Ejemplos de Medicamentos Biotecnológicos susceptibles de desarrollar en Colombia
Se basa en la producción de proteínas en células de bacterias, levaduras, hongos, animales superiores, células humanas o plantas en las cuales se ha insertado un gen para producir en grandes cantidades una proteína que remplace la proteína deficiente en los pacientes.
La primera alternativa es usar células que se reproduzcan fácilmente y a bajos costos como las bacterias y levaduras. Pero las proteínas de uso terapéutico en su mayoría son glicosiladas, condición necesaria para su captación por los tejidos.
Las bacterias no glicosilan, y las levaduras producen proteínas que además de la cadena de aminoácidos tienen cadenas glicosiladas muy distintas de las proteínas humanas, por tanto generan reacciones inmunológicas no deseables. (Puede interesarle también: Posibilidades de la Biotecnología en el desarrollo de métodos de diagnóstico)
Esto hizo buscar una línea celular en la cual se pudiera introducir el gen humano «normal», para que produjera proteínas iguales a las humanas, tanto en su estructura como en su función. La compañía Genzyme desarrolló a escala comercial el uso de células de ovario de hámster, conocidas como células CHO para producir la primera enzima recombinante aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo I.
Esta técnica cuyo monopolio estuvo en manos de esa compañía por muchos años ha servido para desarrollar tratamiento para otras siete diferentes enfermedades lisosomales. (3, 4). Posteriormente, la compañía Shire desarrolló un sistema de expresión en fibroblastos humanos sobre-expresados, con lo cual se esperaba que hubiera menos reacciones inmunológicas que las que se presentaban con la enzima producida en células CHO.
Un alto porcentaje de los pacientes tratados con las enzimas recombinantes producen anticuerpos que se han considerado como no neutralizantes de su actividad, pero hay investigadores que consideran que al reducir la producción de anticuerpos se podría disminuir las concentraciones de enzima necesaria para la terapia. Es bueno recordar que dados los altos costos de las enzimas cualquier reducción tiene un impacto muy importante para los pacientes y los sistemas de salud.
En una crisis que se presentó hace un par de años, por contaminación en la producción de las enzimas producidas usando la línea de células CHO, se suspendió por parte de la compañía Genzyme la producción por más de un año, de las enzimas tanto para la enfermedad de Gaucher como la de Fabry.
Los pacientes que estaban en ese momento sometidos a esa terapia tuvieron que usar la enzima producida en fibroblastos y se encontró que esos pacientes no sufrieron mayores efectos adversos, es decir que las dos terapias eran intercambiables en caso necesario.
La TRE no ha sido útil para tratar enfermedades neurodegenerativas pues la proteína no atraviesa la barrera hematoencefálica. Para el tratamiento de las mucopolisacaridosis tipo I y tipo II se han ensayado varios métodos para que las enzimas penetren la barrera hematoencefálica mediante inyección intratecal, modificando la cadena glicosilada o usando receptores de insulina y transferrina ligados a la proteína y usando moléculas capaces de permeabilizar la barrera.
Con esto se ha logrado incrementar la captación de la enzima por el cerebro, el efecto bioquímico es evidente, pero no se ha logrado comprobar los beneficios clínicos. (5)
Como ya se mencionó, una de las preocupaciones centrales es el precio muy alto de la terapia de reemplazo enzimático, especialmente para pacientes en países en vías de desarrollo.
En parte esto se debe a que las tecnologías utilizadas hasta ahora en células de mamífero no son muy eficientes, y porque el número de pacientes con Gaucher tipo I, la segunda más frecuentes de las enfermedades lisosomales, que se podrían beneficiar del tratamiento, se ha calculado en solo 10.000 en todo el mundo, según datos suministrados por la compañía Genzyme en informes relacionados con la comercialización de un inhibidor cuando este fue aprobado por la FDA, en el año 2014 (6).
Otro factor que influye en los precios es el de los mononopolios u oligopolios, que pueden fijar los precios con ganancias que se creen exagerados hasta el punto de que compañías con muy pocos productos han crecido en forma tal que el incremento en ventas, capital y número de empleados de las compañías las han colocado entre las compañías biotecnológicas más exitosas en el mercado.
Se han buscado nuevos métodos de producción por ejemplo la enzima para tratar la enfermedad de Gaucher se está preparando en células de zanahoria en biorreactores no muy costosos o en plantas de maíz.
En el Instituto e Errores Innatos del Metabolismo de la Universidad Javeriana, hemos incursionado en la preparación de enzimas recombinantes para el eventual tratamiento de las enfermedades de Morquio A y Hunter tanto en E. Coli como en levadura Pichia Pastoris no modificada y modificada (para que la glicosilación sea similar a la humana).
Estos resultados ya han sido publicados en gran medida y otros susceptibles de patentamiento están en un estadio avanzado de las etapas de laboratorio. Pero como se ha mencionado llevar un producto de la investigación desde el laboratorio al paciente, es una tarea larga y costosa (7, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15).
La compañía que produjo la primera enzima recombinante desarrolló también un inhibidor de síntesis de sustrato que tiene la ventaja de ser una píldora que se toma dos veces por día, en contraste con la enzima que se debe infundir dos veces por mes durante dos horas.
Sin embargo el precio por paciente es superior usando el inhibidor que el precio del tratamiento con la enzima recombinante. Para la enfermedad de Gaucher existen tres enzimas recombinantes y dos inhibidores pero los precios no han bajado considerablemente.
b. Terapia Génica
La terapia génica ha sido la gran esperanza para la curación definitiva de estas enfermedades. La idea surgió a mediados de los años 60 tan pronto como se descubrió el mecanismo de acción de los virus, pero tuvo que esperar algunos años hasta tanto se desarrollaron los métodos para aislar y purificar los genes, replicarlos, introducirlos en un vector para transferirlos al paciente. (16, 17, 18).
El concepto que parecía bastante simple en un comienzo bien pronto puso de manifiesto que los mecanismo de defensa del organismo humano son demasiado sofisticados y que reconocen muy eficientemente lo que le es propio, y lo que es ajeno lo neutraliza rápidamente.
El primer ensayo clínico se llevó a cabo en Estados Unidos, año 1992, en una paciente con inmunodeficiencia severa combinada, posteriormente se hizo un estudio en 20 niños con la misma enfermedad que respondieron muy bien a la terapia, pero tres de los cuales presentaron leucemia como resultado de la inserción del material genético.
En el año 2002 un paciente de 18 años que tenía un defecto parcial de la enzima ornitina trascarbamilasa, enzima que causa un defecto en el ciclo de la urea, quien había logrado llevar una vida cercana a la normal durante todos esos años mediante dieta, se sometió a un ensayo de terapia génica y a los pocos días murió por una reacción anafiláctica producida por un error en la dosificación del vector y otros problemas que se conocieron posteriormente.
Estos reveces detuvieron el avance vertiginoso que se venía haciendo en la terapia génica se extremaron las precauciones y regulaciones y se puso énfasis en el estudio de ciertos aspectos básicos que se sabía podían entorpecer el uso de la terapia, pero que no se habían presentado en los numerosos ensayos que se habían llevado a cabo tanto en animales como en sujetos normales y pacientes que habían sido sometidos a esa terapia (19, 20, 15).
Uno de los principales obstáculos a resolver es que la terapia génica tal como se ha practicado es temporal. Con la mayoría de los vectores virales y los vectores químicos y físicos, el material genético no se incorpora en el genoma de las células, aun cuando con algunos vectores si se puede lograr la integración aleatoria del material genético, con el peligro de inserción en sitios no deseados.
Una vez se hace terapia génica por primera vez el organismo monta su repuesta inmune y en una segunda inyección dicha respuesta se potencia, lo cual impide que se hagan reinyecciones, es decir el procedimiento debe ser permanente.
Los vectores virales usados presentan problemas de toxicidad, inmunogenicidad, procesos inflamatorios, direccionamiento selectivo a ciertos tejidos por ejemplo hueso y tejido nervoso. (19).
Finalmente existe la posibilidad de mutagénesis insercional causada por la inserción del material genético en un sitio donde se localiza un gen activador o supresor tal como ocurrió en el ensayo clínico realizado en niños, que produjo el desarrollo de leucemia T en 3 de los 20 pacientes (21).
A pesar de todos esto reveses, se sigue insistiendo en superar los obstáculos y de momento hay cinco drogas para terapia génica aprobados: dos en china, aprobados en 2003, Gendicine y Oncoirine para cáncer de cabeza y cuello; uno aprobado en Rusia, en 2011, para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica y sus complicación, la isquemia de las extremidades.
El primer medicamento de terapia génica aprobado en Europa fue el Glybera para el tratamiento de la deficiencia de lipoproteina lipasa. Su costo estimado era de alrededor de $1.4 millones USD. Los beneficios de la terapia se han ensayado hasta por seis años pero ofrecía la posibilidad de curación permanente. Por diferentes razones, en octubre de 2017, la compañía propietaria del Glybera tomó la determinación de no renovar la solicitud de autorización para mercadear el medicamento.
A comienzos 2017 se aprobaron dos terapias génicas por la FDA, una a Novartis Kymriad para el tratamiento de leucemia linfoblastica refractaria, en pacientes hasta de 25 años de edad que no responden a otros tratamientos; y otra, Yescarta, para tratamiento de linfoma de células B grandes, en adultos refractarios a otros tratamientos.
Es muy probable que muy pronto lleguen esas terapias al país y que se comiencen a usar a pesar de su alto costo, tal como ha sucedido con la terapia de reemplazo enzimático, en cuyo uso Colombia es uno de los países en vía de desarrollo que más pacientes tiene en tratamiento, a pesar de que los precios han sido en el pasado aún mayores que en los de los países desarrollados.
c. Biosimilares
Es un fármaco de origen biotecnológico diseñado para tener propiedades similares a uno que ya ha sido previamente licenciado para uso en humanos conocido como producto innovador o de referencia. Se pueden fabricar una vez expira la patente del producto original.
Los biosimilares son a los biotecnológicos lo que los genéricos son a los medicamentos de origen químico.(22, 23). El mercado de los biosimilares en el año 2024 se calcula que alcanzará la cifra de 21.4 billones USD, por lo cual está siendo visto como un área estratégica para la industria farmacéutica en todo el mundo.
Estos medicamentos costarán aproximadamente un 30% menos que el medicamento de referencia, lo cual si se traslada al paciente y a los sistemas de salud son cifras muy considerables, dados los altísimos costos de los medicamentos biotecnológicos.
Los biosimilares por ser proteínas, son compuestos mucho más complejos que los genéricos. Su peso molecular es unas mil veces mayor. Los biosimilares por su complejidad durante el proceso de producción tienen muchas posibilidades de sufrir variaciones estructurales que alteran su inmunogencidad y su efectividad.
Por lo tanto se requiere el control cuidadoso de cada uno de los pasos en el proceso de producción para garantizar la reproducibilidad, seguridad y eficacia del producto. La calidad del producto final depende de la atención, conocimiento y capacidad para reproducir cada una de esas etapas.
Para su aprobación en Estados Unidos y Europa se requiere que no haya diferencias significativas entre el producto biotecnológico de referencia cuya patente ya expiró y el biosimilar en términos de seguridad, pureza y potencia. El producto de referencia es aquel que ya fue aprobado para uso en humanos por la FDA o la EMEA.
Desde el 2010, en Estados Unidos se creó un camino abreviado para el licenciamiento de productos biológicos que sean intercambiables con productos de referencia (biosimilares) bajo los estándares de la FDA. La solicitud debe contener información demostrando lo siguiente.
Estudios que muestren que son virtualmente iguales en las diferentes estructuras de las proteínas, en las modificaciones postranscripcionales tales como fosforilación, glicosilación, etc. Los estudios de caracterización se deben hacer en diferentes lotes. Se debe además responder los siguientes cuestionamientos:
¿Utiliza el biosimilar el mismo mecanismo que el producto de referencia?
¿Es comparable en cuanto a la ruta de administración, los métodos de dosaje y fortaleza que el producto de referencia?
Para contestar esas preguntas se requieren estudios funcionales in vitro e in vivo. Los ensayos in vitro pueden incluir pero no deben limitarse solo a ensayos biológicos, de ligamiento y cinética enzimática. Los ensayo in vivo pueden hacerse en modelos animales de la enfermedad. Los datos en animales deben incluir estudios de toxicidad, farmacocinética y fármaco dinámica.
En términos generales la FDA espera que el que presenta un biosimilar para aprobación, incluya en la solicitud información demostrando que no hay diferencias clínicas significativas entre ese producto y el producto de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia. Como los estudios en animales no son completamente extrapolables a los humanos se espera que el proponente muestre estudios de PK and PD en sujetos humanos.
Acá solo se han delineado algunos de los requisitos exigidos. A criterio de la FDA, en algunos casos, se pueden obviar algunos de estos requerimientos, sin mebargo es claro que el desarrollo y aprobación de biosimilares requiere también un alto nivel de investigación que obviamente es menor que el de los productos originales, pero que demanda rigurosidad y equipos de investigación y desarrollo en los laboratorios que se dediquen a su producción.
Algunos creen que estos requerimientos son exagerados y entorpecen la introducción de nuevos productos biosimilares al mercado, aunque cualquiera que sea la política para estimular y favorecer el desarrollo de biosimilares y fomento de la industria en países en vía de desarrollo, debe tener como eje la constatación real de la eficacia y seguridad de los candidatos a biosimilares, lo cual solo se logra con investigación y buenas prácticas de manufactura muy rigurosas desde el punto de vista biotecnológico.
Las universidades deben por su parte formar profesionales con una mentalidad empresarial, basada en la responsabilidad social que tienen quienes han podido acceder a los niveles superiores de la educación. En el caso de las enfermedades huérfanas ante el poco interés comercial, la universidad puede y debe jugar un papel importante participando en consorcios para el desarrollo de investigaciones de medicamentos huérfanos y para preparar profesionales capacitados al más alto nivel con el objetivo de participar en el desarrollo de medicamentos biotecnológicos a precios accesibles para el paciente y para el sistema de salud de los países pobres.
Referencias
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Fecha de recibido: 21 de enero de 2018
Fecha de aprobado: 31 de enero de 2018
Correspondencia:
Luis Alejandro Barrera • abarrera@javeriana.edu.co
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