Artículo de Investigación: Tratamiento Anticonvulsivante de Primera Línea en Crisis Neonatales

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS CON UNA MALA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTICONVULSIVANTE DE PRIMERA LÍNEA EN CRISIS NEONATALES ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES EN LA FUNDACIÓN HOSPITAL DE LA MISERICORDIA

Natalia Penagos Vargas 1, Edwin Forero Sánchez2, Oscar Espitia Segura3

RESUMEN

Objetivo: Describir los factores de riesgo asociados con mala respuesta a fenobarbital como primera línea de tratamiento en crisis neonatales en Fundación Hospital de la Misericordia. Métodos: Estudio de casos y controles. Fueron incluidos pacientes menores de 44 semanas de edad concepcional con diagnóstico de crisis neonatales tratados con fenobarbital.

Controles (n=35) fueron los pacientes con adecuada respuesta a fenobarbital. Casos (n=20) fueron aquellos sin respuesta a fenobarbital y que requirieron un segundo anticonvulsivante. Resultados: Se identificaron como factores de riesgo:

Más de un tipo de crisis (OR11,625 IC95%2,946–45,877;p<0,001), latencia de inicio de fenobarbital mayor de 12 horas (OR9,917 IC95%2,205–44,607;p=0,001), presencia de crisis sutiles (OR5,167 IC95%1,309–20,39;p=0,014) o tónicas (OR3,271 IC95%1,042–10,278;p=0,039) y crisis mayores a 5 minutos de duración (OR2,824 IC95%1,927–4,137;p=0,026).

Los antecedentes perinatales que se identifi caron como factores de riesgo fueron: Apgar bajo al minuto 10 (OR7,071 IC95%1,269–39,415;p=0,014), infección materna intraparto (OR2,944 IC95%2,023–4,286;p=0,05) y choque neonatal (OR5,063 IC95%1,536–16,687;p=0,006).

Había aumento de riesgo con la presencia de más de 6 antecedentes del parto o la adaptación (OR3,188 IC95%2,124–4,78;p=0,006) o más de 5 antecedentes postnatales (OR3,56 IC95%1,123–11,285;p=0,028). La alteración hidroelectrolítica fue el único hallazgo paraclínico identificado como factor de riesgo (OR 3,04 IC95% 0,974 – 11,934; p=0,05).

Conclusión: Existen antecedentes perinatales, características clínicas de las crisis y hallazgos paraclínicos que se comportan como factores de riesgo de mala respuesta a primera línea de tratamiento en crisis neonatales. La identificación temprana de los pacientes en riesgo puede anticipar la necesidad de tratamiento adicional para prevenir las complicaciones asociadas a esta entidad.

Palabras clave: Crisis neonatales, fenobarbital, factores de riesgo neonatales

RISK FACTORS ASSOCIATED WITH A POOR RESPONSE TO FIRST-LINE TREATMENT IN NEONATAL SEIZURES A CASE-CONTROL STUDY DONE AT MERCY FOUNDATION HOSPITAL ABSTRACT Objective: To describe risk factors associated with poor response to phenobarbital as first-line anticonvulsant treatment in neonatal seizures at Mercy Hospital Foundation (Bogotá, Colombia). Methods: Case-Control Study. We included patients younger than 44 weeks of conceptional age with neonatal seizures treated with phenobarbital. Controls (n=35) were patients with adequate response to phenobarbital. Cases (n=20) were those without response, which required a second-line anticonvulsant. Results: Seizure-related risk factors were: More than one seizure semiology (OR11,625 CI95%2,946–45,877;p<0,001), latency to phenobarbital startup greater than 12 hours (OR9,917 CI95%2,205–44,607;p=0,001), subtle (OR5,167 CI95%1,309–20,39;p=0,014) or tonic seizures (OR3,271 CI95%1,042–10,278;p=0,039),seizures longer than 5 minutes (OR2,824 CI95%1,927– 4,137;p=0,026). In perinatal history, the antecedents associated with an increase in risk were: low 10th minute Apgar score (OR7,071 IC95%1,269–39,415;p=0,014), maternal intrapartum infection (OR2,944 IC95%2,023–4,286;p=0,05), neonatal shock (OR5,063 CI95%1,536–16,687;p=0,006). There was a higher risk with more than 6 antecedents at birth/adaptation (OR3,188 IC95%2,124–4,78;p=0,006) or more than 5 postnatal antecedents (OR3,56 IC95%1,123–11,285;p=0,028). Abnormal electrolytes was the only finding at diagnostic tests identified as risk factor (OR 3,04 CI95% 0,974 – 11,934; p=0,05). Conclusion: There are perinatal antecedents, seizure features and diagnostic tests findings that behave as risk factors for therapeutic failure with phenobarbital as first-line anticonvulsant treatment in neonatal seizures. Early identification of patients at risk of poor response can anticipate the need for additional treatment to prevent complications associated with recurrent seizures. Key words: Neonatal seizures, phenobarbital, neonatal risk factors

INTRODUCCIÓN

Uno de los periodos de mayor riesgo para la presentación de crisis epilépticas, es el neonatal, encontrándose una incidencia de 0,5 – 1,4% en los recién nacidos a término y de 20,2 – 25% de los recién nacidos pretérmino.

Su importancia radica en el hecho de que las crisis son el signo clínico más importante de encefalopatía neonatal, y son un factor de riesgo para el desenlace fatal y para la presencia de secuelas neurológicas subsecuentes (1–4).

Existe debate sobre la magnitud deletérea de las crisis en el periodo neonatal, aunque está bien demostrada en varios modelos experimentales (5,6). Aunque el determinante más importante del pronóstico es la etiología, varios estudios han identificado múltiples factores pronósticos derivados de las características de las crisis, incluyendo la respuesta al tratamiento (5,7–9).

El tratamiento de las crisis neonatales implica la detección y manejo de causas corregibles (hipoglicemia, trastornos electrolíticos, neuroinfección) y el uso de antiepilépticos. Aunque las crisis neonatales son frecuentes, existen pocos estudios clínicos controlados que evalúen los beneficios de los fármacos antiepilépticos en esta condición.

La práctica clínica actual recomienda el uso de fenobarbital como primera línea de manejo en las crisis neonatales. La segunda línea de manejo más aceptada es la fenitoina o su derivado, fosfenitoina. No existe consenso en cuanto al uso de otras medicaciones, pero el uso de benzodiazepinas y de lidocaina es aceptado como tratamiento farmacológico de segunda/tercera línea (10–15).

Medicamento nuevos como el levetiracetam y el topiramato, si bien no están aprobados para este uso, están siendo estudiados y han ganado aceptación en los últimos años dentro del tratamiento de las crisis neonatales (4,11,16–23).

A pesar de la aparente claridad en el protocolo de tratamiento de las crisis neonatales, este es aún un tema de controversia en la neurología neonatal. Las opciones terapéuticas son pocas y los resultados en cuanto a control de crisis son desalentadores (24).

El estudio de Painter et al, que compara Fenobarbital con Fenitoina, mostró que 43% de los pacientes respondieron a fenobarbital y 45% a Fenitoina cuando estos se usaron como primera línea de manejo (25). Otro estudio, realizado por Boylan et al, evaluó la efectividad del tratamiento usando video electroencefalograma continuo. En este estudio se encontró control de crisis en 50% de los pacientes en quienes se usó fenobarbital como primera línea de tratamiento (26).

Siempre que los recién nacidos con crisis neonatales que responden al fenobarbital como primera línea de manejo tienen mejor pronóstico neurológico que aquellos que presentan crisis refractarias y requieren más medicamentos para el control de las crisis (1,2,13), consideramos que la identificación temprana de pacientes en riesgo de no responder a este tratamiento puede permitir una aproximación e intervención más eficaz y temprana en este grupo, lo que podría reducir la morbilidad en este escenario clínico.

Se propone en el presente estudio determinar los posibles factores de riesgo asociados con una pobre respuesta al tratamiento antiepiléptico de primera línea en las crisis neonatales.

Además, como objetivo secundario, se describirán las características clínicas de los recién nacidos con crisis neonatales en nuestra institución y la experiencia con su estudio y tratamiento. No sobra anotar que la temática no se agota, por el contrario, este estudio busca finalmente aportar información útil para posteriores análisis en el manejo de las crisis neonatales.

MÉTODOS

El presente es un estudio de casos y controles. El estudio se llevó a cabo en la Fundación Hospital de la Misericordia, que cuenta en el área de cuidado crítico neonatal con 27 camas (12 unidades intensivas y 15 unidades intermedias) y en el área de cuidado intermedio/básico neonatal con otras 27 camas (17 incubadoras y 10 cunas). Esta institución es un centro de referencia de alta complejidad de atención pediátrica y neonatal de cobertura nacional. El comité de ética de la institución analizo el protocolo del estudio y autorizó su ejecución.

El tamaño de la muestra se calculó mediante el programa informático Epi Info® elaborado y difundido de forma gratuita por la OMS, asumiendo un error tipo I de 0,05 y un error tipo II de 0,2. Se realizó el cálculo con base en los datos aportados por Painter et al sobre la influencia de la severidad de las crisis en la respuesta al tratamiento.

En dicho estudio se encontró un patrón de crisis severo en 37,5% de los pacientes que no respondieron al tratamiento, mientras que solo se presentó en 2,8% de los pacientes con respuesta completa a la primera línea de manejo (10). El tamaño mínimo de muestra calculado por método de Fleiss con corrección de continuidad fue de 18 casos y 35 controles para una relación 1:2.

Fueron incluidos pacientes que cumplían con los siguientes criterios:

• Pacientes menores de 44 semanas de edad concepcional, con diagnóstico de crisis neonatales tratadas farmacológicamente de acuerdo al protocolo usado en la institución.
• Pacientes atendidos entre enero de 2008 y junio de 2012 en la Fundación hospital de la Misericordia.

Se revisaron 1913 historias clínicas correspondientes a neonatos atendidos en la institución en este periodo de tiempo, identificados mediante los registros hospitalarios. Se consideró controles a aquellos pacientes con adecuada respuesta a la primera línea de tratamiento, entendida esta como resolución de crisis en los siguientes 30 minutos de inicio de la medicación y ausencia de recurrencia de las mismas en las siguientes 24 horas de iniciado el tratamiento.

Se consideró casos a los pacientes con mala respuesta a la primera línea de tratamiento y que requirieron una segunda línea de manejo. Se recolectaron en total 20 casos y 35 controles, permitiendo completar la muestra mínima para el análisis.

Se analizó el efecto de las variables demográfica, variables en relación con las características clínicas de las crisis, variables clínicas del recién nacido, antecedentes prenatales, antecedentes del parto o la adaptación y antecedentes postnatales del paciente.

Se documentaron además las características del tratamiento, el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes. La información se obtuvo por revisión manual de las historias clínicas y se almacenó en una base de datos con plataforma Excel.

Tras la tabulación, los datos se analizaron mediante el programa estadístico SPSS 17.0®. Se emplearon medidas de tendencia central y dispersión para resumir las variables de tipo numérico. Para las variables categóricas se describen tablas de frecuencias y porcentajes absolutos y válidos.

Se realizaron tablas de contingencia para cruzar la información de los hallazgos clínicos con la información de las intervenciones clínicas. La asociación se evaluó por medio de la prueba ji al cuadrado o de la prueba exacta de Fisher cuando no se cumplían los supuestos para emplear la prueba ji al cuadrado.

Se consideró significancia estadística cuando el valor de p estaba por debajo de 0,05. Se realizó un análisis multivariado por regresión logística para establecer asociaciones y descartar posibles factores de confusión.

---

1 MD. Residente IV de Neuropediatría. Universidad Nacional de Colombia, Fundación Hospital de la Misericordia. Bogotá,
Colombia.
2 MD. Residente IV Neuropediatría, Universidad Militar Nueva Granada
3 MD. Neuropediatra, Universidad Nacional de Colombia