Aplopejía Hipofisiaria (AP) durante Pruebas Dinámicas Hormonales

La apoplejía hipofisiaria (AP) es un evento neurológico de origen vascular de aparición súbita. Se caracteriza por cefalea aguda, alteración del nivel de conciencia, trastornos visuales, parálisis óculo-motora y disfunción hormonal (44). Un adenoma hipofisiario pre-existente se encuentra usualmente. Una hemorragia o infarto del tumor es el mecanismo subyacente de la AP. Se han descrito síntomas transitorios de la AP ( “pseudo-apoplejía”) -en ausencia de hemorragia o infarto del macroadenoma- después de pruebas dinámicas con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que termina manifestándose tardíamente como un síndrome de silla vacía (45).

Los siguientes fármacos empleados en pruebas de función endocrina pueden causar AP: Hormona liberadora de TSH (TRH), GnRH, insulina, glucagón, bromocriptina, dexametasona y clomifeno (44-46).

Wakai y colaboradores informaron una incidencia del 16,6% de PA en quinientos sesenta pacientes con adenoma hipofisiario (47). Matsuura y colaboradores revisaron catorce casos de la literatura con AP secundaria a la administración intravenosa de fármacos empleados en pruebas endocrinas. Todos los pacientes tenían macroadenomas con extensión supraselar y la mayoría recibieron GnRH o TRH. Una hemorragia en el tumor fue evidente en el 92,9% de los casos (48).

La AP es a menudo consecuencia de una hemorragia o infarto de un tumor de la hipófisis que produce una expansión súbita dentro de los confines de la silla (49). La glándula pituitaria está dotada de un rico suministro vascular; precisamente por su irrigación generosa, es susceptible de que sufra una isquemia durante los episodios de hipotensión sistémica que pueden ocurrir durante los procedimientos quirúrgicos. La heparina y el tratamiento trombolítico pueden causar hemorragia hipofisiaria inesperada, incluso en ausencia de adenoma (50). En el embarazo, la glándula se vuelve hipertrófica y altamente vascular (por lo que anteriormente la denominaban “glándula suculenta”). Debido a la hipovolemia, la hipotensión y la anemia, las mujeres con hemorragia post-parto corren el riesgo de AP o necrosis hipofisiaria (síndrome de Sheehan). Los mecanismos exactos de cómo se produce la AP en relación con las pruebas de función hipofisiaria se desconocen. Los siguientes mecanismos han sido propuestos:

1. Edema tumoral dentro de la silla.
2. La presión del tumor –súbitamente aumentada sobre el sistema porta y contra el diafragma selar.
3. El aumento de la actividad metabólica inducida por la liberación de hormonas se asocia con un exceso de vasodilatación, o una hipervolemia intraselar relativa, en un espacio estrecho.

El edema isquémico agrava el problema o loautoperpetúa. Se han sugerido las siguientes explicaciones en relación con las acciones perjudiciales de las hormonas específicas:

a. TRH: causa vasospasmo a través de la liberación de nor- epinefrina o aumenta el volumen de sangre en un espacio cerrado.
b. GnRH: puede causar un “síndrome de robo” mediante el aumento de la irrigación de las células normales de la hipófisis, a expensas de las células tumorales, causándoles una isquemia.
c. Insulina: provoca hipoglicemia mediada por hipoperfusión hipofisiaria
d. Bromocriptina: la involución del adenoma puede volver friables los vasos, haciéndoles susceptibles a una ruptura espontánea.
e. Dexametasona (prueba de supresión): mecanismo desconocido.

La AP provoca cefalea, letargo, trastornos visuales, oftalmoplegia, náuseas y vómitos. Los síntomas pueden evolucionar en forma aguda o durar días. La inmunotinción del tejido hipofisiario establece si el adenoma segrega hormonas.

Es necesario practicar un TAC o una resonancia con el fin de diagnosticar infarto o hemorragia. Las determinaciones hormonales ensayo determinarán el tipo de adenoma y cualquier cambio en el patrón de secreción tumoral. El tratamiento es una descompresión quirúrgica urgente. La resección del tumor se realiza empleando la vía trans-esfenoidal, sobre todo en aquellos con pérdida visual y alteraciones en el nivel de la conciencia. Se administran altas dosis de esteroides (dexametasona intravenosa) tan pronto se hace el diagnóstico. Los pacientes no complicados pueden recuperarse después de la cirugía, sobre todo si esta se hace prontamente. Los ancianos y otros pacientes con carcinomatosis o trastornos de la coagulación tienen un mal pronóstico a largo plazo (50-53).

Uno de nosotros (AJ) tuvo la oportunidad de ver un caso de estos hace algunos años. Se trataba de un paciente de diecisiete años quien presentaba cefalea frontal tipo punzada, polidipsia y vómito acuoso en proyectil, de una semana de evolución. El día anterior al ingreso presentó mareo, astenia, somnolencia y pérdida de la visión en OI, en el que sólo percibía la luz. Anotaba el paciente que su crecimiento se había aumentado de manera exagerada desde los doce años de edad. Al examen se observó un paciente lúcido, con una estatura de 1.89 metros y signos vitales normales. Presentaba notorio prognatismo y dientes separados entre sí, base ancha de implantación de la nariz, manos, pies y rodillas marcadamente grandes, con piel muy gruesa. Había ausencia de vello púbico y axilar, con testículos pequeños. Se observaba ptosis palpebral derecha e incapacidad para girar dicho ojo hacia el lado temporal, nistagmus en OI, pupilas isocóricas normorreactivas, fondo de ojo normal, campimetría normal en OD y anormal en OI, con visión borrosa nasal y ceguera temporal. Signos meníngeos de Kernig y de Brudsinsky, sin Babinski.

El resto del examen era normal. Se hizo un diagnóstico clínico de AP debida a tumor hipofisiario que había sangrado, asociado a una giganto-acromegalia e hipogonadismo secundario. La silla turca estaba abalonada, con aumento del volumen intraselar y desmineralización del dorso, cavidades paranasales ensanchadas. Otros exámenes imagenológicos confirmaron la presencia de masa intraselar de gran tamaño, y la presencia de LCR xantocrómico confirmó el sangrado. Las radiografías de manos y pies mostraron gran aumento en el tamaño de los huesos y edad ósea disminuida. La glicemia en ayunas fue de 136 mg/dL. Los exámenes hormonales confirmaron la presencia de un tumor secretor de hormona del crecimiento. El paciente se trató con cobaltoterapia por tres semanas, desapareciendo los síntomas paulatinamente (54).

Estos casos de giganto-acromegalia son escasos, al igual que el gigantismo o la acromegalia por separado. En los Estados Unidos se calcula que hay una incidencia de seiscientos casos nuevos de acromegalia al año.

Conclusiones

El ginecólogo debe estar preparado para reconocer las potenciales complicaciones neurológicas relacionadas con los tratamientos hormonales que prescribe. Aunque en general podemos decir que la enfermedad tromboembólica siempre está presente en su raciocinio médico, la posibilidad de un ACV no lo es tanto, en particular si la mujer es joven. Factores de riesgo como el tabaquismo, herencia, hiperlipidemia (sobre todo en mujeres menopáusicas), sedentarismo e ingesta de medicamentos que puedan alterar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca (antigripales, hormonas tiroideas, drogas adelgazantes), trombofilias generadas por factores lúdicos, por ejemplo, deben ser rigurosamente tenidos en cuenta para evitarlos o controlarlos. Aunque en general el riesgo de ACV es muy bajo, sus consecuencias pueden ser desastrosas. Este tipo de complicaciones neurovasculares deben ser también tenidas en cuenta con el uso de SERM, al igual que su eventual toxicidad ocular.

La migraña por otro lado es una complicación benigna pero frecuente. La administración de hormonas sexuales en mujeres epilépticas requiere manejo conjunto con el neurólogo. Aunque el ginecólogo usa los agonistas dopaminérgicos más que todo en el manejo de microprolactinomas o en la supresión de la lactancia, existe la ocasional paciente con un macroadenoma. La apoplejía hipofisiaria es un evento raro, pero si se presenta requiere un manejo de urgencia.

Referencias Bibliográficas

1. Bushnell CD. Estrogen and stroke in women: assessment of risk. Lancet Neurol 2005; 4: 743-751.
2. Writing group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321- 333.
3. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2004; 291: 1701-1712.
4. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1243-1249.
5. Bushnell CD. Hormone replacement therapy and stroke: the current state of knowledge and directions for future research. Semin Neurol 2006; 26: 123- 130.
6. Sherman AM, Cooper JA, Kotwinski PJ, Humphries SE, Mendelsohn ME, Housman DE, et al. Estrogen receptor alpha gene variation and the risk of stroke. Stroke 2005; 36:2281-2282.
7. Geiger AM, Fishberg GM, Chen W, Bernstein L. Stroke risk and tamoxifen therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1528-1536.
8. Bushnell CD, Goldstein LB. Risk of ischemic stroke with tamoxifen treatment for breast cancer. A metaanalysis. Neurology 20004; 63: 1230-1233.
9. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, et al. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women. Four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA 2002; 287: 847-857.
10. Noureddin BN, Seoud M, Bashshur Z, Salem Z, Shamseddin A, Khalil A. Ocular toxicity in low-dose tamoxifen: a prospective study. Eye 1999; 13: 729- 733.
11. Cauley JA, McTiernan A, Rodabough RJ, LaCroix A, Bauer DC, Margolis KL, et al. Statin use and breast cancer: prospective results from the Women’s Health Initiative. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 700-707.
12. Mannucci P, Bettega D, Chantarangkul V, Tripodi A, Sacchini V, Veronesi U. Effect of tamoxifen on measurements of hemostasis in healthy women. Arch Intern Med 1996; 156: 1806-18100.
13. Decensi A, Robertson C, Rotmensz N, Severi G, Maisonneuve P, Sacchini V, et al. Effect of tamoxifen and transdermal hormone replacement therapy on cardiovascular risk factors in a prevention trial. Brit J Cancer 1998; 78: 572-578.
14. Tang R, Shields J, Schiffman J, Li H, Locher D, Hampton J, et al. Retinal changes associated with tamoxifen treatment for breast cancer. Eye 1997; 11: 295-297.
15. Brandes JL. The influence of estrogen on migraine. A systematic review. JAMA 2006; 295: 1824-1830. 16. Loder EW, Buse DC, Golub JR. Headache and combination estrogen-progestin oral contraceptives: integrating evidence, guidelines and clinical practice. Headache 2005; 45:224-231.
17. Bousser MG. Estrogens, migraine, and stroke. Stroke 2004; 35 ( suppl I ): 2652-2656.
18. MacGregor EA. Estrogen and attacks of migraine with and without aura. Lancet Neurol 2004; 3: 354- 361.
19. Pringsheim T, Gooren L. Migraine prevalence in male to female transsexuals on hormone therapy. Neurology 2004; 63: 593-594.
20. Chen Z, Yuhanna IS, Galcheva-Gargova Z, Karas RH, Mendelsohn ME, Shaul PW. Estrogen receptor alpha mediates the nongenomic activation of endothelial nitric oxide synthase by estrogen. J Clin Invest 1999; 103: 401-406.
21. Losel RM, Falkenstein E, Feuring M, Schultz A, Tillmann HC, Rossol-Haseroth K, et al. Nongenomic steroid action: controversies, questions, and answers. Physiol Rev 2003; 83: 965-1016.
22. Benedetto C, Allais G, Ciochetto D, De Lorenzo C. Pathophysiological aspects of menstrual migraine. Cephalalgia 1997; 17 (suppl 20): 32-34.
23. Colson NJ, Lea RA, Quinlan S, MacMillan J, Griffiths LR. Investigation of hormone receptor genes in migraine. Neurogenetics 2005; 6:17-23.
24. Colson NJ, Lea RA, Quinlan S, MacMillan J, Griffiths LR. The estrogen receptor 1 G594A polymorphism is associated with migraine susceptibility in two independent case/control groups. Neurogenetics 2004; 5: 129-133.
25. Puri V, Cui L, Liverman CS, Roby KF, Klein RM, Welch KM, et al . Ovarian steroids regulate neuropeptides in the trigeminal ganglion. Neuropeptides 2005; 39: 409-417.
26. Foldvary-Schaffer N, Harden C, Herzog a, Falcone T. Hormones and seizures. Cleve Clin J Med 2004; 71 (suppl 2): S11-S18.
27. Veliskova J. The role of estrogens in seizures and epilepsy: the bad guys or the good guys? Neuroscience 2006; 138: 837-844.
28. Zupanc ML. Antiepileptic drugs and hormonal contraceptives in adolescent women with epilepsy. Neurology 2006; 66 (suppl 3): S37-S45.
29. Peebles CT, McAuley JW, Moore JL, Malone HJ, Reeves AL. Hormone replacement therapy in a postmenopausal woman with epilepsy. Ann Pharmacother 2000; 34: 1028-1031.
30. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia 1997; 38; 1082-1088.
31. Rhodes ME, Frye CA. Progestins in the hippocampus of female rats have antiseizure effects in a pentylene tetrazole seizure model. Epilepsia 2004; 45: 1531-1538.
32. Rhodes ME, Frye CA. Actions at GABA A receptors in the hippocampus may mediate some antiseizure effects of progestins. Epilepsy & Behavior 2005; 6: 320-327.
33. Reddy DS, Kim HY, Rogawski MA. Neurosteroid withdrawal model of perimenstrual catamenial epilepsy. Epilepsia 2001; 42: 328-336.
34. Harden C, MacLusky NJ. Aromatase inhibition, testosterone, and seizures. Epilepsy & Behavior. 2004; 5: 260-263.
35. Kaminski RM, Marini H, Kim WJ, Rogawski MA. Anticonvulsant activity of androsterone and etiocholanolone. Epilepsia 2005; 46; 819-827.
36. Reddy DS. Testosterone modulation of seizure susceptibility is mediated by neurosteroids 3α-androstanediol and 17 ß-estradiol. Neuroscience 2004; 129: 195-207.
37. Meyer RP, Hagemeyer CE, Knoth R, Kaufmann MR, Volk B. Antiepileptic drug phenytoin enhances androgen metabolism and androgen receptor expression in murine hippocampus. J Neurochem 2006; 96: 460-472.
38. Ciampani M, Verrotti A, Chiarelli F. Sex hormones in patients with epilepsy-hormonal changes in epileptic men and women taking antiepileptics. Horm Metab Res 2005; 37:184-8
39. Leong KS, Foy PM, Swift AC, Atkin SL, Hadden DR, MacFarlane IA. CSF rhinorrhea following treatment with dopamine agonists for massive invasive prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 43-49.
40. Jones SE, James RA, Hall K, Kendall-Taylor P. Opticchiasmal herniation- an uder recognized complication of dopamine agonist therapy for macroprolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 529-534.
41. Chuman H, Cornblath WT, Trobe JD, Gebarski SS. Delayed visual loss following pergolide treatment of prolactinoma. J Neuro-Ophtalmol 2002; 22: 102- 106.
42. Dorotheo EU, Tang RA, Bahrani HM, Schiffman JS, Bhatti MT, Lewis SB. Her vision was tied down. Surv Ophtalmol 2005; 50: 588-597.
43. Lamas C, Nunez R, Garcia-Uria J, Salas C, Saucedo G, Estrada J, et al. Malignant prolactinoma with multiple bone and pulmonary metastases. Case report. J Neurosurg 2004; 101 (1 suppl): 116-121.
44. Masago A, Ueda Y, Kanai H, Nagai H, Umemura S. Pituitary apoplexy after pituitary function test: a report of two cases and review of the literature. Surg Neurol 1995; 43:158-165.
45. Foppiani L, Piredda S, Guido R, Spaziante R, Giusti M. Gonadotropin-releasing hormone-induced partial emptysella clinically mimicking pituitary apoplexy in a womanwith a suspected non-secrteing macroadenoma. J Endocrinol Invest 2000; 23: 118-121.
46. Nagulesparan M, Roper J. Hemorrhage into the anterior pituitary during pregnancy after induction of ovulation with clomiphene. A case report. Br J Obstet Gynecol 1978; 85: 153-155.
47. Wakai S, Fukushima T, Teramoto A, Sano K. Pituitary apoplexy: its incidence and clinical significance. J Neurosurg 1981; 55: 187-193.
48. Matsuura I, Saeki N, Kubota M, Murai H, Yamamura A. Infarction followed by hemorrhage in pituitary adenoma due to endocrine stimulation test. Endocr J 2001; 48: 493-498.
49. Chuang CC, Chang CN, Wei KC, Liao CC, Hsu PW, Huang YC, et al. Surgical treatment for severe visual compromised patients after pituitary apoplexy. J Neurooncol 2006 Apr 28 { Epub ahead of print}.
50. Korotinsky S, Smadja P, Goland S, Somin M, Attali M, Zhornicky T, et al. Pituitary apoplexy after administration of heparin and isosorbide dinitrate. South Med J 2002; 95: 469-470.
51. Sibal L, Ball SG, Connolly V, et al. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcome in 45 cases. Pituitary. 2004; 7: 157-163.
52. Semple PL, Webb MK, de Villiers JC, et al. Pituitary apoplexy. Neurosurgery. 2005; 56: 65-72.
53. Lee DH, Chung MY, Chung DJ, et al. Apoplexy of pituitary macroadenoma after combined test of anterior pituitary function. Endocr J. 2000;47:329-333.
54. Jácome-Roca A. Apoplejía hipofisiaria en un joven con giganto-acromegalia e hipogonadismo, informe de un caso. Univ Med 1979; 21: 23-27.