Trabajos Originales: Atrofia Muscular Espinal Infantil

Revisión y Reporte de Tres Casos en Atrofia Muscular Espinal Infantil

Ricardo Sánchez C. MD.1; Carlos Gallón MD.2;
Nidia Martínez MD.3
1Pediatra neonatólogo intensivista, 2Pediatra intensivista, coordinador del servicio de pediatría,
3Médico de planta de la unidad de cuidados neonatales.
Clínica del Norte de Barranquilla

Sinónimos: Atrofia Muscular Espinal Infantil (Tipo I); Atrofia Muscular Espinal (Forma Aguda Infantil), Enfermedad de Kugelberg Welander; Parálisis de Werdnig Hoffman; Enfermedad de Werdnig Hoffman; Atrofia Muscular Espinal Infantil Tipo II; Atrofia Muscular Espinal Infantil Tipo III.

Las atrofias musculares espinales, son un grupo de trastornos neurodegenerativos genéticos, producidos por la afectación selectiva de las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal, que presentan un cuadro clínico caracterizado por debilidad muscular, atrofias (disminución de volumen y peso de un órgano) musculares por denervación, disminución o pérdida de los reflejos musculares, hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo) y en muchos casos fasciculaciones (espasmos que afectan a grandes grupos de fibras musculares) de los músculos de la lengua. Afectan a todas las edades sin preferencia de sexo y pueden resultar fatales.

El presente reporte es con el fin de recordarnos estas patologías, que son catastróficas y requieren más del acercamiento a la familia por parte del médico para su aceptación y pronóstico, se revisarán además su diagnóstico y tratamiento.

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Presentación Casos en Atrofia Muscular Espinal Infantil

Caso 1.

El 6 de mayo del 2003, ingresó paciente femenino de seis meses de edad en el servicio de urgencias de la Clínica General del Norte de Barranquilla (OCGN) por síndrome de dificultad respiratoria, al ser evaluado se diagnosticó neumonía con dificultad respiratoria moderada con inminente fallo respiratorio y se solicitó ingreso a la unidad de cuidados intensivos pediátricos, UCIP.

Como antecedentes: la niña es producto de segundo embarazo. Tiene un hermano normal, obtenida por parto.

La niña presentó hipotonía desde los dos meses de edad con la siguiente sintomatología: hipotonía generalizada moderada, no sostén cefálico, llanto débil, y dificultades para la succión, respiración y la deglución de los alimentos, hiporreflexia de miembros y las extremidades inferiores adoptando la postura en ancas de rana, frente estrecha, orejas de implantación baja, micrognatia, retrognatia, abundantes secreciones, con dificultad respiratoria franca y tórax en campana; diagnosticada a los cinco meses de edad como portadora de AME tipo I o Enfermedad de Werdnig Hoffman por clínica y electromiografía, no se realizó biopsia.

En el momento de envió del reporte la niña se encontraba conectada a asistencia respiratoria mecánica (ARM) con traqueotomía por atelectasias y se alimentaba con gastroclisis.

Caso 2.

El 24 de mayo del 2003, realizó su tercer reingreso en el año al servicio de urgencias de la OCGN, paciente femenino de un año de edad, la cual había sido dada de alta hacía 15 días por haber presentado cuadro clínico y radiológico de neumonía, con buena evolución.

La niña fue hospitalizada por nuevo cuadro neumónico que evoluciona hasta falla respiratoria motivo por el cual es remitida a la UCIP.

Los antecedentes de la niña muestran un diagnóstico de AME I desde los seis meses de edad con estudio de electromiografía y biopsia muscular positivos.

La sintomatología de la niña para el diagnóstico fue: no sostén cefálico, hipotonía generalizada, hiporreflexia, respiración toraco-abdominal in balance con tórax en campana, dificultad para la succión y deglución.

La niña se mantuvo en ARM y se recuperó de su evento inicial neumónico y permaneció 15 días en vías de destete de la ARM presentando un cuadro de síndrome de distres agudo tipo adulto por el cual falleció.

Caso 3.

El 28 de Junio del 2003, ingresa al servicio de urgencias de la OCGN, paciente femenino de seis meses de edad, la cual es remitida del ISS por cuadro neumónico se remite a la UCIP donde se encuentra una paciente somnolienta con aleteo nasal, poca interacción con el medio, llanto debil y sólo muecas en la cara al dolor sin retiro de las extremidades, con una respiración periódica toraco-abdominal en balance con un tórax en campana y deformidad costal, con buen ritmo cardíaco, abdomen flácido, hiporreflexia y posición de rana en extremidades inferiores, se inician antibióticos y se mantiene en cámara de hood con oxígeno con buena evolución siendo remitida al servicio de hospitalización pediátrica a los ocho días, con alimentación con sonda nasogástrica.

En la UCIP los antecedentes de la niña mostraron ser producto del tercer embarazo, hipotonía desde su nacimiento, dificultad para la succión y deglución, respiración periódica, con deformidad costal desde los dos meses tiempo en el cual se mostró falta de sostén cefálico y de tronco, estudiada por TAC craneal, eco cardiografía y perfil tiroideo normal, se remite al pediatra sin concluir diagnóstico.

La madre ha tenido tres embarazos el primer niño es normal, el segundo fue aborto. Durante la estancia en la UCIP se solicitó evaluación por neuropediatría y se le realizó electromiografía la cual reportó lesión neurogénica con escasa denervación y topografía compatible con AME tipo I.

En el momento del reporte la niña ha presentado varias formaciones de atelectasias tratadas inicialmente con terapia respiratoria pero actualmente se encuentra en ARM, la cual está en vías de destete.

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Discusión

Las atrofias musculares espinales, son un grupo de trastornos neurodegenerativos genéticos, producidos por la afectación selectiva de las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal, que presentan un cuadro clínico caracterizado por debilidad muscular, atrofias (disminución de volumen y peso de un órgano) musculares por denervación, disminución o pérdida de los reflejos musculares, hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo) y en muchos casos fasciculaciones (espasmos que afectan a grandes grupos de fibras musculares) de los músculos de la lengua. Afectan a todas las edades sin preferencia de sexo y pueden resultar fatales.

Según la edad de comienzo de los signos clínicos y la severidad de la enfermedad se clasifican en tres grupos:

A) Atrofia muscular espinal infantil.

-1/ Atrofia muscular espinal infantil tipo I, o enfermedad de Werdnig Hoffman.
-2/ Atrofia muscular espinal infantil tipo II o forma intermedia.
-3/ Atrofia muscular espinal infantil tipo III o enfermedad de Kugelber Welander.

B) Atrofia muscular juvenil ligada al cromosoma X o enfermedad de Kennedy, de comienzo en la adolescencia.

C) Atrofia muscular espinal del adulto de comienzo entre los 17 y 55 años.

La enfermedad de Werdnig Hoffman o atrofia muscular espinal infantil tipo I, es la forma clásica y la más grave de la atrofia muscular espinal infantil; por su frecuencia es la segunda enfermedad autosómica recesiva fatal, después de la fibrosis quística.

Se calcula una incidencia de 1/10000 nacidos vivos, con una frecuencia de portadores (que llevan una sola copia del gen mutado, por lo que no padecen la enfermedad) entre 1/40 a 1/60.

Las manifestaciones clínicas pueden comenzar antes de los seis primeros meses de vida y los niños nunca llegan a poderse sentar.

Presentan hipotonía generalizada severa, llanto débil, y dificultades para chupar, mamar y respirar así como para la deglución de los alimentos, paresia (parálisis ligera o incompleta), las extremidades inferiores adoptan la típica postura «en ancas de rana» o «en libro abierto», hiporreflexia (falta de reacciones reflejas); frente estrecha, orejas de implantación baja con enrollamiento del hélix bilateral, pliegue antimongoloide (el canto externo del ojo más bajo que el canto interno), micrognatia (mandíbula anormal-mente pequeña), retrognatia (deformidad de la mandíbula, que vista de perfil, parece desplazada hacia atrás), fasciculaciones en la lengua, anomalías de los pliegues de flexión palmar y plantar, clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo) del quinto dedo de ambas manos, abundantes secreciones con dificultad respiratoria franca.

Los niños presentan un deterioro progresivo que termina con la muerte, como consecuencia de fallo respiratorio, entre el primer y segundo años de vida.

La atrofia muscular espinal infantil tipo II o forma intermedia; aparece antes de los dos años de edad.

Los pacientes tienen unas expectativas de vida superiores al de tipo I, generalmente sobreviven hasta la adolescencia, llegan a caminar, aunque con gran dificultad.

La atrofia muscular espinal infantil tipo III o enfermedad de Kugelberg Welander. Aparece antes de los 18 meses de edad.

Los niños son capaces de caminar durante algún tiempo pero, por regla general, acaban confinados en una silla de ruedas.

En cualquiera de los tres tipos infantiles el diagnóstico de sospecha es fundamentalmente clínico. En el electromiograma (registro de la actividad eléctrica del músculo esquelético) aparecen hallazgos compatibles con afectación del asta anterior de la médula espinal.

La biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) muscular:

Demuestra atrofia de fibras musculares estriadas difusas y se observan fibras aisladas hipertróficas y atrofia muscular neurógena. El diagnóstico se confirma con el estudio cromosómico.

La AME I se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, se han localizado dos genes en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.2-13.3, 13.1) el gen SMN (supervivencia de la motoneurona) y el gen NAIP (proteína inhibidora de la apoptosis neuronal), más frecuente en la atrofia muscular espinal infantil tipo I.

La alteración genética más frecuente es la delección (pérdida total o parcial del material genético), correspondiendo las formas clínicas más leves de la enfermedad, con delecciones menores, fundamentalmente del gen SMN.

Muchos fueron los estudios genéticos moleculares realizados para aislar el gen o genes que provocan la enfermedad, entre ellos, el análisis de ligamento con marcadores polimórficos de la región del gen de la AME (cromosoma 5q) que brinda la posibilidad de realizar el diagnóstico molecular, y permite el estudio en familias afectadas constituyendo un método empleado en el consejo genético en familias con AME autosómica recesiva donde el riesgo de recurrencia es de 1 en 4, es decir, 25 % en cada embarazo.

Para el análisis de segregación alética se aplica la técnica molecular de reacción en cadena de la polimerasa (PCR):

Que permite identificar los cromosomas afectados a través de la obtención del genotipo en las familias diagnosticadas con los tipos clásicos I, II, III.

Sin embargo, la exactitud del diagnóstico prenatal depende de la distancia genética entre los marcadores y el locus de la enfermedad y de la estructura de la familia, que hace necesario contar con una serie de marcadores óptimos cercanos al locus, teniendo en cuenta su informatividad dentro de cada familia.

De esta forma es importante seguir un criterio diagnóstico estricto, basado en los estudios clínicos, electromiografías y biopsias de músculo positivas antes de realizar el consejo genético.

Referencias Bibliográficas

• 1. Temas de neurología para la práctica médica. Temas de neurología para la práctica médica, 1988;1:113-34.
• 2. Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet 1980;1:919-22.
• 3. Emery AEH. The nosology of the spinal muscular atrophies. J Med Gent 1971;8:481-95.
• 4. Dubowitz V. Infantile muscular atrophy: a progressive study with particular reference to a slowly progressive variety. Brain 1964;87:707-18.
• 5. Pearn JH, Carter CO, Wilson J. The genetic identity of acute infantile spinal muscular atrophy. Brain 1973;96:463-70.
• 6. Brzustiwicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK, Wil helmsen KC, Daniels R. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy locus in a region flanked by MAPIB and D5S6. Genomics 1990;13:991-8.
• 7. Francis MJ, Morrison KE, Campell L, Grewal PK, Christodoulou Z, Daniels RJ, et al. A conting of nonchimaeric YACs containig the spinal muscular atrophy gene in 5q13. Hum Mol Genet 1993;2:1161-7.
• 8. Clermont O, Burlet P, Burglen L, Lefebrve S, Pascal F, Mc Pherson J, et al. Use of genetic and physical mapping to locate the spinal muscular atrophy locus between two new highly polymorphic DNA markers. Am J Hum Genet 1994;54:687-94.
• 9. Daniels RJ, Suthers GK, Morrison KE, Thomas NH, Francis MJ, Mathew CG, et al. Prenatal prediction of spinal muscular atrophy. J Med Genet 1992;29:165-70.
• 10. Thompson TG, Morrison KE, Kleyn P, Bengtsson U, Gilliam TC, Davies KE, et al. High resolution physical map of theregion surrounding the spinal muscular atrophy gene. Hum Mol Genet 1993;2:1169-76.

Fuentes Bibliográficas

• 11. Velasco E, Valero C, García E, Puente A. de la, Cruces J, San Millán JL, et al. Isolation of microsatellites from the spinal muscular atrophy (SMA) region cadidate region on chromosome 5q and linkage analysis in Spanish SMA families. Eur J Hum Genet 1995;3:96- -101.
• 12. Melki J, Burlet P, Clemont O, Pascal F, Abdelhak S, et al. Refined linkage map of chromosome 5 in the region of the spinal muscular atrophy gene. Genomics 1993;15:521- 4.
• 13. Saiki RK, Gelfand DH, Stoffe S, Scharf SJ, Higuchi R, Horn GT, et al. Primer-directed enzimatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase. Science 1988:239-487.
• 14. Lefebvre S, Büurglen L, Rebaullet S, Clemont, Burlet P, Viollet L, et al. Identification and characterization of SMA determining gene. Cell 1995;80:155-65.
• 15. Roy N, Mahaderan MS, Mc Lean M, Shutler G, Yaraghi Z, Farahani R, et al. The gene for neuronal apoptosis inhibidor protein (NAIP): a novel protein with homology to baculoviral inhibitors of apoptosis is partially deleted in individual with types 1,2 and 3 spinal muscular atrophy (SMA).Cell 1995;80:167-78.
• 16. Rodrigues NR, Oween N, Talbot K, Patel S, Muntoni F, Ignatius J, et al. Gene deletions in spinal muscular atrophy. J Med Genet 1996;33:93-6.
• 17. Acevedo LA, Zaldivar VT, Moreno F, Hernandez Ch-C. Atrofia muscular espinal introducción al diagnostico molecular en cuba, Rev. Cubana Obstet Ginecol 1999;25(2):128-3