Transporte, Receptor y Degradación de los Islotes Pancreáticos
Transporte, receptor y degradación.
La insulina circula como un polímero compuesto por tres monómeros de 6000 dalton de peso cada uno. La vida media es corta (entre diez minutos y tres horas); liberada del páncreas, va a la vena porta, llega al hígado donde un 50% se retiene y en su mayoría es degradada allí.
El receptor insulínico se encuentra en la membrana citoplasmática y está compuesto por cuatro sub-unidades –dos alfa y dos, beta- unidas por puentes disulfídicos. Las alfa alojan los dominios fijadores de insulina y son extra-celulares mientras las beta penetran en la célula.
Este receptor es una tirosino-kinasa, pues transporta fosfato del ATP a residuos tirosínicos en las proteínas intracelulares blanco. Por acción de la insulina hay auto-fosforilación de las sub-unidades alfa, se activa el receptor y se producen más fosforilaciones intracelulares.
Sustratos fosforilantes intracelulares
Una serie de sustratos fosforilantes intracelulares como el IRS-1 sirven como centro de reclutamiento y activación de enzimas que median varios de los efectos insulínicos, procesos conocidos como señales de transducción insulínica. Los receptores nucleares PPAR gamma parecen regular la acción celular de la insulina El factor insulinosímil de crecimiento 1 (IGF-1) favorece la sensibilidad a la acción insulínica.
Todos los tejidos degradan insulina pero los más activos –además del hígado- son el riñón, páncreas, testículos y placenta. Por lo menos hay dos sistemas para degradar insulina; en el hígado el sistema operante es el clivaje reductivo de los puentes di-sulfídicos por medio del glutatión reducido como co-enzima, siendo catalizada esta reacción por la glutatión insulina-dehidrogenasa.
En esta forma el glutatión se oxida al recibir los azufres de los puentes y las cadenas A y B se reducen al recibir hidrógeno y al mismo tiempo quedan libres una de otra; posteriormente estas sufren más degradación en otros tejidos –gracias a la proteólisis- a nivel de varias uniones aminoácidos de sus cadenas; una pequeña parte se re-conjuga para formar nueva insulina. El glutatión oxidado se reduce de nuevo por acción de una reductasa y por el NADPH.
Acciones.
Las acciones de la insulina son sobre los tres elementos de la nutrición, carbohidratos, proteínas y grasas, favoreciendo el almacenamiento de los nutrientes (efecto anabólico). Actúa principalmente sobre el hígado (aumenta el almacenamiento de glicógeno, síntesis de las VLDL y glicólisis), sobre el músculo (aumenta la captación de aminoácidos, síntesis de proteínas, transporte de glucosa y síntesis de glicógeno) y sobre el tejido graso (aumenta la captación de glucosa y el almacenamiento de triglicéridos). Pero también tiene efectos anti-catabólicos: sobre el hígado (inhibe la glicógenolisis, cetogénesis y gluconeogénesis), sobre el músculo (inhibe la glicógeno fosforilasa) y sobre el tejido graso (inhibe la lipólisis). (Tabla 2).
Tabla 2
Acciones de la Insulina en el metabolismo intermediario
Aumenta |
Disminuye |
| Transporte de glucosa | Neo-glucogénesis hepática |
| Captación hepática de glucosa | Glucogenolisis hepática y muscular |
| Captación celular de aminoácidos | Cetogénesis |
| Síntesis de glicógeno, proteínas y triglicéridos | Lipólisis en adipocitos |
La insulina permeabiliza la membrana celular al paso de la glucosa en varios tejidos -principalmente el adipocito y el músculo estriado- a través de una hexosa transportadora (GLUT4) que se encuentra sin utilidad en vesículas citoplasmáticas, pero ante la fijación de insulina a sus receptores en dichas células, las vesículas se fusionan con la membrana citoplásmica, insertando estas moléculas transportadoras de glucosa en la membrana; existen otros GLUTs (1,2,3 y 5 o transportador de fructosa) y el GLUTX1.
Cerebro e hígado no necesitan la insulina para captar glucosa, pues usan transportadores independientes de glucosa; en intestino y riñón hay transportadores de glucosa que son sodio-dependientes.
El paso siguiente al transporte es la fosforilación de la glucosa –mediada en hígado por la glucoquinasa y en el músculo por la hexoquinasa, activadas por la insulina- y se transforma en glucosa-6-fosfato. De acuerdo al estado –de ayuno o post-prandial- se activan diferentes enzimas.
Cuando se necesita revertir glucosa a la sangre, actúa la glucosa-6- fosfatasa (y la fosforilasa hepática) para dar lugar a glucosa 1-fosfato por glicogenolisis; en el estado post-prandial se sintetiza glucógeno en hígado y músculo, con la activación insulínica de la glicógeno sintetasa y de la fosfo-fructoquinasa, al tiempo que se inhibe la enzima glucosa 6- fosfatasa. O tomar la vía de la glicólisis anaeróbica, que produce cuatro moléculas de ATP por cada una de glucosa, y en ella se forman dos triosas, para llegar al piruvato (y lactato), paso previo al ciclo de Krebs, aeróbico e intra-mitocondrial.
Otra vía metabólica de la G6P puede ser en camino de las pentosas o vía oxidativa directa del fosfo-gluconato, fuente importante de NADPH.
Otra vía puede ser la del ácido glucurónico, para formar muco-polisacáridos. Además aumenta la permeabilidad de muchas células al potasio, magnesio y fosfato.
De todas estas vías, las más importantes son la glicólisis y la síntesis de glicógeno; la insulina –al hacer posible la fosforilación de la glucosa- desencadena estas reacciones bioquímicas, que difieren según el tejido en que se llevan a cabo.
En el músculo predomina la síntesis del glicógeno, en el adipocito, la conversión de glucosa en triglicéridos.
En el hígado, las reacciones ocurren de acuerdo al nivel de glicemia; si esta está por arriba de l50 mg/dl , se produce síntesis de glicógeno, o por debajo de esta cifra, hay glicógenolisis. La gluconeogénesis se realiza formando glucosa a partir de lactato muscular, aminoácidos glicogénicos y de glicerol.
La acción de la insulina sobre las grasas es doble: una, la formación de grasas neutras (acción lipogénica) y otra, la acción anti-lipolítica. La insulina estimula la captación de los aminoácidos por el músculo y otros tejidos para la síntesis de proteínas.
Sobre el potasio, facilita el paso del ión a través de la membrana, aumentando la concentración intracelular, repolarizando la membrana. Es pues una hormona anabólica cuya ausencia lleva a un estado de hiperglicemia, cetoacidosis y catabolismo proteico.
Amilina.
Este es un péptido neuroendocrino (llamado también precursor de polipéptido amiloide de los islotes o IAPP, subunidad del amiloide que se deposita en el páncreas de diabético tipo 2 y en los insulinomas) que cuenta con treinta y siete aminoácidos y que se co-segrega fisiológicamente con la insulina en la beta célula; al igual que ocurre con la insulina, en el diabético tipo 1 no se produce y en el tipo 2 hay resistencia a su acción, por lo que su deficiencia –aunque es relativa- favorece la hiperglicemia post-prandial.
En las ratas sometidas al beta tóxico estreptotozina, pocos días después se empieza a observar un incremento relativo de la secreción de la amilina en comparación con la de insulina.
El amiloide que se acumula en los islotes de los diabéticos 2 tiene a la amilina como su mayor componente. Inhibe la secreción de glucagón (que aumenta la producción hepática de glucosa), retarda el vaciamiento gástrico, tiene un efecto moderador sobre la absorción de glucosa y actúa con un estimulante de la saciedad; de manera selectiva inhibe la utilización de glucosa y el depósito muscular de glicógeno estimulado por la insulina, pero no afecta el metabolismo de la glucosa en el adipocito.
Como tal no se puede utilizar en el manejo de la diabetes, ya que sus propiedades físico-químicas predisponen su agregación para formar fibras amiloides -citotóxicas para las células beta- aunque análogos suyos como la pramlitida sí están comenzando a usarse.
(Lea También: Fisio-patología de la Diabetes Parte I)
Glucagón
Química y Regulación.
Es un péptido linear de veintinueve aminoácidos, estructuralmente relacionado con la secretina. Se sintetiza en las células alfa como pro-glucagón, que –por proteólisis- da lugar al glucagón.
El pro-glucagón también se expresa en el tracto gastro-intestinal, pero –en vez de transformarse en glucagón- da lugar a los llamados péptidos tipo glucagón (como el GLP-1), moléculas que antes se denominaban entero-glucagón.
Además de las dos moléculas con reconocida actividad (el glucagón un el GLP-1) también se producen otras que podrían tener actividad biológica –el GLP-2 y la oxintomodulina (de las células L intestinales) y otras sin reconocida actividad biológica como la glicentina intestinal, el fragmento mayor de proglucagón (del páncreas) y el péptido pancreático relacionado con la glicentina o GRPP (tanto del páncreas como del intestino).
Todos estos péptidos se liberan a la circulación después de ingerir una comida que contenga carbohidratos o lípidos.
El glucagón se libera cuando los niveles de glicemia están bajos (también cuando los de amino-ácidos están altos, y durante el ejercicio), se inhibe cuando suben los niveles de glicemia o por efecto de la somatostatina.
Acciones.
El glucagón es una de las hormonas contra-reguladoras de la insulina, que actúa a través del AMPc como segundo mensajero, favoreciendo la glicogenolisis por activación de la fosforilasa hepática, enzima sobre la cuál también actúa la epinefrina. En respuesta a la hipoglicemia, el glucagón actúa en el hígado para que este produzca glucosa por dos mecanismos, aumenta la glicógenolisis (por activación de la fosforilasa) y aumenta la gluconeogénesis. El GLP-1 potencia la liberación de insulina ante el estímulo de la glucosa, y –al tiempo- suprime la secreción de glucagón.
Somatostatina
La somatostatina se produce en el hipotálamo –donde se descubrió originalmente- pero también lo hace en otras áreas del sistema nervioso central, el páncreas y en células intestinales. Se origina de la prepro-somatostatina, que se transforma en pro-somatostatina, la que da lugar a dos formas de somatostatina, una de catorce aminoácidos o SS-14 y otra de veintiocho, o SS-28.
La primera –más potente en la inhibición de la liberación de glucagón- se segrega en el sistema nervioso y páncreas y la SS-28 –diez veces más potente que la anterior en la inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento- lo hace en el intestino.
Estas dos formas actúan sobre receptores –cinco diferentes- pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, inhiben la adenil-ciclasa y cuatro de ellos no diferencias entre el péptido de catorce y el de veintiocho aminoácidos.
La mayoría de la somatostatina circulante proviene del aparato digestivo (páncreas e intestino) y es inhibidora de la secreción de una variedad de hormonas. La somatostatina hipotalámica actúa de manera endocrina –pasa a la adeno-hipófisis a través del sistema porta- mientras que en el páncreas actúa en forma paracrina inhibiendo la liberación de glucagón y de insulina, suprimiendo también secreciones exocrinas pancreáticas (como las de enzimas estimuladas por la colecistoquinina y la de bicarbonato, estimulada por la secretina).
En el tracto gastro-intestinal –donde se produce en células epiteliales gastrointestinales o por neuronas del sistema nervioso entérico- inhibe la producción de gastrina, colecistoquinina, secretina y péptido intestinal vasoactivo.
También inhibe el jugo gástrico (ácido clorhídrico y pepsina). El preparado sintético se usa en la terapéutica del gigantismo y la acromegalia, y en otras patologías poco frecuentes como el gastrónoma (síndrome de Zollinger-Ellison).
Polipéptido pancreático
Su efecto fisiológico exacto no ha sido bien definido, pero –en su secreción bifásica- inicialmente favorece la secreción de enzimas pancreáticas, agua y electrolitos y luego inhibe la secreción. También acelera el vaciamiento gástrico y aumenta la motilidad intestinal. Su determinación plasmática tiene utilidad clínica como marcador de apudomas pancreáticos.
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