Paola Durán, M.D1; Jaime Fernández Sarmiento, M.D2;
Jaime Céspedes Londoño, M.D3; Luz Helena Maya4.
1Endocrinóloga pediatra FCI, 2 Pediatra – Coordinador hospitalización FCI, 3Jefe de Pediatría FCI,
4 Residente de pediatría Universidad del Rosario.
Introducción
Se presenta el caso de un paciente con Síndrome de APECED (poliendocrinopatía autoinmune PA, candidiasis, distrofia ectodérmica) quién consultó a nuestra institución por hipocalcemia asintomática a la edad de ocho años.
Se documentó hipoparatiroidismo y candidemia asociada como manifestaciones mayores de la enfermedad. No se encontró insuficiencia suprarrenal como parte del síndrome pero si se documentó malabsorción intestinal anemia perniciosa y déficit inmune.
La PA tiene una amplia variedad de presentación siendo sus manifestaciones principales el compromiso de paratiroides, suprarrenal y tiroideo. Tradicionalmente esta entidad se asociado a infecciones severas por cándida, distrofia ectodérmica, alopecia y extenso compromiso gastrointestinal.
Su tratamiento es de sostén y reemplazo según el órgano blanco comprometido, cursando los afectados hacia una muerte temprana en los casos hasta ahora conocidos.
Palabras clave: APECED, hipocalcemia, candidemia.
Descripción del Caso
D. L. 8 años, padre de 37 años, madre de 43 años, tercera gestación, parto por cesárea debido a circular al cuello y sufrimiento fetal agudo secundario. Nació con un peso de 3000 gr y una talla de 51 cm. Antecedentes familiares: diabetes e HTA en la familia paterna. Durante los primeros dos años de vida presentó un desarrollo psicomotor anormal, descrito como hiperlaxitud ligamentosa, escasa movilidad e hipotonía muscular generalizada, se descartó distrofia muscular. TAC cerebral normal.
Evaluación de genética, EEG y estudio metabólico normales. Estudios de neuroconducción: enfermedad desmielinizante severa generalizada. A los tres años, fractura patológica durante terapia de rehabilitación.
Cinco años, es hospitalizado con cuadro de hipoglicemia sintomática asociada a sepsis, se realizan estudios descartándose hiperinsulinemia e hipocortisolismo. A los seis años, consulta por falla de crecimiento, le Iniciaron terapia de reemplazo de hormona del crecimiento que se suspende por falla terapéutica luego de 12 meses de tratamiento.
A los siete años continúa con cuadros recurrentes de diarrea aguda, se le diagnostica un síndrome de malabsorción y dos episodios de bronconeumonía.
Ingresa nuestra institución por primera vez a los ocho años, con diagnóstico de enfermedad desmielinizante generalizada, crisis epiléptica generalizada, desnutrición crónica y síndrome de malabsorción. Durante la hospitalización se evidencia hipocalcemia severa, hiperfosfatemia con paratohormona disminuida. Se hace diagnóstico de hipoparatiroidismo.
Dadas las manifestaciones asociadas: distensión abdominal, infecciones a repetición, colonización por Cándida y cambio ectodérmicos se considera como primera posibilidad diagnóstica el síndrome APECED. Función de tiroides, hipófisis, suprarrenales, páncreas: normal. No se estudió en este momento hipogonadismo debido a la edad y condición del paciente. Igualmente se realizó una biopsia de piel la cual fue conclusiva para distrofia ectodérmica.
Las principales complicaciones durante su hospitalización fueron:
Sepsis de origen gastrointestinal y pulmonar, nuevo episodio de candidemia. Requirió ventilación mecánica por tiempo prolongado por lo que se practicó traqueostomía para desconexión de soporte ventilatorio. Concomitantemente se le realizó cirugía antireflujo y gastrostomía para optimizar estado nutricional severamente comprometido de base y agravado por noxas de cuadro clínico.
Ante estabilidad hemodinámica, respiratoria e hidroelectrolítica se da salida con suplencia de carbonato de calcio y calcitriol, manejo broncodilatador, tratamiento antireflujo, complemento nutricional y cuidados de gastrostomía. Cuatro meses más tarde se hospitaliza por hiponatremia y estado hipo-oncótico severo que requirió terapia de suplencia con albúmina e incremento de aportes enterales, se descarta hipoaldosteronismo.
Los principales hallazgos al examen físico eran: limitación funcional para deambular, fotofobia, pelo seco áspero con alopecia, cejas escasas ralas, ojos antimongoloides, labios delgados, con fracturas dentales, esmalte dental desgastado, lengua rosa pálido con atrofia papilar, xerodermia generalizada, signos de consolidación y derrame pleural izquierdo, abdomen distendido, gastrostomía funcional, escroto pequeño con testículos descendidos, extremidades con marcada hipotrofia muscular, rodillas gruesas, edema grado I-II, piel sin lesiones de vitíligo.
Se corroboró un derrame paraneumónico que requirió toracostomía cerrada. Presentó sangrado digestivo debido a esofagitis grado I-II y pangastritis crónica. Se encontró anemia macrocítica y anemia perniciosa.
Se inicia suplencia con vitamina B12 asociado a omeprazol. Presenta tercer episodio de candidemia, aislándose cándida tropicales y queratitis superficial bilateral con distrofia retiniana como parte del cuadro de ectodérmica distrófica.
Se logra estabilizar y sale con tratamiento de soporte y manejo integral. Fallece en nuevo reingreso doce días después por nuevo estado hipooncótico severo, neumonía multilobar que progresa a shock séptico, falla respiratoria hipóxica, CID descompensada y síndrome de falla orgánica múltiple.
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Discusión
El Síndrome de APECED o poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica o Síndrome poliglandular autoinmune es una enfermedad rara, descrita como autosómica recesiva por Ahonen en 1985 (1). Causada por mutaciones en el gen regulador autoinmune (AIRE) del cromosoma 21q22.3 (2). Localizado por fuera de la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (3) y aparentemente, no asociado con alelos de HLA II (4).
Sin embargo, Halonen y col., encontraron que el gen AIRE tiene poca influencia en el fenotipo y que el HLA II tiene mayor importancia de la antes encontrada (5). En Finlandia, la prevalencia es inusualmente alta siendo aproximadamente de 1 en 25000 (6). Blizzard y Kyle en 1963 (8) demostraron etiología autoinmune y descartaron infecciosa (7).
La enfermedad se caracteriza por autodestrucción principalmente de glándulas endocrinas, deficiencia parcial de la inmunidad mediada por células (candidiasis) y el desarrollo anómalo de tejidos. Su aparición es generalmente en la infancia y la evolución a las tres características mayores se completa antes de la segunda década. Los aspectos clínicos de mayor importancia son candidiasis mucocutánea crónica, hipoparati-roidismo e insuficiencia adreno-cortical autoinmune.
Para hacer el diagnóstico deben existir 2 de estas 3 características (6). Generalmente lo primero que se presenta es la candidiasis mucocutánea, seguida del hipoparatiroidismo y finalmente la insuficiencia adrenal después de varios años. Pudiendo existir discordancia marcada en el tiempo de aparición de la deficiencia de cortisol y la deficiencia de aldosterona (9).
Nuevos componentes pueden ir apareciendo a cualquier edad:
Pueden pasar décadas entre a aparición de un síntoma y el siguiente lo que implica un seguimiento con monitoreo de por vida. El espectro de enfermedades asociadas incluye endocrinopatías autoinmunes crónicas (hipogonadismo hipogona-dotrópico, DM1, enfermedad tiroidea autoinmune y defectos pituitarios), enfermedades gastrointestinales (hepatitis activa crónica, anemia perniciosa, malabsorción), enfermedades de la piel (vitíligo, alopecia), distrofia ectodérmica, queratoconjuntivitis, defectos inmunológicos (celular y humoral), asplenia y colelitiasis (6).
Neufeld y col. analizaron información de 295 pacientes donde definieron que está frecuentemente asociado con hepatitis crónica activa, malabsorción intestinal, anemia perniciosa, alopecia e hipogonadismo primario. Infre-cuentemente asociado con diabetes mellitus tipo1 e hipotiroidismo (12).
Ahonen y col. encontraron asociación con hipoplasia de la enamela dental y queratopatía no dada por el hipoparatiroidismo (10). En esencia los tres componentes mayores del APECED ocurren en orden cronológico, pero la tríada solo está presente en un tercio a la mitad de los pacientes. Entre más temprana sea la edad de aparición del primer componente, mayor es la posibilidad de que los otros se desarrollen (6).
Tratamiento
El diagnóstico precoz mediante el reconocimiento de síntomas de hipocalcemia y hipercalcemia (cefalea, aumento del flujo urinario nocturno, sed, anorexia, náuseas, vómito, constipación, letargia, debilidad, ansiedad, irritabilidad, tristeza o depresión del estado mental) para llegar a hacer una corrección aguda de la misma. Si existe insuficiencia adrenal o hipoparatiroidismo se debe usar el tratamiento convencional para estas entidades.
Para la candidiasis mucocutánea se recomiendan antifúngicos orales, la infección tiende a recurrir cuando se suspenden. Se debe hacer un control adecuado de la candidiasis sistémica local con una higiene dental optima con control odontológico cada tres meses.
Es importante el tamizaje permanente para la detección temprana de nuevos hallazgos antes de los efectos devastadores. Se deben realizar anticuerpos, electrolitos, calcio, fósforo, pruebas de función tiroidea, pruebas de función hepática, cuadro hemático.
Cuando sea necesario se deben usar test dinámicos para valoración de la glándula adrenal. Buscar asplenia con ecografía abdominal, frotis de sangre periférica para suministrar vacuna contra neumococo y la antibiótico terapia necesaria (4). En queratoconjuntivitis, glucocorticoides y algunas veces antibióticos.
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Referencias Bibliográficas
- 1. Ahonen P. autoinmune polyend-ocrinopathy candido sis ectodermal distrophy (APECED): autosimal recesive inferitance clin Gnet. 1985; 27: 535 – 542.
- 2. The Finnish-German APECED Consortium. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. Nat Genet. 1997;17:399-403.
- 3. Aaltonen, J; Bjorses, P; Sandkujil, L; Perheentupa, J; Peltonen, L: An autosomal locus causing autoinmune disease: autoinmune polyglandular disease type I assigned to chromosome 21. Nature Genet. 1998; 8: 83-87.
- 4. Williams. Textbook of endocrinology. 1994.
- 5. Halonen, M et al.: AIRE mutations and human leukocyte antigen genotypes as determinants of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal distrophy phenotype. J. Clin. Endocr. Metab. 2002;87: 2568-2574.
- 6. Betterle, C et al.: Autoinmune Polyglandular Syndrome Type 1. J. Clin. Endocr. Metab. 1998;83: 1049-1055.
- 7. Kunin, A.S et al.: The syndrome of hypoparathyroidism and adrenocortical insufficiency, a possible sequel of hepatitis: case report and review of the literature. Am. J. Med. 1963; 34: 856-866.
- 8. Blizzard, R.M; Kyle, M.A: Studies of the adrenal antigens and antibodies in Addison’s disease. J. Clin. Invest. 1963; 42: 1653-1660.
- 9. Charles G.D Brook and Peter C. Hindmarsh. Clinical pediatric endocrinology. 2001.
- 10. Ahonen, P et al: Clinical variation of autoinmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. New Eng. J. Med. 1990; 322: 1829-1836.
Fuentes Bibliográficas
- 11. Perheentupa. Hypoparathyroidism and mineral homeosteasis chapter. Lifshitz. Pediatric endocrinology.1996.
- 12. Neufeld, M et al: two types of autoinmune addison’s disease associated with different polyglandular autoinmune (PGA) syndromes. Medicine 1981; 60: 355-362.
- 13. Blizzard, RM; et al: The incidence of parathyroid and other antibodies in the sera of patients with idiopathic hypoparathyroidism. Clin. Exp. Immunol. 1966; 1:119-128.
- 14. Irvine WJ, Scarth L: Antibody to the oxyphil cells of the human parathyroid in idiopathic hypoparathyroidism. Clin. Exp. Immunol. 1969;4: 505-510.
- 15. Tuomi, T et al: Antibodies to glutamic acid decarboxylase and insulin dependent diabetes in patients with autoinmune polyendocrine syndrome type 1. J. Clin. Endocrinol Metab. 1996;81: 1488-1494.
- 16. Prader, A: personal communication. Zurich, switzerland, 1972. OMIM database.
- 17. Friedman TC et al: Frequent ocurrence of asplenism and cholelithiasis in patients with autoinmune polyglandular disease type 1. Am J Med 1991; 91: 625-630.
