Tipos de Quimioterapia

Los agentes utilizados en quimioterapia se clasifican en varios grupos farmacológicos de acuerdo con su estructura, mecanismo de acción, y metabolismo.

La clasificación de Goodman y Gilman es ampliamente reconocida y ha servido de referencia a generaciones de médicos y oncólogos durante varias décadas (20). Esta clasificación agrupa los diferentes agentes en cinco grandes categorias:

  • Agentes Alquilantes.
  • Antimetabolitos.
  • Productos Naturales
  • Hormonas y Agonistas.
  • Agentes Misceláneos.

Los diferentes grupos, agentes más representativos, mecanismo de acción, metabolismo y principales toxicidades están resumidos en la tabla 1.

Esta tabla no incluye inhibidores de tirosín kinasas (terapias diana) ni inmunoterapia, por cuanto estos agentes no son normalmente considerados agentes citotóxicos.

Aunque en realidad desde un principio todos los agentes de uno u otro modo han sido “terapias diana” debido a la capacidad de inhibir o afectar alguna estructura crítica para el funcionamiento de células malignas, dicho término se acuñó a partir de 2001, con la aprobación del Imatinib Mesylate (Gleevec, Glivec).

Este nuevo grupo de agentes, conocidos también como inhibidores de las tirosín kinasas o terapias dirigidas, fue desarrollado para bloquear, inhibir, o modificar estructuras celulares críticas idealmente únicas a células con comportamiento biológico maligno.

El Imatinib fue diseñado para inhibir la proteína de la kinasa de tirosina de bcr-abl creada por la translocación cromosómica conocida como el cromosoma Filadelfia y responsable de la transformación oncológica en la leucemia mieloide crónica. Gleevec también inhibe c-Kit, el cual se encuentra mutado en pacientes con el tumor estromal gastrointestinal (GIST), y controla esta enfermedad en un número considerable de pacientes (21).

Respuesta tumoral a la quimioterapia

 Siempre ha sido conocido que el cáncer era el resultado de división celular descontrolada.

De manera lógica, se infería que los agentes para tratar la enfermedad debían tener la capacidad de destruir los mecanismos de mitosis celular.

Fue así como, desde un principio, la quimioterapia fue desarrollada a partir de observaciones que confirmaban su toxicidad en tejidos humanos o se sintetizaban a partir de compuestos con la capacidad para destruir células en diferentes fases de proliferación (22, 23).

Los tratamientos generalmente están diseñados para destruir masas tumorales y erradicar todas las células tumorales.

A veces, este plan es exitoso y se alcanza la cura; pero frecuentemente, los tumores disminuyen de tamaño y crecen de nuevo tornándose resistentes al tratamiento original.

Resistencia tumoral

La resistencia tumoral es un proceso biológico complejo responsable de las respuestas tumorales que observamos después de la exposición a agentes citotóxicos (Figura 1).

Paciente tratado con quimioterapia citotóxica

El ejemplo representado en la figura 1 demuestra un tumor expuesto a seis ciclos de quimioterapia. Las letras A-D corresponden a diferentes tiempos del tratamiento y la transición de clones de color amarillo a verde en el tumor, y el crecimiento celular asociado, reflejan respuestas comúnmente observadas en la consulta oncológica.

En este caso en particular, cabe preguntarnos si el tratamiento administrado destruyó clones tumorales sensibles dejando intactos aquellos clones resistentes a la quimioterapia, y que esos clones resistentes continuaron creciendo de manera exponencial durante el tratamiento (Hipótesis de Goldie-Coldman) (24), o si por el contrario, la progresión en el tamaño y número de esos implantes tumorales es el resultado de resistencia adquirida asociada a mutaciones tumorales que surgieron como respuesta a los agentes tóxicos administrados durante el tratamiento (resistencia inducida) (25).

Esta última, relacionada con flujo celular de drogas, persistencia de células madre cancerígenas (CSCs), transición epitelial- mesenquimal (EMT), y disminución de apoptosis. La adquisición de resistencia a drogas también está mediada por mutaciones, cambios en la expresión de genes, ajustes alternativos en el RNA, etc.

Estas observaciones iniciales llevaron al desarrollo del modelo de Skipper-Schabel-Wilcox

Mediante el cual se postulaba que “una dosis determinada de un agente determinado debía destruir aproximadamente la misma fracción, más no el mismo número de tumores de tamaño diferente, siempre y cuando se utilizara la misma exposición a la droga, y la fracción de crecimiento y la proporción de poblaciones celulares con fenotipo resistente fueran iguales” (26).

A su vez, este modelo dió nacimiento a la hipótesis de muerte celular exponencial (Log-Kill) mediante la cual se postulaba que si la duplicación celular es constante, el tiempo (x) que toma un tumor en crecer de 1.000 células a 10.000 células es igual al tiempo que toma para crecer de 10 millones a 100 millones de células (22).

Basándose en el modelo de crecimiento celular Gompertziano en el cual, a medida que la masa celular crece, aumenta por una disminución constante de la proporción de su tamaño por una unidad de tiempo determinada (27), Larry Norton y Richard Simon desarrollaron la hipótesis de Norton y Simon, la cual postula que las células tumorales son destruidas por quimioterapia a una tasa directamente proporcional a la tasa de crecimiento celular al principio del tratamiento (28).

Estos conceptos fundamentales de crecimiento celular han dado origen a través de los años a conceptos de gran importancia clínica como el uso secuencial de agentes de quimioterapia, y los esquemas de dosis densas en linfoma y seno (29, 30). Una excelente fuente de consulta para este tema se encuentra en esta dirección electrónica de la Librería Nacional de Medicina: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20771/

La predicción y caracterización de estas respuestas y procesos biológicos se hace más compleja por fenómenos como la heterogeneidad tumoral que a su vez dificulta el desarrollo e interpretación de modelos matemáticos de crecimiento y migración celular.

Desde el punto de vista clínico, estas observaciones han sido aplicadas estadísticamente bajo diferentes figuras como “tiempo para progresión (TTP)”, “duración de la respuesta (DOR)” o “sobrevida libre de progresión (PFS)” para evaluar la eficacia de agentes quimioterapéuticos (31).

Es también común observar tumores del mismo tipo histológico sustancialmente más sensibles que otros expuestos al mismo agente durante el mismo periodo de tiempo. Estos diferentes fenómenos de respuesta tumoral tienen una variable común: sensibilidad tumoral. En este aspecto, es también pertinente e importante anotar que la primera línea de tratamiento es generalmente aceptada como la más eficaz y que las líneas subsecuentes son en general consideradas paliativas y asociadas a menor eficacia. Esta observación y dogma de manejo clínico nos reitera la presencia de resistencia tumoral, ya sea adquirida o existente y nos debe invitar a reflexionar y planear el siguiente agente para tratar la enfermedad.

Otro aspecto importante para tener en cuenta durante el uso de combinaciones de quimioterapia es la proyección de la respuesta tumoral basada en la toxicidad acumulada y la muerte celular medida por medio de estudios radiográficos (CT, MRI), metabólicos (PET/ CT), o bioquímicos (marcadores tumorales) (Figura 2). En este sentido, la respuesta tumoral radiográfica y metabólica temprana ya ha sido reconocida como un factor predictivo importante de sobrevida en pacientes con linfoma Hodgkin y no Hodgkin (32). Es probable que este principio también aplique a otros subtipos histológicos.

Nacimiento de la Quimioterapia Duración del Tratamiento

Agentes de Quimioterapia, Mecanismo de acción, Metabolismo, y Toxicidades más comunes.

Sabemos también que el tratamiento con agentes individuales es generalmente utilizado para el cuidado paliativo de pacientes con estado funcional pobre y a quienes un perfil de toxicidad bajo conlleva a una mejor calidad de vida, pero pocas probabilidades de grandes respuestas tumorales.

Alternativamente, las combinaciones de compuestos generalmente resultan en mayores respuestas antitumorales y mayor índice de curabilidad, pero desde luego, también están asociadas a mayor toxicidad. De esta manera, en el arte de la administración de quimioterapia, a veces se utilizan terapias combinadas para inducir una mayor respuesta y recuperar la función de algún órgano en particular, pero de manera similar, frecuentemente utilizamos regímenes con agentes únicos dirigidos a prestar una función paliativa y menos tóxica para el huésped.

En términos generales, la resistencia a agentes de quimioterapia está mediada por dos procesos generales: farmacoquinético (alteración de la exposición celular intracelular), o farmacodinámico (p.e. inhabilidad para inducir citotoxicidad). Infortunadamente, muchas veces la resistencia a agentes específicos es mixta y resulta de diferentes mecanismos de resistencia (Tabla 2). Diferentes grupos de investigación exploran estos diversos mecanismos y buscan terapias para reducir el desarrollo de resistencia a la quimioterapia.

Mecanismos mediadores de resistencia quimioterapia

(Lea También: Historia Oral de la Oncología Clínica en Colombia)

Futuro de la quimioterapia

La aplicación de modernos avances tecnológicos a los agentes existentes ha resultado en el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos. Quizás uno de los ejemplos más exitosos es el nab-paclitaxel (nanoparticle albumin-bound paclitaxel). Este compuesto es una formulación de paclitaxel libre de solventes. El paclitaxel requiere del uso de solventes como Cremphor- EL en su preparación, el cual está asociado a algunas de sus toxicidades. La nueva formulación es preparada formando una suspensión coloidal de nanopartículas por homogenización del paclitaxel a alta presión en presencia de albúmina sérica. El Nab-paclitaxel tiene varias ventajas prácticas sobre el Cremphor-EL-paclitaxel incluyendo una infusión más corta (30 minutos) y la no necesidad de premedicación. El Nab-paclitaxel utiliza los mecanismos de transporte de la albúmina endógena para concentrar el agente dentro del tumor (33). Su eficacia y perfil de toxicidades le valió la aprobación por la FDA para pacientes con cáncer de seno, pulmón y páncreas.

La capacidad de las terapias citotóxicas para inducir respuestas significativas cuando se administran en combinación con otras formas de tratamiento como la radioterapia, los agentes inmuno-moduladores (34), y las terapias diana (35) ha sido demostrada en diferentes estudios y ha llevado a posicionar estos regímenes como tratamiento estándar en cáncer de pulmón (36- 39), linfoma (40-42), seno (43), y muchos otros en las últimas décadas.

Las mutaciones genómicas críticas y responsables del comportamiento maligno de la mayoría de los clones celulares de un tumor se limitan a menos de un 15% en el común de las neoplasias sólidas. Por ello, aunque las terapias dirigidas y la inmunoterapia son eficaces en un alto número de pacientes, su combinación con quimioterapia es todavía necesaria en la mayoría de pacientes.

Es muy probable que la heterogeneidad tumoral presente en la gran mayoría de tumores obligue a seguir utilizando terapias combinadas encaminadas a desactivar y destruir diferentes mecanismos de crecimiento e invasión celular tumoral.

Finalmente, la combinación de diferentes formas de tratamiento (neo-adyuvante, adyuvante, y diferentes líneas de terapia para enfermedad sistémica) va a continuar mejorando la sobrevida de pacientes con cáncer en el siglo XXI y convertir el cáncer en una dolencia crónica similar a otras tantas que enfrentamos a diario.

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Recibido: Diciembre 16, 2020
Aceptado: Diciembre 17, 2020

Correspondencia:
Luis H. Camacho
[email protected]

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