Los procesos de señalización intracelular por estimulación con VEGF

Las propiedades citoprotectoras del VEGF exó­geno sobre las células endoteliales (CE) descritas hasta ahora incluyen la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y survivina, la prostaciclina, la producción de óxido nítrico (NO) y el papel de la vía PIK3K/Akt.

La proteína antiapoptótica (B-cell lymphoma 2) Bcl-2 regula la apertura del poro mi­tocondrial de permeabilidad transitoria inhibiendo la salida del citocromo C al citosol.

La proteína Akt inhibe la apoptosis a través de su interacción con las caspasas, el Akt ejerce la regulación del NFKB (nuclear factor-kappa B) y la actividad inhibitoria del p38MAPK (modulador del programa proapoptótico en células endoteliales) permite que las células tu­morales expresen inmortalidad para lograr cumplir su objetivo de desarrollar la metástasis, al hacer procesos de expansión por medio de la angiogé­nesis.

A su vez, el Akt es el responsable, en parte, de la producción de NO por VEGF, a través de la fosforilación en Ser/Tre de la NO sintasa endotelial (eNOS) (38, 39). (Lea también: El rol de VEGF en la angiogénesis fisiológica y tumoral, Resultados)

Adicionalmente, la Fosfoinositol 3-quinasa (PI3k) genera una fosforilación del Akt. El Akt tiene una distribución citoplásmica, pero su fosforilación provoca un reclutamiento hacia la membrana celular. De esta forma, queda expuesto un dominio quinasa que se encontraba oculto en su forma inactiva.

Este dominio quinasa de Akt en la membrana se activa mediante dos proteinquinasas de membranas que son la PDK 1 y 2 (40). De este modo, el Akt vuelve al citoplasma en su forma activa y ejerce la fosfo­rilación de distintos efectores relacionados con la supervivencia celular, el aumento del metabolismo de la glucosa y la síntesis de las proteínas (38, 40).

La activación del Akt también puede producirse por una segunda vía, donde participan las integri­nas que se conectan a los ligandos de la matriz extracelular. Esto produce la activación de las qui­nasas, asociadas a las adhesiones focales (FAK) y, estas últimas, actúan sobre el Akt (19, 38).

Las adhesiones focales constituyen regiones concretas de la superficie celular en las que se concentran moléculas de adhesión al sustrato (sobre todo integrinas) y numerosas proteínas que conectan estas moléculas al citoesqueleto (19).

La participación de las angiopoyetinas en procesos de angiogénesis

La angiogénesis se encuentra regulada por el VEGF y por las angiopoyetinas que se unen a receptores específicos de las células endote­liales (41). Algunos estudios han determinado la ocurrencia de dos eventos que contribuyen a la adquisición de un fenotipo angiogénico en fases iniciales de la progresión tumoral: la hipoxia y el aumento en la expresión de la angiopoyetina-2 y -1.

La hipoxia representa uno de los reguladores fundamentales de los factores que controlan la angiogénesis (42- 44). En esa línea, la angiopo­yetina-1 constituye un factor paracrino producido por células de soporte vascular (pericitos), que optimizan la interacción e integración entre estas células y el endotelio.

Adicionalmente, permite la formación de vasos poco permeables. Se une de forma específica a un receptor endotelial, el receptor Tie-2 (Tirosina quinasa y dominios ho­mólogos a EGF), y promueve la supervivencia del endotelio y la estabilidad de los vasos.

Otro tipo de angiopoyetina, la angiopoyetina-2, puede activar o inhibir la Tie-2 y su expresión se restringe a zonas de remodelación vascular (43, 44). Así pues, es antiangiogénica en ausencia de VEGF y angiogénica en su presencia (45, 46).

En las fases iniciales del desarrollo de los tumores, cuando estos todavía no han alcanzado un tamaño macroscópico, las células tumorales pueden sustraer vasos de los territorios vecinos, pero son incapaces de inducir angiogénesis.

Una gran cantidad de angiopoyetina-2, en ausencia de VEGF, mantiene los vasos quiescentes. Sin que se conozca la causa, en una determinada fase del desarrollo del tumor, se expresan concomitante­mente la angiopoyetina-2 y el VEGF, lo que dispa­ra la angiogénesis y el crecimiento del tumor.

La angiopoyetina-2 también se expresa en los tejidos que experimentan remodelación vascular como la placenta, el útero, el ovario, el testículo inmaduro y el testículo en regresión (41).

Entre los factores reguladores de la angiogé­nesis, cabe destacar la hipoxia y los estrógenos. Como se ha dicho anteriormente, la hipoxia se reconoce como un factor importante en la induc­ción de angiogénesis. La falta de oxígeno en el tejido estimula la síntesis del HIF-1α y, a su vez, activa citoquinas proangiogénicas como VEGF y bFGF.

Dichos factores promueven la proliferación endotelial y dirigen un gradiente de crecimiento vascular a favor del tumor (14, 41). Por su parte, los estrógenos aumentan la angiogénesis indu­ciendo la expresión de VEGF y del receptor Tie-2.

Este receptor, en presencia de angiopoyetina-1, promueve la supervivencia del endotelio vascular. Aunque la unión de la angiopoyetina-2 al receptor Tie-2 provoca apoptosis en ausencia de VEGF, en presencia del factor de crecimiento, aumenta la angiogénesis (41).