El rol de VEGF en la angiogénesis fisiológica y tumoral, Resultados

La evidencia científica registrada en los diver­sos estudios que se han realizado sobre el VEGF demuestra la creación de terapias antiangiogénicas, las cuales amplían la supervivencia de los pacientes con procesos tumorales avanzados y han impulsado el interés en el desarrollo de nuevos inhibidores con el fin de evitar y revertir la metástasis. Por lo tanto, para un mejor entendimiento resulta necesario co­nocer los procesos fisiológicos de la angiogénesis.

La angiogenia

La angiogenia o neovascularización es un pro­ceso fisiológico que ocurre en los humanos durante la adultez. Existen dos mecanismos implicados en este proceso: La angiogenia desarrollada a partir de vasos preexistentes: inicialmente tiene lugar una vasodilatación en respuesta a la presencia de óxido nítrico y el aumento de la permeabilidad gracias al VEGF.

Posteriormente, la membrana basal se degrada (proteólisis) por medio de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y la alte­ración del contacto intercelular entre las células endoteliales por el activador del plasminógeno.

Lo anterior, facilita la migración de éstas y su posterior proliferación. Finalmente, ocurre el reclutamiento de las células periendoteliales (pericitos y células musculares lisas vasculares) que dan lugar a la formación de un vaso maduro (13, 14). (Lea también: Los procesos de señalización intracelular por estimulación con VEGF)

La angiogenia a partir de las células precurso­ras endoteliales (CPE): las CPE se pueden reclutar desde la médula ósea hacia los tejidos para iniciar el proceso. Estas células expresan algunos mar­cadores de las células madre hematopoyéticas, además de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular (VE-cadherina).

Las CPE pueden contribuir a la reendotelialización de los implantes vasculares y la neovascularización de los órganos isquémicos, las heridas cutáneas y los tumores (13,14) (Véase la Figura 1). La angiogenia o neovascularización también se efectúa como un proceso fisiológico.

Figura 1. Angiogenia. Fuente: Adaptado y modificado a partir de los desarrollos de Edward M. Conway. Molecular mechanisms of blood vessel growth. Cardiovasc Res. 2001; 49(1): 507- 21.

Moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis

La generación de nuevos capilares es el resulta­do del balance entre las señales positivas (factores proangiogénicos o estimuladoras) y las señales negativas (factores antiangiogénicos o inhibidores) (15).

Existen distintas moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis, incluyendo el factor ácido de crecimiento de fibroblastos (aFGF), el FGF básico, el VEGF, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) y el TGF-β, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la angiogenina, la interleucina 8 (IL-8), las angiopoyetinas (Ang-1 y -2), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el VEGF derivado de la glándula endocrina (EGVEGF), la leptina, las prostaglandinas, los lípi­dos, entre otros.

Algunos de ellos como el TGF-α y bFGF actúan, al menos en parte, regulando la expresión del VEGF (16,17) (Véase la Tabla 1).

Tabla 1. Moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis.

El proceso de pasos múltiples de la angiogé­nesis incluye la migración y proliferación de células endoteliales (CE), la formación y la organización de grupos celulares en estructuras tubulares, que eventualmente se unirán, para finalmente madurar en forma de vasos sanguíneos estables; aunque debe tenerse presente que existen distintas molé­culas implicadas en el proceso (18).

En cuanto a los grupos celulares, existen diferentes tipos celu­lares en el entorno del tumor que contribuyen a la producción de factores que estimulan el proceso de la angiogénesis, entre ellos, las propias células tumorales, las células del estroma y las células del sistema inmune (15).