Autismo, Serotonina y la Cilia Primaria Neuronal

La cilia es una estructura anatómica apendicular celular preservada en vertebrados e invertebrados. En ciertas bacterias toma la forma de flagela que es de longitud mayor y que les sirve de método de propulsión rotatoria. La cilias son múltiples como en el epitelio intestinal o únicas como en el caso de la Cilia Primaria Neuronal (CPN). Por mucho tiempo se pensó que la cilia en los mamíferos simplemente representaba un atavismo, tal como las muelas cordales en los humanos. El descubrimiento de que las cilias sirven de mecano receptores del flujo urinario y que su función anormal causa Riñón Poliquístico y el Síndrome de Bardet-Biedl, sirvió para reconsiderar su significado fisiológico. Hoy también se sabe que las cilias son los mecano receptores intersticiales óseos que informan a los osteocitos sobre los cambios de presiones provenientes de la turbulencia del líquido extracelular que ocurre con la locomoción (shearing stress forces). Las cilias son los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos a cargo de medir la concentración sanguínea de CO2. Células ciliadas peri ventriculares analizan la composición molecular y electrolítica del liquido cefalorraquídeo (LCR). Al igual las CPN sirven de mecano receptores en el LCR midiendo el flujo y la presión del líquido en los ventrículos y en el canal central de la medula espinal. En el oído interno las cilias de las células del Órgano de Corti transforman las ondas acústicas que viajan por el líquido endolinfático en potenciales de acción. Estos últimos que se envían al Sistema Nervioso Central a través de las vías acústicas del tallo encefálico, son los que codifican, discriminan, identifican, diferencian, y clasifican los sonidos que constituyen el lenguaje auditivo. Las cilias de las neuronas olfatorias contienen los receptores odoríferos. Finalmente, los fotorreceptores de la zona externa de los Conos y Bastones de la retina son cilias modificadas que absorben la lluvia de fotones que se reflejan en la retina como paso primario en la visión y la traducen en potenciales de acción. La estructura microscópica de las cilias incluye varios elementos. Las cilias motoras móviles del epitelio respiratorio y de los invertebrados en general se caracterizan por un par de microtúbulos centrales rodeados de nueve pares de microtúbulos distribuidos en arreglo concéntrico. El microtúbulo de mayor altura llega hasta el ápice de la cilia mientras que su compañero de menor longitud se une al mayor por medio de “brazos”formados por un motor de Dyneina. La CPN no posee autopropulsión, no exhibe microtúbulos centrales y en vez de Dyneina contiene un sistema de transporte molecular bidireccional de Kinesina II que une la base al ápice de la cilia y que funciona por el sistema de polea.

SIGNIFICADO DE LA CPN EN EL AUTISMO: El autismo es un trastorno del desarrollo cortical. La neuropatología del autismo incluye heterotopia , desorden de la cito arquitectura , anomalías cerebelosas como perdida de las células de Purkinje , conexiones redundantes de los lóbulos frontales , exceso de neuronas hipoplásicas en el sistema límbico , reacción neuroinflamatoria con activación de la microglia y en general , exceso de neurogénesis o apoptosis defectiva . Estas anomalías son la base anatómica del desorden de sincronización electrofisiológica de las redes neuronales en los autistas. Dicha desincronizacion en la frecuencia Gamma del electroencefalograma es la que genera los trastornos PSICOFTALMOLOGICOS que los caracteriza, en las áreas de percepción de objetos o sujetos y en su elaboración cognitiva subsecuente. Al igual, ella les produce su trastorno en la coordinación perceptiva oculomotora al cual nos referimos en el primer editorial de este archivo (véase “Trastornos de Inhibición Oculomotora en el Síndrome de Asperger”, publicado en número anterior del Tensiómetro Virtual). La CPN sirve como ANTENA a las neuronas migratorias de la capa germinal peri ventricular en el desarrollo cortical pre y perinatal. La cilia se origina en el Centríolo Madre de los Centrosomas adyacentes a la membrana nuclear, para ulteriormente disolverse en la profase mitótica cuando los Centrosomas se polarizan e inician la producción de micro filamentos que constituyen los husos. Los husos mitóticos se unirán luego con los Kinetocoros de los brazos cromosómicos con el objeto de separarlos, en el proceso de división celular.

SEROTONINA, CPN Y AUTISMO: La CPN es una estructura de comunicación extra-sináptica que contiene cerca de 800 proteínas diferentes, contando receptores de substancias tróficas (Factor Ciliar Neurotrófico, por ejemplo) y de neurotransmisores tales como la serotonina. La serotonina proveniente de células enterocromafínicas del tracto gastrointestinal y que en los autistas fabrican en exceso en los primeros anos de desarrollo, actúa sobre receptores emplazados en las CPN participando en el desarrollo normal (o anormal) cito arquitectónico neuronal. ¿Por qué entonces se postula que los autistas sufren de una deficiencia de la serotonina al punto de mejorar con drogas como la Fluoxetina (Prozac) y similares que aumentan su contenido cerebral? No se sabe con certeza, pero es posible que el nivel elevado de serotonina plaquetario y plasmático sea secundario al trastorno metabólico primario de su receptor o a una alteración en su eliminación sináptica causada por heterogeneidad alélica del gene SERT del cromosoma 17, que codifica por su transportador. Este hallazgo paradójico, es similar al de los diabéticos adultos que presentan hiperinsulinemia e hiperglicemia y sin embargo padecen de deficiencia intracelular de glucosa. Dicho sea de paso, anomalías del desarrollo hipotalámico debidos a displasia neuronal causados por disfunción de la CPN, puede resultar también en obesidad por la carencia de receptores de la Leptina en dichas neuronas, lo cual es reversible con la administración de Factor Neurotrófico Ciliar. Igualmente, la actividad anormal de las cilias modificadas que constituyen la zona externa de los Conos y Bastones de la retina en el periodo crítico evolutivo ocular, puede desencadenar retinitis de aparición tardía.

En cuanto a la fisiopatología gastrointestinal del Autismo y su efecto nocivo sobre el desarrollo de las neuronas VISUALES intuitivas de la Ínsula que facilitan la conducta social humana, nos ocuparemos en próximo artículo.

Daniel Jácome Roca, MD Profesor Asociado Clínico de Neurología Universidades de Miami y Darmouth.

1. Whitfield JF: The neuronal primary cilium-an extrasynaptic signaling device .Cell Signal 16: 763-7, 2004
2. Palmen S et al: Neuropathological findings in autism. Brain 127: 2572-83, 2004
3. Sutcliffe Js et al: Allelic heterogeneity at the serotonin transporter locus (SLC6A4) confers susceptibility to autism and rigid-compulsive behaviors. Am J Hum Genet 77: 265-79, 2005