Nacimiento de la Quimioterapia
Artículos Históricos
Resumen
El uso de agentes químicos para tratar enfermedades se remonta a los primeros asentamientos humanos.
Sin embargo, el desarrollo de terapias químicas como tal, se le atribuye al médico Paul Ehrlich con el desarrollo de su “bala de plata” para tratar la sífilis con arsenicales.
La quimioterapia en cáncer surgió a partir del uso de armas biológicas en la Primera Guerra Mundial y el desarrollo del gas mostaza en 1917. Sus propiedades mielotóxicas y vesicantes fueron reconocidas en 1946 por Goodman y colaboradores y posteriormente utilizadas en pacientes con leucemia y linfomas.
Después de 30 años de investigación, desarrollo de nuevos agentes e identificación de mecanismos diversos. Se creó la oncología médica como subespecialidad de Medicina Interna en EEUU a fines de 1973.
Los mayores avances oncológicos ocurrieron en estas tres últimas décadas como resultado de grandes descubrimientos tecnológicos en el área de biología molecular y genómica. Que a su vez generaron un enorme avance en la investigación en cáncer.
El acelerado desarrollo terapéutico oncológico ha impactado: el número anual de agentes aprobados por la FDA, b) la agilidad de los procesos de aprobación, c) el diseño de estudios clínicos y d) renovado el optimismo con el que pacientes y profesionales de la salud enfrentan el cáncer.
Además, nuevas disciplinas nacieron (p.e., inmuno-oncología, cardio-oncología), y aquellas ya establecidas se sofisticaron aún más (radioterapia, medicina paliativa, etc).
Este artículo revisa aspectos históricos relacionados con el desarrollo de la quimioterapia. Los principios básicos para su aplicación y la combinación con otros agentes citotóxicos, terapias diana, e inmunooncología.
Palabras clave: Quimioterapia; agentes oncológicos; drogas citotóxicas; cáncer; Historia.
Birth Of Chemotherapy
Abstract
The use of chemicals to treat human disease dates back to ancient human settlements.
However, the use of chemical agents is attributed to Paul Ehrlich, a german jewish physician who urged the need to develop “silver bullets” against pathogens and subsequently developed the first standard treatment for syphilis.
The history of chemotherapy in cancer is closely linked to the use of biological weapons during world war I, specifically the mustard gas in 1917. Goodman, and others from Yale described the myelotoxic and vesicant properties of this agent in 1946 and later used to treat patients with leukemia and lymphoma.
After 30 years of research and development of novel agents and mechanisms of action, medical oncology became a subspecialty of Internal Medicine in 1973.
The greatest advances in oncology have taken place during the past 3 decades (1995-2020) as a result of great technological discoveries applied to the fields of molecular biology and genomics.
The large development of new anticancer agents has resulted in a) greater number of annually approved drugs by the FDA. b) much faster drug approval processes. c) new designs of clinical trials d) a renewed enthusiasm and optimism for patients and health care providers facing cancer.
Moreover, new disciplines have emerged (immune-Oncology, Cardio-Oncology, etc), and those previously established experienced renovation (radiation therapy, palliative medicine, etc). This article reviews historical aspects associated with the development of chemotherapy, the basic principles for its administration, and the combination with other cytotoxic agents, targeted agents, and immune modulators.
Keywords: Chemotherapy; Oncology drugs; cytotoxic agents; cancer; anticancer agents; History.
Aspectos históricos del desarrollo de la quimioterapia
El uso de agentes para tratar enfermedades es casi tan antiguo como la especie humana. Es de conocimiento popular que, a través de la historia, diferentes culturas utilizaron agentes como el oro, el mercurio y el antimonio para tratar cáncer, infecciones, y múltiples enfermedades crónicas(1).
El desarrollo de la quimioterapia se le atribuye al médico judío Alemán Paul Ehrlich. Quien nació un 14 de marzo de 1854 en Strehlen – en la alta Silesia de Alemania y completó sus estudios de medicina en 1878.
Ehrlich consiguió un trabajo como profesor asistente en la clínica médica de Berlín y posteriormente fue nombrado director del Instituto Real de Terapia Experimental en 1899. Donde formó un equipo de distinguidos investigadores, alcanzando la cima de su carrera.
Ehrlich publicó la metodología de tinciones para el bacilo que Koch había descubierto y ese método fue la base para modificaciones futuras desarrolladas por Ziehl y Neelson (2). De este trabajo también se desarrolló la tinción de Gram ampliamente utilizada en bacteriología. Su trabajo en el área de quimioterapia comenzó en 1902.
Ehrlich comenzó a estudiar el uso de coloraciones para tratar animales infectados con el parásito de la enfermedad del sueño Africano. Ehrlich descubrió que algunos colorantes (especialmente su favorito – rojo de triptano) prevenían o curaban a los animales infectados por un tipo específico de parásito, más no por otros.
El también describió como en ciertas condiciones, los animales infectados desarrollaban una alta resistencia a determinados colorantes. Demostrando por primera vez la resistencia a drogas (1).
Ehrlich también investigó el arsénico extensamente.
En su época se descubrió que un grupo de microorganismos con forma de sacacorchos era sensible a los arsenicales. Para la época, dos científicos alemanes habían demostrado que una especie de este grupo de organismos era el responsable de la sífilis.
Ehrlich estaba dispuesto a encontrar lo que el denominó “la bala de plata” contra la espiroqueta de la sífilis y sintetizó un compuesto arsenical conocido como salvarsán. Que en 1910 se convirtió casi inmediatamente en el tratamiento de elección. Para la sífilis hasta que la penicilina lo desplazó al demostrar su poder curativo a finales de los años 1940 (1, 3).
Ehrlich recibió múltiples honores incluyendo el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1908. Falleció el 20 de agosto de 1915 a causa de un accidente cerebrovascular. Tan solo 5 años después de comenzar el uso de quimioterapia (3).
Quimioterapia en cáncer
La guerra química moderna comenzó en 1915 cuando Alemania utilizó cloro en gran escala para atacar a los aliados durante la Primera Guerra Mundial.
Esta ofensiva provocó una gran actividad de operaciones encaminadas al desarrollo de agentes biológicos. Para la defensa de los aliados y la creación de nuevos y más letales químicos en ambos lados del conflicto.
En Julio de 1917, en un campo en las afueras de Ypres en Bélgica, se probó por primera vez un agente ampollante llamado gas mostaza por su olor a ajo y mostaza. Aquel agente fue responsable de más de 400.000 muertes durante la guerra. Su eficacia le convirtió en el agente biológico de elección desde 1917 hasta nuestros días, tal como lo evidencian reportes de su uso por Iraq en contra de Irán en 1987.
Al entrar a la Segunda Guerra Mundial, EEUU dedicó especial interés a investigaciones para contrarrestar los efectos tóxicos de la mostaza nitrogenada y desarrollar productos aun más letales. Los programas de evaluación se llevaron a cabo en cerca de 60.000 militares. De los cuales, 4.000 a 5.000 participaron en investigaciones llevadas a cabo en cámaras de gases (4).
En diciembre 2 de 1943
Un bombardeo aéreo sobre buques de los Aliados en Bari, Italia, hizo estallar el SS John Harvey con un cargamento secreto: 2.000 bombas de gas mostaza que vertieron en el agua. Los marineros que cayeron al agua quedaron impregnados en mostaza nitrogenada. De los aproximadamente 600 hombres afectados, 83 fallecieron.
Sin embargo, parte de la mostaza sulfúrica que estalló fue vaporizada y formó una densa nube sobre el puerto de Bari exponiendo a otras 250.000 personas, de las cuales 1.000 fallecieron (5). Los efectos tóxicos de este agente fueron estudiados por diferentes médicos y científicos de la época entre los cuales figuraban Goodman y Gilman de la universidad de Yale (6).
Posteriormente, Alexander Haddow en 1948 describió las partes críticas del agente mostaza como agente antineoplásico y su aplicación se desarrolló para pacientes con linfoma y leucemia debido a las propiedades mielosupresivas que se observaban entre quienes habían sido accidentalmente expuestos y en militares estadounidenses utilizados para la investigación de estos agentes biológicos (4).
El tratamiento del cáncer en los Estados Unidos fue dominado por la cirugía y la radioterapia hasta mediados de los años sesenta. Cuando diferentes observaciones demostraron que la radiación ya había alcanzado su máxima eficacia de curabilidad cercana al 33% debido a la presencia de enfermedad sistémica no identificada (7).
En 1939, Charles Huggins introdujo la terapia hormonal basado en observaciones del efecto de estrógenos en cáncer de seno hechas por Beatson en 1896. Huggins trató hombres con cáncer de próstata mediante manipulación hormonal y logró establecer respuestas cuantificando los niveles de fosfatasa ácida sérica (7). Este trabajo fue una importante contribución para el desarrollo de terapias sistémicas y le valió el Premio Nobel a Huggins en 1966.
En 1949
Se estimaba que tan solo 20% de los pacientes con cáncer sobrevivían durante 5 años con las modalidades terapéuticas de la época (8). Concomitantemente, diferentes fuentes comenzaron a reportar sobre la capacidad curativa del uso combinado de diferentes agentes de quimioterapia.
El final de la Segunda Guerra Mundial marcó una época de especial interés en la quimioterapia debido a los importantes avances científicos. El primero fue el hallazgo accidental de los efectos mielosupresivos del gas mostaza que abrió el campo de los agentes alquilantes.
Luego se registraron los primeros estudios con ácido fólico que resultaron en el descubrimiento de la aminopterina, creando el campo de los antimetabolitos. En tercer lugar se registró la rápida expansión de antibióticos y el descubrimiento de la actividad antitumoral de algunos de ellos, en particular las actinomicinas (9).
En esa época se reunieron aproximadamente 20 agentes con actividad antitumoral y arbitrariamente se clasificaron en cuatro grupos diferentes: a) agentes alquilantes polifuncionales (mostaza nitrogenada, trietilén melamina [TEM], leukerán, busulfán, ciclofosfamida); b) antimetabolitos (antagonistas del ácido fólico [metotrexate], antagonistas de las purinas [6-mercaptopurina], pirimidinas fluorinadas (5FU y FUDR); c) antibióticos antitumorales (mitomicina C, sarcomicina, actinomicina D y actinomicina F1) y d) hormonas y esteroides misceláneos (andrógenos, estrógenos y corticosteroides) (10).
DeVita y Chu publicaron una excelente revisión de los aspectos históricos de esta época del desarrollo de la quimioterapia a raíz del centenario de la introducción del conejo como modelo animal para el desarrollo de la quimioterapia por Paul Ehrlich (7).
A mediados de los años 1950, Heidelberg y colaboradores de la Universidad de Wisconsin identificaron una mayor captación y utilización del uracilo con respecto a los tejidos normales en el metabolismo del hepatoma en ratas.
Basado en esta observación, Heidelberg utilizó este evento bioquímico y sintetizó el 5-fluorouracilo que hoy sigue siendo de importancia crítica en el manejo de pacientes con cáncer colorectal. Esta fué muy probablemente la primera terapia dirigida, terapia blanco, o terapia diana en la historia de la oncología. La gran mayoría de pruebas experimentales se realizaban en el Sloan-Kettering Institute de Nueva York.
Otros programas de la época fueron desarrollados en el Chester Beatty Research Institute de Londres y la Children’s Cancer Research Foundation de Boston. Investigadores prominentes como David Karnofsky, Cornelius Rhoads y Sidney Farber lideraron estas actividades. Sin embargo, estos esfuerzos se tornaron insuficientes y fue así como en 1955, surgió el Centro de Servicio Nacional de Quimioterapia en Cáncer (CCNSC) en respuesta a necesidades públicas y científicas de la comunidad en general. Este servicio evaluaba 40.000 – 50.000 compuestos anualmente.
Sin embargo, solo una pequeña fracción de estos era de interés suficiente para justificar estudios en animales. Y un número aún menor –solamente aquellos seguros y con eficacia promisoria– se evaluaban en pacientes con cáncer en diferentes hospitales de los Estados Unidos( 10). Debido a los muy pocos éxitos obtenidos en las terapias durante la década de los 1950, la lucha contra el cáncer se tornó pesimista. Por esa época, Min Chiu Li exitosamente curó pacientes con coriocarcinoma.
Sin embargo, se pensaba que, por ser un tumor híbrido, su regresión podría haber sido espontánea. Min Chiu Li fue destituido de su cargo por persistir con esta idea. Pero más tarde, Li desarrollaría la primera terapia combinada efectiva para curar el cáncer de testículo (11). Estos fueron los primeros dos tumores en ser curados.
En 1966, el CCNSC se incorporó a la estructura del Instituto Nacional de Cáncer (NCI) de EEUU como parte del programa de quimioterapia dirigido por Zubrod. Y hoy es conocido como el Programa de desarrollo de terapias (Developmental Therapeutics Program).
Para 1974, este programa recibía 68 millones de dólares del gobierno Federal y producía casi tres millones de modelos de tumores implantados en ratones. El CCNSC evaluaba aproximadamente 40.000 compuestos anuales y dio origen al programa multibillonario de la industria farmacéutica contra el cáncer.
Muy a pesar de estos tempranos avances en la aplicación de quimioterapia y agentes sistémicos contra el cáncer. La quimioterapia no era considerada una especialidad y mucho menos una ciencia.
En las pocas instituciones donde se aplicaba por primera vez, como la Universidad de Columbia en Nueva York. Era vista como la aplicación de venenos a pacientes con cáncer y los internos y residentes no eran autorizados a rotar en aquellos pisos (7).
Sin embargo, para 1960, el modelo animal de ratón L1210 fue validado para estudiar leucemia y al final de la década, aproximadamente 25% de los niños con leucemia aguda alcanzaban remisión completa con agentes únicos. No obstante, estas respuestas eran de duración y limitada a meses.
Diferentes instituciones de la época como el Roswell Park Medical Institute en Buffalo (Jim Holland), St. Jude’s in Memphis (Don Pinkel), Boston Children’s Cancer Center (Sidney Farber), Memorial Sloan-Kettering Cáncer Center (Joe Burchenal) y el Centro Clínico del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda (Emil Frei y Emile Freireich) continuaban evaluando combinaciones de agentes en esta enfermedad.
Avances considerables ocurrieron también en pacientes con enfermedad de Hodgkin mediante el uso de alcaloides de la vinca (Eli Lilly) y el descubrimiento de la procarbazina.
En 1970, la leucemia infantil por primera vez fue considerada como una enfermedad con potencialmente curable y posteriormente, la enfermedad de Hodgkin fue tratada también con la combinación de agentes que incluían Mostaza Nitrogenada, Vincristina, Metotrexate (posteriormente Procarbazina) y Prednisona (MOMP y MOPP).
El primer estudio clínico fue publicado en la revista Annals of Internal Medicine en 1970 y demostró respuestas en 80% de los pacientes (12).
Para el final de la década de los sesenta, la quimioterapia había demostrado que podía curar grupos selectos de pacientes con cáncer, y con estos datos había un renovado sentido de esperanza que contrastaba con el pesimismo que caracterizó los primeros avances en la década de los años cincuenta.
La oncología médica fue oficialmente establecida en los Estados Unidos como subespecialidad de medicina interna en 1973 y la quimioterapia era su arma más atractiva y eficaz.
(Lea También: Tipos de Quimioterapia)
Principios básicos de tratamiento
Las drogas utilizadas para quimioterapia han tenido también una importante aplicación en las enfermedades no neoplásicas.
Enfermedades como la artritis (metotrexate y ciclofosfamida), el lupus eritematoso (ciclofosfamida), enfermedad de Crohn (6-mercaptopurina), anemia de células falciformes (hidroxiurea), psoriasis (metotrexate) y transplante de órganos sólidos (metotrexate y azatioprina) son comúnmente tratadas con agentes antineoplásicos.
El gran avance en la investigación en cáncer durante las ultimas tres décadas resultó en una explosión de agentes terapéuticos en el siglo XXI. Esta era marcó el comienzo de las terapias diana (agentes dirigidos contra blancos moleculares establecidos en células malignas) (13) y posteriormente el desarrollo de una nueva generación de agentes inmuno-moduladores que a su vez sirvieron de partida al campo de la inmuno-oncología, hoy reconocida como una disciplina por la academia y la industria farmacéutica.
Sin embargo, a pesar del rápido desarrollo de estas nuevas modalidades terapéuticas. La quimioterapia continúa siendo la terapia antineoplásica más utilizada. Y su combinación con estas nuevas armas terapéuticas ya ha demostrado ser exitosa (14).
Nuevamente, al igual que en la década de los años setenta, diferentes estudios sugieren que la combinación de diferentes agentes está asociado a mayor eficacia y potencial de curabilidad. Esta premisa resulta de suma importancia, por cuanto la combinación de agentes y grupos terapéuticos requiere un conocimiento avanzado de biología tumoral, farmacología, fisiología y resistencia a drogas.
Combinación de agentes antineoplásicos
Hay varios principios biológicos para tener en cuenta al combinar agentes quimioterapéuticos a fin de alcanzar la máxima eficacia y tolerabilidad posibles. En términos generales, es aceptado que estos son los cinco principios básicos para considerar cuando se administran agentes en combinación:
- Primero, Utilizar agentes con actividad antitumoral individual conocida.
- Seundo, Utilizar agentes con diferentes mecanismos de acción.
- Tercero, Utilizar agentes con diferentes mecanismos de resistencia.
- Cuarto, Utilizar agentes con diferente perfil de toxicidades
- Quinto, Conocer las posibles interacciones entre los diversos agentes utilizados.
En la combinación de agentes también debe tenerse en cuenta que existe una toxicidad inmediata (aquella que resulta dentro de las primeras 3 semanas de tratamiento) y otra acumulativa (después de varios ciclos de tratamiento).
Este perfil de toxicidades hace imprescindible evaluar los pacientes siete días después de su primera administración y un día antes de cada ciclo a fin de reconocer el estado general del paciente. Evaluar los efectos adversos, su intensidad, y tomar medidas para ajustar su tolerabilidad.
Perfil de toxicidades
El desarrollo farmacológico de los agentes de quimioterapia que hoy conocemos ha sido un camino difícil y con muchos obstáculos. Miremos por ejemplo el desarrollo del cisplatino (15).
En el estudio de Fase I, Higby, Wallace y Holland trataron 45 pacientes con cáncer de vejiga, seno, seminoma, coriocarcinoma, y carcinoma de células pequeñas del tiroides en dos esquemas diferentes de cisplatino intravenoso a dosis escaladas.
Las toxicidades limitantes fueron falla renal, náusea, vómito y tinitus. Entre los pacientes evaluados, cinco alcanzaron respuesta completa y otros cuatro, respuestas parciales.
Sin duda alguna, este nuevo agente conocido como Cisdiamminedichloroplatinum (NSC-119875) demostraba una de las actividades antitumorales más potente jamás vista. Pero su perfil de toxicidad estuvo a punto de llevarlo a la descontinuación.
Este ejemplo nos demuestra la importancia de incorporar los estudios de farmacoquinética y farmacodinamia en los estudios iniciales a fin de predecir al máximo las toxicidades y desarrollar planes de tratamiento que nos ayuden a definir el mejor esquema y dosis para el ulterior desarrollo de cada agente.
El desarrollo de terapias de apoyo sistémico encaminadas a mejorar los síntomas generales y proteger los órganos blanco ha sido también un factor determinante en el desarrollo de la oncología que hoy conocemos.
Los agentes antieméticos, factores de crecimiento celular, agentes de protección ósea y analgésicos, entre otros. Han tenido un gran impacto en la tolerabilidad a agentes quimioterapéuticos.
De manera similar, hay varios ejemplos de agentes aprobados por la FDA a dosis mayores de las que rutinariamente se utilizan. Entre ellos, tenemos el de la gemcitabina, un nucleósido análogo que recibió su primera aprobación en mayo de 1996. Para pacientes con cáncer de seno previamente tratadas con doxorubicina adyuvante (16).
La dosis inicialmente aprobada fue 1.250 mg/m2 los días 1 y 8 de cada 21 días en combinación con paclitaxel 175 mg/m2 administrado el dia 1 de cada ciclo.
Otros estudios demostrarían que como agente único, en pacientes con cáncer de páncreas refractario a 5FU. La administración de gemcitabina a una dosis de 1.000 mg/m2 semanales durante 7 semanas consecutivas o hasta alcanzar toxicidad limitante. Seguida de 1.000 mg/m2 semanales durante 3 de cada 4 semanas tendría la eficacia suficiente para su aprobación en cáncer de páncreas (16).
Hoy día, el uso rutinario de gemcitabina como agente único se ha generalizado a dosis semanales de 800 mg/m2 durante 3 de cada 4 semanas a fin de evitar la alta toxicidad observada con el régimen inicialmente aprobado por la FDA. Otro ejemplo similar es el de la azacitidina.
La aprobación inicial de azacitidina por la FDA (mayo 2004) comprendía una dosis diaria de 75 mg/m2 los primeros siete días de cada mes. La dosis podía escalar a 100 mg/m2 en caso de pobre respuesta y siempre y cuando la tolerabilidad permaneciera en un rango seguro (17). Un estudio posterior demostró que su utilización diaria por cinco días en vez de siete, era similar en seguridad y eficacia (18).
A pesar del progreso en la definición de dosis ideal, aún la mayoría de los estudios clínicos encaminados a encontrar la dosis ideal utilizan la dosis con toxicidad limitante (DLT) y la dosis máxima tolerada (MTD). Más recientemente, el desarrollo de terapias diana y agentes moduladores de inmunidad. Han llevado a la revisión de estos conceptos y la adopción de métodos de evaluación más sofisticados (19).
Autor
1. Luis H. Camacho. MD, MPH. Center for Oncology and Blood Disorders. Houston, United States of America.
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