Artículos de Investigación: Polimorfismo C3435T del Gen ABCB1 (MDR1)

Polimorfismo C3435T del Gen ABCB1 (MDR1) en pacientes con Epilepsia refractaria en tres centros de referencia Nacional en Colombia

C3435T genotype polymorphism on the ABCB1 (MDR1) gene in patients with refractory Epilepsy seen at three Colombian referral Centers

Harvy Mauricio Velasco Parra1
Luisa Fernanda Rodríguez2
Claudia González3
Vladimir Zambrano4
Eugenia Espinosa5
Álvaro Izquierdo6

RESUMEN

Introducción: La epilepsia es una condición cerebral crónica que afecta a un importante número de personas. Cerca de un tercio de los pacientes no logran controlar apropiadamente sus crisis a pesar del diagnóstico y tratamiento adecuado.Recientemente se ha obtenido evidencia del papel del polimorfismo C3435T del gen ABCB1 en la fármaco-resistencia de esta entidad. Nosotros pretendimos evaluar el papel que juega la variable alélica del gen ABCB1 en epilepsia refractaria, en un grupo de pacientes remitidos a tres centros de referencia nacional.

Métodos: Se propuso un estudio analítico de casos y controles. Se calculó el tamaño de muestra por Método del Arcoseno. Nuestros casos fueron 111 pacientes farmacorresistentes y dos grupos control (control 1 de 91 farmacorrespondedores y 100 ancianos sin epilepsia). Se definió farmacorresistente según recomendaciones de ILAE y farmacorrespondedores como pacientes con diagnóstico de epilepsia confirmada, libres de crisis al menos por un año. Se genotipificaron por RFLP todos los pacientes y controles, y se realizaron los respectivos cálculos de OR con Epidat 3.1.

Resultados y Discusión: No hubo diferencia en la distribución por género, consanguinidad ni antecedente familiar, ni en la clasificación de la epilepsia (ILAE 2009). Se encontró diferencia en el número de medicamentos y comorbilidades (RM, Tx de aprendizaje y RGD).

Nosotros encontramos asociación de la mutación C>T en 3435 del gen ABCB1 y la presencia de epilepsia refractaria.

Conclusión: Proponemos la mutación C>T en la posición 3435 del gen ABCB1 como factor asociado a epilepsia refractaria. Este es el primer estudio latinoamericano que encuentra asociación de la mutación C>T en 3435 del gen ABCB1 y la presencia de epilepsia refractaria.

Palabras clave: Epilepsia refractaria, ABCB1, farmacogenética, Colombia, estudio de asociación.

ABSTRACT

Introduction: Epilepsy is a chronic brain condition that affects a significant number of people.About one third of patients fail to properly control their seizures despite accurate diagnosis and treatment. Recently evidence has been reported for the role of ABCB1 C3435T polymorphism in drug resistance in this entity. We are the first Latin American research team evaluating the allelic variants on the ABCB1 gene in Colombian patients with refractory epilepsy.

Methods: We proposed an analytical study of cases and controls. We calculated the sample size by Arcsin method, resulting in 249 patients with 83 cases, 116 controls (83 in each group). Our drug resistant cases were 111 patients and two control groups (control 1 of 91 drug-controlled and 100 elderly people without epilepsy). Refractory seizures were defined according to recommendations of ILAE and drug-controlled patients those with confirmed diagnosis of epilepsy, seizure free for at least a year. DNA extraction was performed with QIAamp DNA Blood Minikit and quantified by spectrophotometry.

Results: We found significant differences in dominance status (CT vs TT with an OR of 1.912088 (IC 1,63751 – 2,2327).

Conclusion: An association was found between 3435 C>T genotype on the ABCB1 gene and the presence of refractory epilepsy. This is the first study that finds association in ABCB1 genotype 3435 C>T and the presence of refractory epilepsy in Latin-Americans patients.

Key words: Refractory epilepsy, ABCB1, Colombia, pharmacogenetics, association study.

INTRODUCCIÓN

La epilepsia es un desorden neurológico crónico frecuente que afecta activamente a 5/10 personas de cada 1000, generando altos costos económicos y sociales [1,2]. En Colombia, el comportamiento epidemiológico de la Epilepsia es semejante al presentado en países en vía de desarrollo (prevalencia del 11.3/1000 (9.2 – 13.8)) pero mayor al observado en países industrializados [3,4], encontrando un significativo número de individuos con epilepsias refractarias en nuestro territorio.

Diversos estudios señalan que cerca de un 40% de los pacientes con epilepsia no se controlan con la prescripción inicial del fármaco y que el reemplazo o adición de un segundo antiepiléptico, controla sólo un 11% de ese 40%1 [5], de tal modo que un importante grupo de pacientes presentar respuesta inadecuada al tratamiento [6].

En la actualidad no existe acuerdo sobre la definición de los términos epilepsia refractaria, de difícil control o epilepsia intratable, por esta razón se manejan como sinónimos en la literatura médica [3,7,8]. A pesar de esto, se entiende como resistente a FAE todo paciente que reúna las recomendaciones de la Commission on Neurosurgery of the International League Against Epilepsy (ILAE) 1993-1997.

Las causas de farmacorresistencia son numerosas y entre las más frecuentes se encuentran el diagnóstico erróneo, el uso de medicamentos inadecuados al tipo de epilepsia y el incumplimiento del tratamiento indicado [6,9]. Sin embargo, obviando estas condiciones, un determinado porcentaje de pacientes pueden presentar variaciones genotípicas que se expresan como alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas otorgándoles ciertos perfiles de rechazo, intolerancia o no respuesta a determinados fármacos, en este caso a FAEs [10].

Respecto a la resistencia farmacocinética, parece ser que el gen ABCB1 estaría relacionado con refractariedad. Muchos pacientes presentan niveles séricos de FAE normales y sin embargo no tienen una respuesta conforme a estos hallazgos, sugiriendo una alteración en la permeabilidad del medicamento en la barrera hematoencefálica [11,12,13,14].

El producto génico de MDR1 hace parte de la familia de transportadores ATP-binding cassette (ABC), las cuales funcionan a nivel de barrera hematoencefálica actuando como bomba de membrana transfiriendo medicamentos liposolubles (entran fácilmente la BHE) del líquido cefalorraquídeo a la sangre. Este mecanismo controla la penetración y el mantenimiento de concentraciones altas de varias sustancias lipofílicas (entre ellas FAE) en el parénquima cerebral [15,16,17].

El gen MDR1 consta de 29 exones y es muy polimórfico, con alrededor de 29 variables alélicas, de las cuales la variable C3435T (cambia el codón GGC a GGT) ha tenido relación con farmacorresistencia en pacientes con epilepsia. En el 2003 se describió que el SNP sinónimo de (C3435T) localizado en el exón 27, podría estar asociado por primera vez a epilepsia refractaria [17].

Varios estudios de asociación han intentado evaluar el rol de varias ABCB1 en farmacorresistencia. Publicaciones en China, Inglaterra y Europa Central han arrojado resultados favorables que correlacionan algunos polimorfismos de ABCB1 con la presencia de farmacorresistencia a FAE, mientras que otros tantos no han replicado esta información y ninguno se ha realizado en población colombiana ni latinoamericana [18,19].

Como podemos observar, es importante generar mayores y mejores datos con relación al papel que juega el polimorfismo C3435T del gen ABCB1 (MDR1) en farmacorresistencia / refractariedad, por lo que nosotros pretendimos evaluar el papel de este polimorfismo en pacientes colombianos con epilepsia refractaria.

MD, MSc, Esp. Genética Médica. Profesor asistente, Facultad de Medicina Universidad Nacional, Bogotá, Colombia.
2 Interna especial, Instituto de Genética, Universidad Nacional, Bogotá, Colombia.
3 MD, Fellow Neuropediatría, Hospital Militar Central, Bogotá, Colombia.
4 Residente IV año, Universidad Nacional, Bogotá, Colombia.
5 MD, Neuropediatra. Profesor titular, Hospital Militar Central e Instituto Roosevelt, Bogotá, Colombia.
6 MD, Neuropediatra. Profesor asociado, Universidad Nacional, Bogotá, Colombia.