Criptococosis Cerebral

Criptococosis Cerebral: Análisis de 12 Casos y Revisión de la Literatura

Resumen

Antecedentes: La criptococosis es una entidad infecciosa que afecta con frecuencia el Sistema Nervioso Central. Después de la aparición del virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida, se ha convertido en una de las principales causas de neuroinfección en este grupo poblacional, cursando con alta morbilidad y mortalidad.

Objetivos: Describir las características clínicas, factores predisponentes y hallazgos más frecuentes en la diferentes ayudas diagnosticas de esta infección usualmente oportunista en la población a estudio.

Materiales y Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo donde se revisaron historias clínicas de pacientes con diagnóstico de criptococosis meníngea con cultivo positivo, ingresados al Hospital Universitario San José en el periodo comprendido entre 1998 y 2012.

Se evaluó género, edad, antecedentes patológicos y factores predisponentes, así como presentación clínica, hallazgos imagenológicos y microbiológicos a nivel cerebral y del LCR respectivamente.

Resultados: se incluyeron 12 casos en el estudio. La edad promedio encontrada fue de 39 años, el factor predisponente más frecuente es el VIH/SIDA con un 58.3%. En la presentación clínica el síntoma más frecuente fue la cefalea con un 91.7% y la presencia de signos meníngeos con un 33.3%.

El diagnóstico fue con cultivo positivo para Criptococo neoformans en el 91.7%, mientras que en el 8,3% restante se aisló Criptococo neoformans variedad gattii. De los pacientes ingresados al estudio el 66.7% sobrevivió y el 33.3% restante había fallecido al término del estudio.

Conclusiones: La criptococosis es una de las principales causas de compromiso meníngeo y los más afectados por este germen oportunista son los pacientes con VIH/SIDA.

Palabras clave:

Criptococosis cerebral, sistema nervioso central, meningitis.

Cerebral Cryptococcosis: Analysis Of 12 Cases and Review of Literature

Abstract

Background: Cryptococcosis is an infectious condition involving central nervous system oftentimes. After the emergence of Human Immunodefi ciency Virus/Acquired Immunodefi ciency Syndrome (HIV/ AIDS) it is one of the leading causes of brain infection in this group, presenting with high morbidity and mortality.

Objective: To describe clinical characteristics, predisposing factors and most common fi ndings in diagnostic tests of this usually opportunistic infection in our series of cases.

Materials and methods: In this retrospective descriptive study we reviewed medical records of patients with culture-positive cryptococcal meningitis admitted to the San José University Hospital in the period between 1998 and 2012. We assessed gender, age, medical history, predisposing factors, clinical picture, microbiological and imaging fi ndings in brain and cerebral spinal fl uid.

Results: We included 12 cases. Average age was 39 years; most common predisposing factor was HIV/AIDS with 58.3%. Most common symptom was headache in 91.7% and presence of meningeal signs in 33.3%. Diagnosis was made by Cryptococcus neoformans positive culture in 91.7%, while Cryptococcus neoformans gattii variety was isolated in remaining 8.3%. In these series, 66% of admitted patients survived, and 33% died.

Conclusions: Cryptococcal infection is one of the most common causes of meningeal disease, being HIV/AIDS population the most affected group.

Key words: Brain cryptococcosis, Central Nervous System, Meningitis.

Introducción – Criptococosis Cerebral

El compromiso cerebral por criptococo puede tomar una forma leptomeníngea, una lesión expansiva o una lesión encefálica.

La forma leptomeníngea era la que con cierta frecuencia se podía ver en pacientes con trastornos autoinmunes, comúnmente lupus eritematoso diseminado (LES) (1) o con linfomas. Lo anterior dejó de ser raro cuando se empezaron a ver hace 25 años los efectos del virus pandémico de inmunodeficiencia adquirida VIH.

Desde hace 15 años en nuestro medio hemos venido observando que esta infección micótica es indicadora de una enfermedad subyacente y se considera enfermedad centinela.

Actualmente son varios los procesos patológicos que se aceptan como situaciones o factores de riesgo para una criptococosis cerebral, en el paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), el porcentaje puede llegar a un 10 o 20%, de hecho el 90% de los casos diagnosticados con esta micosis se han asociado con SIDA (2,3).

Reconociendo los avances terapéuticos para las infecciones del sistema nervioso central (SNC), en el caso de la terapia antifúngica los resultados no son alentadores y existe una alta morbilidad y mortalidad (4).

Comúnmente los afectados con SIDA:

Representan el mayor número de pacientes con enfermedad fúngica de etiología criptococósica (5), no obstante lo anterior, existen otros estados clínicos autoinmunes que predisponen a la infección o son un factor asociado (Tabla 1).

La prevalencia de la infección por criptococo en trastornos que perturben la inmunidad celular (receptores de trasplantes, linfomas, SIDA, etc.), hace que se catalogue como germen oportunista (6). El agente causante es un hongo levaduriforme que se multiplica por gemación y forma una levadura encapsulada, la cual crece en los medios usuales de laboratorio. Se propone que la puerta de entrada es el tracto respiratorio, generalmente los síntomas pulmonares son mínimos, autolimitados y con frecuencia están ausentes.

En muchos pacientes con SIDA que desarrollan criptococosis del SNC, se encuentra el antecedente de una infección pulmonar en los meses previos a la hospitalización. La cual frecuentemente se cataloga como una neumonía tipo neumocistosis sin una confirmación diagnóstica adecuada.

En muchas oportunidades la infección pulmonar concomita con la meníngea. Un estudio de criptococosis pulmonar en pacientes con SIDA, 9 de 11 pacientes (81.8%) tenían también meningitis (7).

Una interesante teoría plantea el acceso del criptococo al SNC utilizando el mecanismo del “caballo de Troya”:

Donde se evaden los mecanismos de defensa del hospedero y se atraviesa la barrera hematoencefalica utilizando la transmigración dentro de los fagocitos infectados, con la liberación del patógeno desde el macrófago una vez ha penetrado el SNC.

Este mecanismo y aquellos que incluyen disrupción de las uniones celulares que conforman la barrera hemato-encefálica han sido localizadas en infecciones por patógenos bacterianos que penetran SNC. Siendo el mecanismo del caballo de Troya el método más común de infección por virus, como el caso del HIV-1 y el virus del Nilo occidental, también parece serlo para el Criptococo, patógeno intracelular facultativo (8).

La criptococosis meníngea activa no tratada produce la muerte, por lo tanto el diagnóstico precoz mejora el pronóstico.

El aislamiento del criptococo de un tejido o líquido orgánico (LCR, orina, sangre) permite establecer la etiología definitiva de criptococosis. Actualmente un diagnóstico de presunción se puede plantear sobre la base de encontrar títulos positivos de antígeno para criptococo mediante serología, el examen directo o la identificación del hongo mediante la tinción con tinta china, el cual es un medio diagnóstico con un valor del 80% en el paciente con SIDA (9).

La meningitis criptococósica permite al examinador ver un síndrome clínico impreciso:

Su evolución es subaguda o crónica, semejante a otras micosis, tuberculosis, cisticercosis y sífilis. En muchas situaciones no aparecen: cefalea, fiebre, signos meníngeos. En algunos pacientes el comienzo es súbito o explosivo y en un día el paciente está gravemente comprometido. El compromiso de pares craneanos no es destacable como si lo es en la meningitis tuberculosa o en la meningitis por sífilis.

Cualquier órgano puede ser infectado por el criptococo neoformans, solo o en combinación en los sitios más comunes. Se puede ver manifestaciones líticas en los huesos, el criptococo puede implantarse en la próstata, en la piel, en el miocardio, en el endocardio, a nivel intraocular en donde generalmente coexiste con meningitis y deja secuelas irreversibles como es la ceguera (10).

En el SNC los pacientes pueden presentar los siguientes síntomas:

• Leptomeníngeos de tipo agudo o crónico que sugieren lesión expansiva intracraneal de crecimiento lento;
• De compromiso cortical puro sugiriendo meningoencefalitis;
• De compromiso de la esfera mental con o sin lesión de pares craneanos.

Con la presentación de criptococosis en el paciente con SIDA, el cuadro clínico puede ser muy bizarro, el paciente puede presentar cefalea pulsátil, compromiso del estado de ánimo tipo depresión o en otras oportunidades, severa agitación psicomotora.

Epidemiología – Criptococosis Cerebral

La criptococosis o torulosis es poco frecuente en el hombre; afecta preferentemente a criadores de palomas, aficionados a las aves o personal que trabaja en laboratorios. Resumimos los siguientes datos epidemiológicos que consideramos más pertinentes para el objetivo de nuestro trabajo:

• Este agente es saprofito de la naturaleza.
• Tiene distribución mundial.
• No muestra áreas endémicas definidas.
• Se encuentra en frutas cítricas duras, leche y excrementos de aves, en suelos y bosques.
• Vía de entrada principalmente inhalación, también puede ser por traumatismo y oral
• Predomina en el género masculino
• Incidencia media: 2,4/106 inmuno competentes. SIDA 3,3/106

La Universidad del Cauca 2001-2007 se aislaron 16 cepas, de éstas 14 CRP neoformans (11).

En la enfermedad del SNC, el estudio del LCR es el de mayor rendimiento diagnóstico, se encuentra aumento de la presión, aumento de las proteínas, hipoglucorraquia, y pleocitosis leve o ausente.

En estos datos se aparta de la criptococosis en el paciente inmunocompetente en donde se encuentra pleocitosis moderada hasta de 500 células /mm3.

El centrifugado del LCR permite ver levaduras en gemación encapsuladas y de paredes gruesas. El examen con tinta china en forma general es positivo en el 50% de los casos (Figura 1).

El antígeno criptococósico es altamente sensible, su positividad llega al 99%. Si el LCR es negativo y hay bases para el diagnóstico se deben hacer cultivos en sangre u orina y muchas veces tomar una muestra de secreción prostática (11).

Los estudios de neuroimagen como la Tomografía Axial Computarizada (TAC) o en su defecto la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) cerebral son de enorme utilidad aunque en ocasiones se ha visto que no mostraron lesiones encontradas en autopsias.

Objetivos – Criptococosis Cerebral

El presente estudio se hace para destacar la presentación clínica, los antecedentes de infección respiratoria de etiología no bien aclarada en meses previos al diagnóstico. Los cuales pudiesen ser la manifestación de contacto inicial. Además hacer énfasis en la presencia de la infección por virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH), el cual está implicado en la etiología del SIDA.

Buscamos hacer considerar distintos factores asociados entre los cuales figura la desnutrición. El tabaquismo y la población de pacientes inmunosuprimidos por diferentes causas así como describir los hallazgos más frecuentes en el LCR (11,12,13-16).

Materiales y Métodos – Criptococosis Cerebral

Este estudio descriptivo retrospectivo fue realizado en el Hospital Universitario San José, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, en el período comprendido entre marzo de 1998 y septiembre de 2012.

A todos los pacientes que se hospitalizaron y en quienes se tenía la impresión diagnóstica de una lesión leptomeníngea en paciente VIH positivo o con enfermedades predisponentes como tabaquismo, diabetes mellitus, enfermedades autoinmunes, se les solicitaba exámenes generales como hemograma, velocidad de sedimentación y determinación de glucemia con VDRL y prueba VIH.

La punción lumbar era el medio que nos permitía obtener LCR, el estudio de éste en todos los pacientes ya sea VIH positivos o pacientes inmuno competentes, comprendía estudios citoquímicos completo, recuento CD4, test de ADA.

Además las tinciones directas para bacterias comunes, BK, Tinta China, determinación de antígeno para criptococo en suero y LCR. Rayos X de tórax.

Se solicitaron cultivos para BK, cultivo para criptococo y una prueba de Elisa para cisticerco (Tabla 2).

Las características clínicas de los pacientes objeto de este estudio las resumimos en la Tabla 3.

Revisaron las historias clínicas de los pacientes a quienes se les confirmó el diagnóstico de infección del SNC mediante cultivo positivo.

Se encontraron 12 casos de esta patología y se analizaron varios factores como: edad, género, antecedentes patológicos y factores asociados, presentación clínica, hallazgos de neuroimagen, del LCR y desenlace. Se utilizó para análisis el paquete estadístico SPSS versión 11.5.

Resultados – Criptococosis Cerebral

Se comprobaron 12 casos de criptococosis cerebral. La edad promedio fue de 39 años, con un intervalo entre 18 y 82 años, el 75% de la población se encontraba entre 16 y 45 años. El 91.7% (11/12) fueron hombres y el 8.3% (1/12) mujeres.

El factor predisponente más frecuente encontrado fue la infección VIH/ SIDA con un 58.3% (7/12). Se encontró además en el 25% (3/12) de los casos el antecedente de neumonía. Dos pacientes se consideraron inmuno competentes, y tres pacientes presentaron como factor predisponente tabaquismo y en otro, psoriasis (Tabla 4).

* En la actualidad se contempla la psoriasis como una enfermedad de base inmunológica,
mediada por los linfocitos T, que asocia inflamación dérmica y secundariamente hiperplasia epidérmica.
Es probablemente la enfermedad dermatológica mediada inmunológicamente más prevalente.

En la presentación clínica el síntoma más frecuente fue la cefalea en un 91.7% (11/12) seguido de fiebre en el 66.7% (8/12) y convulsiones en el 41.7% (5/12); los signos clínicos más frecuentes fueron los signos meníngeos en el 33.3% (4/12) y la focalización neurológica en el 25% (3/12) de los casos. En el caso de Criptococosis meníngea por Criptococo neoformans variedad gattii, el síntoma inicial fue la cefalea y el hallazgo clínico predominante fue la focalización neurológica dado por compromiso del III par craneal y disartria.

Hallazgos imagenológicos – Criptococosis Cerebral

Los hallazgos imagenológicos en la Tomografía Axial Computarizada Cerebral revelaron con una frecuencia del 27.3% (3/11) normalidad, en el 36.4% (4/11) hidrocefalia como hallazgo más frecuente, de igual forma se encontró edema cerebral en el 27.3% (3/11) y atrofia cerebral en el 18.2% (2/11), hubo un caso en el cual se encontraron calcificaciones dispersas y múltiples (Figuras 2, 3 y 4).

El diagnóstico en el 91.7% fue por cultivo positivo, con documentación de criptococo neoformans variedad neoformans en el 91.7% (11/12) y variedad gattii en el 8.3% (1/12), un solo caso no se confirmó con cultivo y el diagnóstico fue por visualización en campo oscuro. El 80% (8/10) de los casos la tinta china fue positiva.

En dos casos no se solicitó este último examen. En el estudio de Líquido Cefalorraquídeo (LCR) los hallazgos más comúnmente encontrados fueron la presencia de pleocitosis con predominio de linfocitos 75% (9/13), con consumo de glucosa y aumento de proteínas en el 100% (12/12) de los casos. Los pacientes VIH /SIDA y en el caso de criptococo neoformans variedad gattii, el estudio citoquímico del LCR mostró el comportamiento ya descrito, aunque también fue el grupo donde se describió monocitos (Tabla 5 y Figura 5).

Este paciente presentó severo compromiso de la agudeza visual y al egresar después de tres meses tenía ceguera total (Figura 6). De los pacientes ingresados al estudio el 66.7% (8/12) sobrevivieron y el 33.3% (4/12) habían fallecido al termino del estudio, de estos últimos el 75% eran HIV positivo.

Respecto de apoyo diagnóstico del recuento CD4:

Se encontró en dos pacientes una cifra superior a 300 células, en los demás el recuento fue menor de 200 (Figura 7). La determinación del test de ADA, parámetro muy importante para excluir meningitis por TB, nos mostró valores con puntos de corte para pacientes con meningitis criptococósica inferiores a 7 UI. (Figura 8).

Llama la atención la presencia de monoc itos y de PMN, células estas que en una segunda PL 10 a 15 días después de la primera no se volvieron a observar. Ver figura 5.

Discusión – Criptococosis Cerebral

En la serie presentada se evidencia mayor número de casos en la población masculina ubicada entre el segundo y quinto decenio de la vida, datos que concuerdan con la literatura mundial, algunos estudios informan relaciones de afectación hombre: mujer 2:1 o incluso mayores en los casos de pacientes con VIH/SIDA, como se pudo ver en este estudio. (17-20) La presentación en niños se ha descrito en menor proporción, lo cual se correlaciona con una menor exposición a factores de riesgo (21,22).

El principal factor predisponente para la infección por criptococo en el SNC y como lo ha descrito ampliamente la literatura mundial es el VIH/SIDA, que en este estudio tuvo una frecuencia del 58%, ubicándose dentro de los esperado, según reportes, del total de pacientes con criptococosis, del 55 al 86% de los casos se presentan en pacientes portadores del VIH, (23,24) aclaremos que esta condición desplazó a otras entidades como las neoplasias malignas y los trasplantes de órganos que por su impacto inmunodepresor, enfermedades autoinmunes, eran los principales predisponentes de esta meningitis oportunista antes del advenimiento de la pandemia del VIH/SIDA.

La Criptococosis meníngea en el paciente con VIH/SIDA se presenta con una tasa de mortalidad elevada (entre el 10 – 30% con tratamiento), hecho visible en el estudio, donde del total de fallecidos al termino del estudio, el 75% eran VIH positivos, quizá en este caso sea más de lo esperado por la falta de tratamiento para el VIH en muchos de los pacientes incluidos. (25-29).

Otros factores que se destacan en este estudio son:

El tabaquismo, la desnutrición y la quimioterapia, el padecimiento de una enfermedad dermatológica que fueron factores documentables en la historia clínica de nuestros pacientes.

Un papel parece corresponderle también al antecedente de infección respiratoria previa, cuya frecuencia alcanzó el 25%. Sin embargo, aunque se describe en la literatura, aún no es claro su papel como un factor de riesgo y requiere de estudios adicionales que evalúen su participación en el desarrollo de esta condición infecciosa.

En este estudio solo el 8% no cursaba con un factor asociado, por lo cual se hace énfasis en el papel de un sistema inmunológico competente en el control de este tipo de infecciones, en la literatura mundial se describe hasta un 25% donde las causas subyacentes no son identificables (30-32).

La cefalea y los hallazgos neurológicos fueron los síntomas cardinales de los cuadros clínicos en estos pacientes:

Manifestaciones que en conjunto a las otras referidas han sido clásicamente descritas en neuroinfección, cabe aquí resaltar que en la población con VIH/SIDA la presentación clínica no varió respecto a los HIV negativos, aunque la literatura describe en este subgrupo poblacional formas más poco expresivas debido a menor respuesta inflamatoria por el estado de inmunodepresión, condición que siempre ha sugerido la búsqueda de meningitis en pacientes con VIH y fiebre, sin manifestaciones neurológicas (33,34).

Respecto a las ayudas diagnósticas, encontramos el hallazgo más frecuente descrito en la TAC cerebral que es la hidrocefalia, en este estudio tuvo una frecuencia del 36.4%; el cultivo por otra parte fue positivo en el 100% de los casos en los cuales se solicitó, la literatura reporta positividad del mismo en LCR en más del 90% y para la Tinta China la sensibilidad en la visualización de levaduras en LCR está entre el 70 y 80%, en este estudio la positividad fue del 80%. (3) (Ver figura 1 examen directo).

Los hallazgos en el citoquímico del LCR son descritos en criptococosis meníngea como inespecíficos, llama la atención que en este estudio, el patrón de pleocitosis a expensas de linfocitos, la hipoglucorraquía y la elevación de las proteínas fue la característica en más del 75% de los casos (Tabla 5).

En esta serie se encontró además un caso de infección por Criptococo neoformans variedad Gatti:

Condición mucho menos frecuente, excepto en el noreste de Brasil y África ecuatorial donde se ha reportado en población no VIH, en Brasil se describe como la octava causa de meningitis, y dentro de los factores predisponentes se encuentra el tabaquismo, las enfermedades pulmonares, las neoplasias hematopoyéticas, uso de esteroides sistémicos y por supuesto el SIDA (35,36).

En personas gravemente comprometidas inmunológicamente, criptococo neoformans puede lesionar no solamente el SNC, sino diseminarse ampliamente a la piel, hígado, el bazo, las suprarrenales y los huesos. Todo esto puede aclararse actualmente con medios de apoyo diagnóstico de neuroimagen (37).

En pacientes inmuno competentes, los hongos inducen reacción granulomatosa crónica, compuesta de macrófagos, linfocitos y células gigantes de tipo cuerpo extraño, en estos casos se puede observar arteritis granulomatosa del polígono de Willis (38-40) (Figura 9).

Croptococosis meníngea. Cortesía Dr. Harold Bolaños, Patólogo, Facultad Ciencias de la Salud Unicauca. Agrademiento especial.

Autores – Criptococosis Cerebral

1 Tomas Omar Zamora Bastidas. MD. Esp Neurólogo-Internista, Docente Departamento de Medicina Interna, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán.
2 Diana Karina Agredo Reyes. MD. Residente, post-grado Medicina Interna, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán.
3 John Silvio Agredo Salazar. MD. Hospital Universitario San José, Popayán.