica potencial para el manejo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, porque regula el tráfico de eosinófilos, mono-citos y linfocitos (17).

Modelos de daño tisular por isquemia y reperfusión

Por medio de la utilización de modelos experimentales con anticuerpos anti-selectinas o sus ligandos, se observa en la isquemia cardiaca o cerebral que la necrosis ocasionada por la isquemia y la reperfusión puede reducirse en el área afectada (6) (18) (19).

Enfermedades infecciosas

Las enfermedades virales, como el resfriado común, se encuentra que el rhinovirus infecta las células del epitelio nasal utilizando el ICAM-1 como receptor. En estudios reali-zados en chimpancés, se demostró que una forma soluble del ICAM-1 prevenía la infección por el rhinovirus (20).

En otras enfermedades infecciosas y parasitarias, los microorganismos poseen ciertas proteínas en su superficie, las que pueden ser utilizadas como ligandos para las moléculas de adhesión celular y así invadir al hospedero (8).

Anemia de células falciformes

En la anemia de células falciformes un nivel constante y bajo de inflamación, causada por la adhesión anormal de los eritrocitos falciformes a las células endoteliales en la micro-vasculatura, produce niveles moderados de isquemia tisular. La inflamación por alergia o infección es probable que conduzca a un incremento de la adhesión de los eritrocitos falciformes en la microvasculatura, lo cual llevará a la obstrucción de los vasos con daño isquémico de los órganos y disfunción (7).

Trasplantes

Utilizando anticuerpos monoclonales anti-VCAM-1 y anti-VLA-4 en modelos en animales, se observó que con anti-VLA4 existía retardo en el desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped pero no se redujo la incidencia, severidad o mortalidad relacionada con ella; al contrario, el anti-VCAM-1 redujo la incidencia de enfermedad de injerto contra huésped y disminuyó significativamente la mortalidad relacionada con ella (21).

En otro estudio con modelos humanos y animales trasplantados se utilizaron anticuerpos monoclonales contra el LFA-1 y el ICAM-1, observándose prolongación en la supervivencia del injerto o inducción de tolerancia (22) (23).

En otros modelos animales se están utilizando anticuerpos anti-integrinas, como la IIbIIIa de las plaquetas, para tratar las complicaciones tromboembólicas que aparecen después de intervenciones coronarias (24) (25).

Otras circunstancias en las que se ven envueltas las moléculas de adhesión celular son los defectos en el desarro-llo embrionario, el inadecuado residenciamiento y circulación de los linfocitos, no migración de las células madre en los transplantes de médula ósea, defectos en la homeostasis (p.e. la tromboastenia de Glanzmann), la aterosclerosis, la retinopatía diabética, el pénfigo, y otras enfermedades infecciosas como la malaria (4).

Referencias

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