¡Ya Vienen los Alemanes!

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

Podría uno pensar que la historia de una industria de vertiginoso crecimiento como la farmacéutica sería sólo un registro de naturaleza romántica:

Ya que lo que cuenta en el presente es el lanzamiento permanente de productos estrella, los movimientos empresariales expresados en las fusiones y adquisiciones. Y la investigación de alta tecnología que garantice un promisorio futuro.

Ha sido sin embargo la visionaria actividad de algunos pioneros y el empeño empresarial de modernos directivos. Los que han servido de base para que estas grandes compañías de investigación hayan descubierto y comercializado fármacos que han dado a la gente una vida más longeva de mejor calidad y a los inversionistas una mejor rentabilidad.

Varias de las más grandes corporaciones farmacéuticas norteamericanas de este milenio, tuvieron su origen bien directamente en Alemania o bien por que algunos empresarios de ese país quisieron probar suerte en los Estados Unidos.

Uno de estos casos fue el de Charles PFIZER, comerciante que había aprendido química en una pequeña botica y el de su primo Charles Erhart, entrenado como confeccionista; estos alemanes de Ludwigsburg que algunos años antes habían emigrado a la ciudad de Nueva York, unieron sus talentos y fundaron Charles Pfizer & Co. en 1849.Se establecieron en Brooklin, Nueva York, y comenzaron fabricando sustancias químicas que todavía no se producían en América, tales como yodo, ácidos bórico (bórax), tartárico y alcanfor.

La empresa inició su largo recorrido con antiparasitarios, al convertir la santonina. Un vermífugo eficaz pero intensamente amargo, en un remedio más tolerable al paladar pues le añadieron un sabor a almendras y lo presentaron como un caramelo de forma cónica.

La compañía fue ganando prestigio gracias a un buen control de calidad de sus productos, confiabilidad y servicio al cliente.

Uno de sus preparados más populares fue el ácido cítrico (proveniente del jugo de limón). El que se usaba en medicamentos, alimentos y bebidas, líquidos de limpieza y procesos industriales.

Como su principal proveedor de materia prima era Italia, lo impredecible del estado del tiempo y la inestabilidad política hacía fluctuante tanto el suministro como los precios del producto. Esto llegó a un punto crítico durante la Primera Guerra Mundial, lo que puso a la compañía al borde de cerrar.

Afortunadamente, el ingreso a la empresa del químico de alimentos James Curie, permitió que este desarrollara una técnica que lograra la producción de pequeñas cantidades de ácido cítrico durante experimentos de fermentación con azúcar y levadura del pan. Este señor trabajó en secreto con su asistente Jasper Kane. Logrando desarrollar un proceso denominado SUSIAC (siglas correspondientes a “azúcar que se convierte a ácido cítrico”).

Con una visión adecuada de los negocios, tomaron entonces el riesgo calculado de convertir sus plantas de producción de bórax en unas para el proceso SUSIAC. Por lo que con el tiempo no fue necesario importar más ácido cítrico.

Kane luego desarrolló un método de fermentación de tanque profundo, en el que en vez de azúcar refinada se utilizaba melasa como materia prima. Tecnología avanzada que años más tarde serviría de base para la producción de penicilina a gran escala.

Cuando científicos de Oxford acudieron a Norteamérica a fin de pedir ayuda para la fabricación de la penicilina de Fleming y de Florey en gran escala, Pfizer, Merck, Squibb y Wyeth lograron hacerlo.

Pfizer se asoció con este último científico británico y utilizó sus métodos de fermentación para tanques profundos que usaba para la fabricación de ácido cítrico. Por lo que en 1941 estaban ayudando a las tropas aliadas de la Segunda Guerra Mundial con el milagroso antibiótico.

El gobierno americano impuso restricciones a la venta de este producto a personal no militar, pero el presidente de Pfizer ordenó suministrarlo a un hospital de Brooklin. Lográndose rápidas curaciones en un cierto número de casos. Al finalizar la guerra, la compañía inició la fabricación masiva de penicilina. Logrando producir el 50% del antibiótico disponible, pero los fabricantes competidores, entre los mencionados y también la Lilly, llevaron el precio del producto a la baja. Lo que hizo poco atractivo el negocio para la farmacéutica.

El betalactámico original, la penicilina G cristalina, tenía el inconveniente de que sólo podía utilizarse por vía parenteral (en goteo continuo intravenoso o en inyecciones intramusculares cada 3 horas). Además de que se recomendaba refrigerar el preparado. Además tenía un espectro antibacteriano un poco limitado, aunque cambió definitivamente el curso de enfermedades infecciosas comunes que conllevaban una gran morbi-mortalidad, como la neumonía por neumococo, la faringitis estreptocócica y sus graves secuelas cuando producía una fiebre reumática (en el 3% de los casos), la erisipela, el impétigo, la glomerulonefritis post-estreptocócica.

Con la aparición de las sales procaìnica y benzatìnica, la blenorragia y la sífilis empezaron a ser enfermedades de transmisión sexual curables; la estreptococia de garganta pudo entonces ser tratada con penicilina benzatìnica intramuscular, o con la penicilina V oral. Desarrollada por la austriaca Biochemie años después. Una mezcla de la penicilina con la dihidroestreptomicina, la “Discristicina”, llegó a ser muy popular por su amplio espectro.

Las penicilinas antiestafilocócicas, las asociadas con inhibidores de la betalactamasa y las cefalosporinas, se convertirían tiempo después en modernos y usados antibióticos. Pero ya con la participación de otras grandes empresas como BMS, Glaxo o Lilly.

El final de los 40 e inicio de los 50 llevó a Pfizer a desarrollar varias tetraciclinas como la oxitetraciclina. Además de la tetraciclina, el primer antibiótico de amplio espectro totalmente sintético.

Las directivas de la empresa se dieron cuenta que la penicilina sería el primero de una nueva clase de fármacos. Y ante la evidencia de que organismos antibacterianos pudiesen encontrarse en los suelos, iniciaron un programa amplio de análisis de suelos de todas partes del mundo. Llegando a realizar 20 millones de análisis en 135.000 muestras.

Pfizer en realidad no se había metido en el negocio farmacéutico. Pues la producción de penicilina había tenido más que todo un fin militar y patriótico, a más de caritativo, pero era poco lucrativo.

Ante la aparición de este producto revolucionario(que se llamó Terramicina, pues venía de la tierra) la compañía adoptó unas agresivas tácticas de mercadeo y ventas, que incluyeron la promoción y venta directa a hospitales y mayoristas, además de publicidad en revistas científicas. Lo que generó una controversia que involucró a una alto funcionario de la FDA, Henry Welch, sometido a una investigación aunque no fue penalizado; la FDA resolvió revisar de manera amplia todas las regulaciones sobre medicamentos.

Actualmente este producto se usa básicamente en medicina veterinaria.

Pfizer logró conseguir drogas más potentes y con menores efectos secundarios con técnicas de manipulación molecular gracias a simulaciones por computador, robótica y cromatografía en tercera dimensión, y desarrolló un proceso avanzado para poder seleccionar rápidamente los mejores productos para quimioterapia de cáncer; ha lanzado otros antibióticos de importancia como otras tetracicilinas, cefalosporinas, combinaciones de betalactámicos con inhibidores de la betalactamasa, un antimicótico vaginal y la azitromicina.

Otros compuestos de mucha utilidad en campos como la reumatología, cardiología, psiquiatría, alergias y el famoso sildenafilo para la impotencia, fueron apareciendo gracias a los esfuerzos de los científicos que trabajaban en investigación y desarrollo.

En el año 2000 realizó la compra de Warner-Lambert. Esta empresa tiene por sí misma una importantísima evolución histórica. En 1850, un joven estudiante de preparatoria de nombre William R. WARNER, fue contratado para realizar algunos trabajos de poca monta en una farmacia de un pueblo de Maryland, llamado Easton.

Como era pagado con mercancías, él las vendía de puerta a puerta. Con el producido de sus ventas, y después de educarse en el Colegio de Farmacia de Filadelfia, fundó su primera droguería en dicha ciudad en el año de 1856.

Aunque él siguió la tradición de vender los elíxires usuales, se dedicó a hacer algunas investigaciones por su cuenta, y llegó a inventar las grageas, o comprimidos cubiertos de azúcar para tabletas con drogas de sabor desagradable.

En momentos en que no había clientes en su botica, Warner utilizó un tarro de cobre (que actualmente se exhibe en el Instituto Smithsoniano), que llenaba de jarabe y en el que suspendía las tabletas, colgando el balde del balcón de su negocio, y balanceándolo en diversos sentidos para lograr la cobertura homogénea de la tableta.

Además de pasar a la historia, el negocio prosperó.

De su pequeño local pasó a la construcción de un gran edificio que albergó su creciente empresa; escribió un “Libro de Referencia Terapéutica”, que además de un formulario de medicamentos, traía un listado de venenos y antídotos, una tabla de dosis medicinales y otras informaciones de utilidad.

Mientras tanto se había dado inicio a otras empresas que terminarían uniéndose al conglomerado que hoy representa la Pfizer.

En 1866, Harvey C. PARKE y George S. DAVIS, constituyeron un pequeño negocio en Detroit para la fabricación de medicamentos botánicos.

A pesar de las habilidades profesionales y de la integridad de los farmaceutas profesionales del siglo XIX, no era frecuente que dos drogas de origen vegetal pudiesen tener la misma concentración, así hubieran sido preparadas con procesos idénticos.

El contenido de glucósidos y alcaloides de las drogas herbales variaba ampliamente, hasta que en 1879 Parke Davis introdujo el “Liquor Ergotae Purificatus” como primera respuesta a este problema. Se desarrollaron métodos de medición de alcaloides por parte del jefe de los químicos de esta compañía, el Dr. Albert Brown Lyons, y en 1883 los fundadores de la empresa reconocieron el valor de su trabajo al anunciar una lista de veinte líquidos “normales” estandarizados, además que se convirtieron en pioneros en el desarrollo de estándares fisiológicos y farmacológicos de los productos farmacéuticos.

En 1884 la compañía envió al Perú a Henry Hurd Rusby, quien debía obtener hojas de coca, pero que en realidad condujo con enormes dificultades una expedición para descubrir nuevas plantas medicinales, cruzando los Andes y a través del río Amazonas, llegando al océano Atlántico; El doctor Rusby, quien posteriormente fue decano del Colegio de Farmacia de la Universidad de Columbia, regresó a los Estados Unidos con unos 45.000 especìmenes botánicos, dentro de los cuales había nuevas plantas que todavía son importantes en medicina, como la corteza de cocillana.

Parke Davis fue también pionero en la producción de la antitoxina diftérica, cuya efectividad había sido anunciada en 1894 por los científicos europeos Bhering y Roux. logrando que el suero estuviera disponible un año después, para iniciar la era de los productos biológicos que salvarían miles de vidas, especialmente de niños.

El primer paso de los laboratorios europeos y americanos para la producción industrial de antitoxina fue el de inocular caballos con la toxina diftérica. Por lo que en 1903 Parke Davis recibió la primera licencia de un producto biológico norteamericano. La investigación en vacunas tuvo después de esto un desarrollo impresionante.

En la alborada del siglo XX, Parke-Davis fabricaba cápsulas vacías en las que los droguistas podían empacar las pequeñas dosis de sus preparados.

Esta compañía fue conocida por vender los mejores antiácidos, pero particularmente por introducir en la década de los cincuenta el cloramfenicol, antibiótico de amplio espectro especialmente útil para Gram negativos, y que hoy se encuentra relegado al tratamiento de la fiebre tifoidea, ya que como poderoso inductor de aplasia medular. Fue luego reemplazado por otros antibióticos más seguros.

En 1869 Thomas ADAMS lanzó las primeras tabletas de chicle, aunque antes el caucho sintético proveniente de Méjico había sido un fracaso; talentoso para el mercadeo. Luego se le uniría el inventivo Jacob SHICK, diseñador de una cuchilla de afeitar que ha competido con la centenaria de Gillette.

En 1884 en la ciudad de San Luis, el droguista Jordan Wheat LAMBERT empezó con su sueño de conseguir una fórmula bacteriana segura y eficaz.

Para 1901 el hijo de Warner heredó la empresa, la que vendió a los hermanos PFEIFFER, quienes tenían en San Luis una compañía de productos químicos.

Los Pfeiffer dejaron de pensar en términos locales para tener una visión nacional, que luego sería global.

En 1916 le compraron en Nueva York un edificio al almacén por departamentos B. Altman, y después de una serie de exitosos negocios, al iniciarse la Segunda Guerra Warner Lambert ya era conocida en el campo farmacéutico. Por lo que fundó su propio instituto de investigaciones.

La adquisición de Parke & Davis se logró al comienzo de los setenta.

Pfizer se convirtió en la más grande del mundo, con su participación de 7.1%. Al adquirir en forma hostil la Warner Lambert (Warner y Parke-Davis), es el dueño de ocho productos que venden más de un billón de dólares anuales, cuatro de los cuales están entre los diez medicamentos más vendidos en el mundo: La atorvastatina, un inhibidor de la HMG-Co-A reductasa, potente droga para reducir los niveles de colesterol; el amlodipino, moderno calcio-antagonista de larga duración; la sertralina, antidepresivo de última generación, y el celecoxib, Aine inhibidor de la Cox-2, analgésico y antiinflamatorio.

El popular sildenafilo es también un producto de gran venta, así como el piroxicam, la azitromicina, la cetirizina, el fluconazol y la trovafloxacina. Su despensa (o “pipeline”) de productos de investigación, le permitirá por mucho tiempo permanecer en esta posición.

En el año 2.002, Pfizer adquirió a Pharmacia-Upjohn-Monsanto, solidificándose como la compañía farmacéutica más grande del mundo. La historia de estas últimas empresas las mencionaremos en otro capítulo. En la primera década del siglo XXI, Pfizer adquirió a Wyeth.

Tal vez las empresas más antiguas sean las dos compañías Merck:

El gigante norteamericano Merck, Sharp & Dhome y la alemana Merck Darmstadt, ya que todo se inició con el establecimiento en 1668 de una pequeña farmacia en Darmstadt, Alemania, propiedad de Friedrich Jakob MERCK, que quedaba frente a un castillo y tenía por nombre “El signo del ángel” o “Angel apotheke” (Fig. 47-1).

Merck Darmstadt es famosa en la producción de drogas para la diabetes, la tiroides y la hipertensión entre otros. La metformina – y su nueva asociación en una sola pastilla con la glibenclamida- son de amplio uso por los diabetòlogos. En el sitio www.thyrolink.com aparece la historia de la investigación en productos para la tiroides desde 1894 con el tiroides desecado de oveja. Y particular con la introducción en 1973 de su prestigiosa tiroxina.

Un descendiente de Jacobo el droguista, Heinrich Emmanuel Merck, transformó el pequeño negocio en una industria farmacéutica grande hacia el año de 1827. Comercializando en sus inicios morfina, codeína y cocaína.

El nieto de Heinrich, George Merck, viajó a los Estados Unidos y se estableció hacia 1900 en Rahway, New Jersey, donde en 1903 empezó a vender farmacéuticos. Su hijo, George W. Merck decidió en 1930 enfocar sus esfuerzos en la investigación farmacológica. Inaugurando en 1933 el primer edificio dedicado exclusivamente al desarrollo innovativo de medicamentos. Del que dijo que en ese momento era apenas un conjunto de ladrillos y morteros, pero que en el futuro conquistarían lo imposible.

Y así esta compañía se convirtió en la “reina de las farmacéuticas”, con el temprano desarrollo de drogas como la vitamina B12 para el tratamiento de la anemia perniciosa, de la estreptomicina para la tuberculosis, de la cortisona para la artritis y muchas enfermedades de origen inmunológico, lo que mereció varios de los premios Nóbel.

(Lea También: Otros Laboratorios Farmacéuticos Americanos)

Selman Waksman fue uno de ellos, y afirmaba que su descubrimiento de la estreptomicina no hubiese pasado de ser una curiosidad bibliográfica de no haber sido por Merck.

Hoy en día esta es una de las compañías farmacéuticas que más invierte en investigación. Por lo que por su buena cantidad de prometedores productos en desarrollo ha podido aún sobrevivir a la enorme ola de fusiones, adquisiciones y desmembraciones que han afectado a muchas de las otras farmacéuticas.

Numerosas innovaciones para el tratamiento de la tensión arterial (alfa-metil-dopa, enalapril, losartán), para la artritis (indometacina, rofecoxib), para la hipercolesterolemia (lovastatina y simvastatina). Amén de numerosas otras exitosas drogas como inhibidores de leucotrienos para el asma o alendronato para la osteoporosis, cambiaron la historia natural de mortales enfermedades en la segunda mitad del siglo XX.

Merck fue una de las compañías que más debió pagar por los perjuicios causados por el estrógeno sintético dietilestilbestrol, que se prescribía en las mujeres embarazadas con amenaza de aborto. Habiéndose posteriormente observado que las hijas de estas madres desarrollaron cánceres vaginales y ováricos.

Una labor muy importante de la compañía Merck ha sido la publicación ininterrumpida por décadas de una serie de libros científicos. Entre los que se destacan el Manual Merck de Diagnóstico y Terapéutica y el Index Merck.

El primero ya va acercándose a veinte ediciones, con cerca de tres mil páginas, y es considerado un importante texto de medicina. La primera edición vio la luz hace más de 100 años, en 1899, como una publicación de Materia Médica, que se basó en la farmacopea norteamericana. Para luego empezar a incluir las Indicaciones Terapéuticas. Lo que lo ha convertido en un importante libro histórico para observar cómo era el ejercicio de la medicina al comenzar el siglo XX.

El Índice Merck, publicado por primera vez en 1889 es actualmente la referencia estándar para más de 10.330 productos farmacéuticos de importancia. Así como de productos químicos orgánicos e inorgánicos, reactivos de laboratorio y sustancias de origen animal y vegetal.

Dichas publicaciones, que se pueden visitar en el ciberespacio, no están realizadas con ánimo de lucro.

Tiene también un importante museo que entre otras cosas conserva los tanques y máquinas que se usaron en los cuarentas para desarrollar la producción masiva de penicilina. En la que participaron numerosas compañías norteamericanas.

George W. Merck, quien fuera presidente de la compañía que lleva su nombre y descendiente del fundador. Dijo alguna vez: “Nunca olvidaremos que los medicamentos son para la gente y no para hacer utilidades. Estas vendrán por añadidura; mientras recordemos esto, nunca desaparecerán”. Algo análogo pero más romántico, se menciona en un diálogo de la película “El cartero”.

El humilde servidor que lleva el correo le contesta lo siguiente al poeta Pablo Neruda. Cuando este le reclama porque el cartero se ha apropiado de sus versos para enamorar a una muchacha del pueblo: “Los versos no son de quien los escribe, son de quien los necesita”.

Otra empresa que provino de Alemania fue la Schering-Plough. Ernst SCHERING inició a los 16 años su carrera farmacéutica en Berlín y once años más tarde (1851) compró allí la “botica verde”.

El libro “Medicamentos en Colombia” presenta una detallada historia de este pionero alemán y de los otros empresarios que se fueron asociando en el transcurso de los años. En la botica verde, Schering se dedicó a proveer medicamentos y productos químicos para fotografía. Inaugurando poco después instalaciones para manufactura de productos que fueron internacionalmente reconocidos por sus estándares de calidad y pureza.

Ingresaron al mercado americano en 1880 con productos para la difteria y se establecieron allí como la compañía Schering & Glatz, que fue básicamente un distribuidor.

La empresa fue nacionalizada en América en las dos oportunidades de las guerras mundiales, pero en el intermedio de las dos alcanzó a crecer bastante como Corporación Schering, constituida en Nueva York en 1928, comercializó sus productos de investigación alemana como las hormonas sexuales del tipo benzoato de estradiol o la testosterona y un laxante de volumen que fue muy popular. Abe PLOUGH por otro lado era un vendedor nato, y empezó a vender medicamentos desde los 16 años.

La compañía de Plough creció en los años veinte y se hizo un fabricante líder en productos dirigidos al consumidor, antes de fusionarse con la Schering. En ese momento empresa totalmente americana pues la segunda nacionalización fue definitiva.

La Schering AG Berlín continuó como una empresa muy importante en el campo de las hormonas sexuales, y ha comercializado el estradiol bajo varias marcas, la testosterona, la ciproterona, el norgestrel y el gestodeno, estos últimos como una línea de anticonceptivos que se han vendido en asocio con Wyeth. Recientemente fue adquirida por su coterránea Bayer.

El abogado Francis Brown, guardián temporal de la empresa durante la escisión de los a los cuarenta, se constituyó en el primer gerente americano. Mientras que Robert Waterman se encargó de la investigación y el desarrollo.

Desde entonces ha hecho enormes aportes en el campo de las alergias y de la inmunología. Particularmente con sus reconocidos antihistamínicos y corticosteroides, y también aminoglicòsidos como la gentamicina.

También tiene una línea oncológica que tiene productos antiandrógenos para el cáncer de próstata e interferones para ciertos tipos de leucemias y hepatitis.