Influencia Medioambiental en las Modificaciones Epigenéticas

Un creciente cuerpo de evidencias sugiere que cambios en el epigenoma causados por factores medioambientales que se presenta temprano en el desarrollo, se asocian con una aumentada susceptibilidad a la presencia de enfermedades metabólicas en la vida adulta. La mayoría de evidencias se han obtenido de modelos animales y de estudios en células cultivadas (34-43). Los modelos animales que estudian los orígenes de las enfermedades en la plasticidad durante el desarrollo orgánico, buscan mimetizar las patologías humanas alterando la nutrición materna (ingesta de proteína o energía) durante la gestación y la lactancia, alterando la perfusión placentaria, o por la administración de glucocorticoides a la madre. Se observan como desenlaces los efectos en los diferentes sistemas y órganos de los animales recién nacidos.

En ratas se demostró que si la dieta es insuficiente en proteínas durante la gestación, los productos desarrollan en la vida adulta hipertensión y disfunción endotelial, alteraciones que se acompañan por cambios metabólicos asociados a sobre expresión genética de los receptores activados del proliferador del perosixoma (PPAR)alfa y de los receptores para glucorticoides a nivel hepático, los cuales se relacionan con cambios epigenéticos que facilitan la trascripción de estos receptores y que incluyen modificaciones en la histona, hipometilación del promotor y expresión reducida de Dnmt1 (38).

En un modelo similar de rata con desnutrición proteica durante la gestación se demostró una aumentada expresión del receptor 1 de angiotensina II (AT1) en la glándula adrenal de los productos a la semana de vida, alteración que se asocio con hipometilación del promotor proximal del gen que codifica dicho receptor (39). Se ha demostrado también que la insuficiencia placentaria ocasiona aumentada expresión del factor p53 en los riñones del producto, situación que se asocia a reducida metilación del promotor, la que se manifiesta por aumentada apoptosis renal y menor número de glomérulos (40). Una situación similar ha sido descrita a nivel hepático (41). El modelo de insuficiencia placentaria también ha sido utilizado experimentalmente en roedores para demostrar que los productos desarrollan disfunción de la célula beta pancreática y DM2 en la vida adulta (42,43). La lesión molecular asociada a esta alteración es la baja expresión del factor de trascripción específico del páncreas, el cual es codificado por Pdx1 (42,43).

La modificación neonatal de la histona, la cual es reversible, ocasiona reducción de la expresión de Pdx1, lo cual en el animal adulto que desarrolla DM2 se acompaña por alteraciones del CpG en el promotor del Pdx1, lo que ocasiona silenciamiento permanentemente del gen (42). Además, las modificaciones en la histona pueden ser responsables por una expresión disminuida del transportador de glucosa 4 (GLUT4), alteración que se relaciona con intolerancia a la glucosa en los neonatos de ratas embarazadas que recibieron apenas el 50% de su ingesta diaria normal, cambios que persistieron durante la vida adulta (42).

Estos cambios fueron interpretados como siendo adaptativos en respuesta a la desnutrición materna. En corderos se demostró que le restricción en el periodo periconcepcional de la ingesta de folato, vitamina B12 y de metionina lleva a importantes cambios en el epigenoma fetal y en los animales recién nacidos, los cuales a pesar de presentar pesos similares a los de los animales control, desarrollaron obesidad, resistencia a la insulina e hipertensión arterial cuando alcanzaros su vida adulta (43). Es bien conocido que en el ser humano los niveles séricos de folato durante el embarazo se correlacionan positivamente con el contenido de adipositos del recién nacido y con resistencia a la insulina, tan temprano como a los 6 años de edad, mientras que los niveles séricos de vitamina B12 se correlacionan negativamente con resistencia a la insulina, y se conoce además, que el mayor grado de resistencia a la insulina se presenta en los niños cuyas madres tuvieron durante el embarazo un exceso en el consumo de folato pero una deficiente ingesta de vitamina B12 (44).

Se ha demostrado también que en animales diabéticos existe una disminuida metilación de la histona H3, modificación que representa un marcador de represión de trascripción, junto con aumentada expresión de genes pro inflamatorios (45,46). Los resultados revisados anteriormente en animales de experimentación, demuestran la importante influencia que tiene la nutrición materna durante el periodo de gestación, sobre la función metabólica de los productos cuando alcanzan la vida adulta.

En humanos, la población más utilizada para estudiar esta relación ha sido aquella expuesta al conocido como el “Invierno de Hambre Holandés”, periodo en el cual durante la segunda guerra mundial la población holandesa tuvo un periodo de hambruna. Aquellos individuos cuyas madres estuvieron expuestas a la restricción alimentaria durante el periodo peri concepcional, o en el primer trimestre de la gestación, no presentaron pesos al nacer menores que los individuos cuyas madres en ese periodo no tuvieron problemas de alimentos; sin embargo, estos individuos presentaron en la vida adulta una mayor prevalencia de obesidad y enfermedad arterial coronaria. Los individuos cuyas madres estuvieron expuestas a la carencia de alimentos en etapas más tardías del embarazo, tuvieron menor peso al nacer y experimentaron mayor prevalencia en la vida adulta de resistencia a la insulina, hipertensión arterial y DM2 (47-49).

Interesantemente, los individuos cuyas madres estuvieron expuestas a la carencia de alimentos al ser estudiados cuando alcanzaron los 60 años de edad, tuvieron una disminuida metilación especifica de los dinucleótidos CpG en el gen impresor para el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 2 (IGF2), resultado que sugiere fuertemente que el estado nutricional en etapas tempranas de la vida puede causar cambios permanentes en el epigenoma humano (50).

Herencia de los Marcadores Epigenéticos

Cambios en el epigenoma durante el desarrollo orgánico pueden ser heredados por las subsecuentes generaciones. Estudios experimentales han demostrado que intervenciones nutricionales y hormonales en animales gestantes resultan en cambios epigenéticos y fenotípicos que persisten al menos en las próximas dos generaciones (51- 53). Al momento no esta claro si esta herencia representa una verdadera transmisión generacional, o si es un simple cambio en la célula germinal de la primera generación que fue expuesta a los cambios nutricionales o endocrinos en útero.

El concepto de la herencia transgeneracional de las modificaciones epigenéticas ocasionadas por las condiciones medio ambientales permanece controversial. Algunos datos epidemiológicos en humanos demuestran la existencia de una herencia no genómica en el riesgo de presentar una determinada enfermedad, como es el caso del invierno del hambre holandes (54). Sin embargo, todavía es limitado el conocimiento sobre el papel que tienen en este proceso los factores epigenéticos, ya que existen serias limitaciones metodológícas para establecer en un individuo o en una sociedad, cuales son las contribuciones específicas del genoma y cuales las de la epigenómica. Sin embargo de estas limitaciones, esta es una línea de investigación de gran trascendencia para la Salud Pública, especialmente de aquellos países como los Latinoamericanos que se encuentran en pleno proceso de transcision de su estilos de vida, lo que determina un acelerado proceso de cambio de la desnutrición al sobrepeso y a la obesidad (55), por lo que es necesario profundizar el estudio de esta relación , para determinar los mecanismos por los cuales la información epigenética sobrevive a la reprogramación que ocurre durante la embriogénesis y la gametogénesis.

¿Es la Resistencia a la Insulina y la Inflamación de Bajo Grado la Respuesta Epigenética  la Obesidad Abdominal?

Nosotros proponemos que la obesidad abdominal es clave en el proceso de adaptación a la contradicción entre la programación fetal y los nuevos estilos de vida en Latinoamérica (14, 15,18). La relación entre obesidad e incidencia de ECM fue establecida por el Estudio de Framingham que demostró que la obesidad es un factor independiente que predice ECM en ambos sexo (56). Esta relación fue mas evidente en estudios posteriores (57) y el estudio IDEA (58) realizado en 63 países y que incluyo 170.000 individuos que asistían a servicios de atención primaria, demostró que por un aumento de 14 cm en el perímetro abdominal en los hombres y de 14.9 cm en las mujeres, aumenta la posibilidad de presentar ECM en 21-40%.

El Panel III de Tratamiento del Adulto del Programa Nacional de Educación en Colesterol (ATP III), reconoció al sobrepeso y a la obesidad como uno de los principales factores de riesgo para ECM, destacando que la obesidad abdominal está más fuertemente correlacionada que el índice de masa corporal (59). La Federación Internacional de Diabetes (IDF) determino que la obesidad abdominal es un componente obligatorio para el diagnostico de SM, el cual está estrechamente vinculado al desarrollo de ECM (60). Además, la IDF propuso utilizar diferentes puntos de corte de perímetro abdominal de acuerdo a etnias, regiones o países, para establecer el diagnostico de obesidad abdominal (61). En Latinoamérica, nosotros demostramos que el criterio para diagnosticar SM de la IDF utilizando el punto de corte de perímetro abdominal de 90 cms. para hombres y 80 cms. para mujeres es mas útil que el del ATP III (102 cms. en hombres y 88 cms. en mujeres) para identifi car individuos sin eventos cardio-vasculares pero en alto riesgo para desarrollar ECM (62).

Además, en este estudio que incluyo mas de 500 individuos con antecedentes de un infarto agudo de miocardio o accidente cerebro-vascular, se demostró que dos de cada tres de estos sujetos tenían SM, independientemente de cual de los dos criterios diagnósticos fueron utilizados, lo que destaca la importancia de las diferencias regionales para el diagnostico de SM en etapas en las cuales todavía se pueden aplicar medidas preventivas. Es también conocido que las poblaciones de países subdesarrollados, entre estos los latinoamericanos, tienen más riesgo de desarrollar ECM a menores niveles de perímetro abdominal (63-65). En hombres jóvenes de Colombia y Ecuador (66,67) demostramos que el mejor punto de corte de perímetro abdominal para identificar hombres en riesgo de ECM es el de 90 cms.

La circunferencia abdominal es un parámetro fácil y económico para evaluar el contenido de grasa visceral, que es la mayor fuente de citoquinas pro inflamatorias, las cuales se encuentran elevadas en sujetos con sobrepeso y obesidad (68- 71). Se ha propuesto que la inflamación sistémica producida por el tejido adiposo visceral participa en todas las etapas del desarrollo de las ECM (72,73). Así, al momento sabemos que la Proteína C Reactiva (PCR), producida en el hígado en respuesta al estimulo de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF alfa) y Interleuquina 6 (IL6), esta aumentada en sujetos con eventos coronarios múltiples y que es un fuerte predictor independiente de un nuevo evento isquémico coronario (74).

En la población latinoamericana demostramos que PCR es un factor de riesgo independiente para hipertensión arterial esencial (75) y para preeclampsia (76,77). Además, reportamos que las concentraciones de PCR están aumentadas en sujetos dislipidémicos con SM (78). En estos pacientes el perímetro abdominal se asocio a un aumento en los valores de índice de resistencia a la insulina determinado por el HOMA índex (78). Interesante es la observación de que, y a pesar de las eventuales diferencias que pueden existir en las técnicas para cuantificar PCR, las concentraciones fueron más altas en la población Latinoamericana, que aquellas reportadas en las poblaciones caucásicas de los países desarrollados, lo que sugiere que nuestra población, por alguna causa no bien determinada, presenta una mayor sensibilidad para desarrollar inflamación sistémica de bajo grado y resistencia a la insulina a menores niveles de adiposidad visceral (79,80).

Estas observaciones pueden ser importantes a la luz de los resultados del estudio INTERHEART (81,82) que identificó los factores de riego asociados a la presencia de un primer infarto agudo de miocardio y determino el riesgo poblacional atribuible (RPA) a cada uno de los factores. Los 9 factores de riesgo modificables identificados en este estudio, que incluyo más de 20.000 individuos reclutados en diferentes regiones del mundo, fueron alteraciones en el perfil lipídico, tabaquismo, hipertensión arterial, obesidad abdominal, estrés psico-social, diabetes, sedentarismo, insuficiente ingesta de frutas y verduras y consumo de alcohol, el cual fue protector. La presencia de estos factores explicó más del 90% del RPA, tanto en hombres como en mujeres, en todas las regiones del mundo, lo que es alentador pues significa que el IAM puede ser prevenible si se controlan esos 9 factores de riesgo.

Destacamos que en este estudio que incluyo a Chile, Colombia, Argentina y Brasil, y a diferencia del resto del mundo, la obesidad abdominal fue el RPA mas importante con 48.5%, mientras en el resto de países el RPA para obesidad abdominal fue de apenas 30.2%. Además, en otro estudio poblacional realizado en Costa Rica (83), el RPA para un infarto agudo de miocardio en 889 pacientes no diabéticos que no recibían ningún medicamento, la obesidad abdominal fue el factor de riesgo más importante con un valor de RPA de 29.3%, especialmente en mujeres en quienes alcanzo una cifra de 35%. Estos resultados demuestran la importancia que en nuestra población tiene la obesidad abdominal en el desarrollo de resistencia a la insulina, inflamación de bajo grado y alta incidencias de DM2 y ECV, al punto de ser el factor de riego más importante para la presentación de un infarto agudo de miocardio.

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