La Terapia Hormonal, La Relación con el Cáncer de Seno

Sexta reflexión: Cáncer de seno y Terapia Hormonal

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“Algo con alas de pájaro,
algo de angustia y de olvido”
Pablo Neruda

Una de las grandes barreras para el uso de la terapia hormonal es el temor de los Médicos y de las mujeres, al cáncer de seno. Estudios experimentales han puntualizado los siguientes conceptos:

1. Los estrógenos endógenos juegan un importante papel en la patogénesis del cáncer de seno.
2. Existe predominio de la incidencia en mujeres que tienen elevada exposición de receptores estrogénicos tipo alfa.
3. Existen datos que establecen la presencia de riesgos genéticos específicos para el desarrollo del cáncer de seno.
4. Se ha señalado la existencia de relación dosis – respuesta en la proliferación de las células mamarias.
5. La mayor tendencia genética al cáncer de seno se ha relacionado con lo heterogéneo de los receptores. Lo cual se establece por la concentración y la distribución de los receptores alfa y beta.

Speroff [117] asevera que tomando en consideración que para una lesión maligna de seno el tiempo que transcurre desde el inicio hasta ser detectada clínicamente puede ser alrededor de diez años, es muy posible que el estrógeno y la progestina presentes en la terapia hormonal actúen fundamentalmente como promotores del crecimiento tumoral y no como iniciadores de la lesión.

A partir de dicha concepción es de gran importancia la correcta y completa valoración semiológica. Para detectar factores de riesgo de cáncer de seno tanto personales como familiares así como colocar en evidencia la presencia de lesiones ocultas.

Debe realizarse una historia clínica completa y detallada precisando la existencia de antecedentes familiares únicos o repetidos de cáncer de seno. Tener presente la exposición prolongada a estrógenos endogénos como sucede en la menarquia temprana y en la menopausia tardía. Debe tenerse presente que algunos hábitos pueden favorecer el riesgo de cáncer de seno. Siendo importante señalar de forma prioritaria a la obesidad.

El ultrasonido y la mamografía son tecnologías diagnósticas a aplicar antes de inicio de la terapia hormonal. Debiéndose hacer vigilancia clínica y consejería más detalla cuando se observa la presencia de densidad mamaria elevada. Es importante enfatizar que la dosis, el tipo de estrógeno y de progestina pueden influir de forma diferente en el tejido mamario. Siendo menor el impacto si las hormonas son administradas a bajas dosis.

De mucho tiempo se ha considerado que el riesgo relativo de cáncer de seno asociado al uso de la terapia estrogénica es dependiente del tiempo de uso. Y se incrementa entre el 30 – 40 % después de 10-15 años de uso.

En 1999 el grupo colaborativo para el estudio de los factores hormonales y el cáncer de seno publicó un reanálisis [118]. Que incluyó 51 estudios para un total de 52.705 casos con cáncer de seno y 101.811 controles. Encontraron que el riesgo relativo de uso de terapia hormonal por menos de un año es 0.99 y por 1 – 4 años 1.08, sin ser significativos.

Si el uso es por 5 – 9 años el RR: 1.31 (IC: 1.21 – 1.49), que sí es significativo. De 10 – 14 años el RR: 1.24 y si es superior a 15 años el RR: 1.56, en ambos casos significativo. Los autores señalan que podían esperar 45 casos de cáncer de seno por cada 10.000 mujeres en edades entre 50 y 70 años de edad que no recibían terapia hormonal en un lapso de veinte años.

(Lea También: Los Estrógenos y el Estudio HOPE, En la apertura a las bajas dosis)

A su vez entre mujeres de iguales edades que recibían estrógenos podían esperarse 47 casos de seno por cada 10.000 mujeres si utilizaban la medicación por cinco años. Pasando a 51 casos de cáncer de seno por cada 10.000 mujeres si la duración del uso de los estrógenos se alargaba a diez años. Ello nos muestra de una forma muy sencilla el verdadero impacto y la magnitud de incremento. Ratifica la relación con respecto al tiempo de uso de la terapia estrogénica.

El estudio [118] también puntualiza que aquellas mujeres que no tomaban estrógenos y presentaban cáncer de seno. Tenían un mayor riesgo de morir por el tumor, que aquellas que presentaron cáncer de seno recibiendo estrógenos. Se señala además que los antecedentes familiares no tuvieron ningún efecto. No existió incremento en el riesgo entre las que fueron usuarias en el pasado y el riesgo disminuyó después de suspender el uso de la terapia, para desaparecer luego de cinco años de suspensión.

Otro estudio es el IOWA Women´s Health Study (119). Donde se señala que el uso de la terapia hormonal se relaciona con un riesgo de cáncer de seno más favorable. Con tumores generalmente más diferenciados y con una menor tasa de proliferación.

El estudio HERS-II en su publicación sobre resultados no cardiovasculares [24] puntualiza los siguientes datos. En el HERS se presentaron 34 eventos de cáncer de seno en 1380 mujeres que recibían terapia hormonal frente a 25 eventos de cáncer de seno en 1383 mujeres que recibían placebo. O sea 62 eventos en 10000 mujeres/año frente a 45 eventos por 10.000 mujeres/año. Para 17 eventos más en el grupo medicado por cada 10.000 mujeres/año, lo que se puede también presentar como un RR: 1.38 (IC: 0.82-2.31). No siendo la diferencia significativa por pasar de la unidad el intervalo de confianza.

En el HERS-II se encontraron 15 eventos de cáncer de seno en 1156 mujeres que recibían terapia hormonal frente a 14 eventos entre las 1165 que recibían placebo. O sea 53 eventos en 10.000 mujeres/año frente a 49 eventos por 10.000 mujeres/año. Para 4 eventos más en el grupo hormonal por cada 10.000 mujeres/año.

Se observa un RR: 1.08 (IC: 0.52-2.24). Los datos globales luego de sumar los resultados del HERS y del HERS-II. Para un seguimiento de 6.8 señalan 59 eventos por 10000 mujeres/año en el grupo hormonal frente a 47 por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo. Para un incremento de 12 eventos en el grupo de tratamiento por 10.000 mujeres/año o sea un RR: 1.25 (IC: 0.84–1.94).

Como resultado final podemos precisar que administrar a mujeres con 67 +/-7 años de edad, por 6.8 años consecutivos. 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona en esquemas continuos. si bien existe un incremento en el riesgo de cáncer de seno, no existe diferencia con significado estadístico, cuando las hormonas se comparan con placebo [24].

Los resultados obtenidos en la rama de estrógenos más progestagenos del WHI [18] fueron. 166 casos de cáncer invasor de seno 8505 mujeres que recibían la terapia (0.38%) frente a 124 casos de cáncer de seno en invasor en 8102 del grupo control (0.15%). O sea 42 casos de más en el grupo medicado para un RR:1.26 (IC: 1.0-1.59), o sea un 26% de aumento del riesgo relativo del cáncer de seno invasor. Que termina no siendo totalmente significativo, ya que el intervalo de confianza cruza la unidad.

El exceso de cáncer de seno invasor de forma estadística significativa comenzó a manifestarse al quinto año del estudio. Año a año los datos para cáncer de seno invasivo son los siguientes: Primer año HR: 0.60 (IC: 0.29 – 1.23). Segundo año HR: 0.77 (IC: 0.46 – 1.30). Tercer año HR: 1.26 (IC: 0.73 – 2.20). Cuarto año HR: 1.54 (IC: 0.95 – 2.49), quinto año HR: 1.99 (IC: 1.18 – 3.35). Y seis y más años HR: 1.35 (0.85 – 2.16).

Speroff [21] señala que la disminución en el riesgo relativo en el sexto año es un hallazgo consistente para señalar que la acción del estrógeno es sobre tumores de seno preexistentes. No se observó diferencia entre el grupo de terapia hormonal y el placebo en cuanto a cáncer in situ. El 16% de las pacientes del grupo de terapia hormonal y el 15% de las mujeres del grupo control tenían antecedente familiar de cáncer de seno. Y esa es una de las grandes críticas al trabajo.

Por otro lado y para comparar, en el 2004 se publica The Norwegian Women and cáncer (NOWAC) [13]. Un estudio de incidencia de cáncer y terapia hormonal en mujeres Noruegas. Realizándose valoración de 31.451 mujeres posmenopáusicas con edades entre 45 y 64 años de edad.

En mujeres usuarias de terapia hormonal se observó RR: 2.5 (IC: 1.9 – 3.2) y usuarias pasadas RR: 1.0 (IC: 0.6 – 1.6). El riesgo persiste significativo en todas las siguientes consideraciones: Menos de cinco años RR: 2.3 (IC: 1.7 – 3.2). Más de cinco años RR: 2.8 (IC: 2.0 – 4.0). Régimen secuencial menos de cinco años RR: 1.7 (IC: 1.0 – 2.8). Régimen secuencial más de cinco años RR: 2.2 (IC: 1.3 – 3.8). Y régimen continuo menos de cinco años HR: 2.6 (IC: 1.9 – 3.7). Y continuo por más de cinco años HR: 3.2 (IC: 2.2 – 4.6). Observándose un incremento en el riesgo con el tiempo de uso y un incremento en el riesgo con el régimen continuo frente a régimen secuencial.

Ya se había señalado en un estudio de Suecia [120] que los regimenes continuos ofrecían mayor incremento en el riesgo y anotaban además que el estrógeno combinado con progestina derivada de la testosterona, como la noretisterona ofrecían un RR: 1.08 (IC: 1.03 – 1.13). Mientras que el estrógeno combinado con progestina derivada de la progesterona el RR: 0.95 (IC: 0.80 – 1.14). Ellos puede ser un argumento muy válido a la hora de sustentar que la terapia hormonal no es única. Se hacen necesarios los estudios que faciliten observar las diferencias entre los distintos componentes, dosis y regimenes.

En la rama de sólo estrógenos del WHI [19] publicado en el año 2004 se señala que se observaron 94 casos de cáncer invasor de seno en 5310 de las mujeres que recibían terapia hormonal frente a 124 eventos en 5429 mujeres del grupo control. O sea 30 casos menos en el grupo medicado. Se deduce un riesgo relativo de 0.77 (IC: 0.59-1.01) o sea un 77% menos en el riesgo relativo de cáncer de seno invasor. Que termina no siendo significativo totalmente ya que hay cruce de la unidad por el intervalo de confianza.

Se pueden también presentar los datos como riesgo absoluto, o sea 26 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo de terapia estrogénica. Frente a 33 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo, para 7 eventos menos por cada 10.000 mujeres/año. Diferencia estrecha entre grupo medicado y placebo, pero permite anunciar que no existe incremento en el riesgo de cáncer de seno con la sola administración de estrógenos equinos conjugados.

Mirando los datos luego de una distribución por grupos etáreos se observa que en el rango 50-59 años de edad, el RR: 0.72 (IC: 0.43-1.21). En el rango 60-69 el RR: 0.72 (IC: 0.49-1.07). Y en el rango 70-79 años el RR: 0.94 (IC: 0.56-1.60). Cruzándose la unidad en todos los grupos.

A diferencia en Norwegian Women and cáncer (NOWAC) [13] si se observó incremento en el riesgo de cáncer de seno con los sólo estrógenos RR: 1.8 (IC: 1.1 – 2.9). Si el uso fue inferior a cinco años RR: 2.5 (IC: 1.4 – 4.5) y si fue superior a cinco años se pierde la significancia con RR: 1.0 (IC: 0.4 – 2.5).

En Agosto del 2003, Lancet publica el Million Women´s Study [121]. Un estudio Observacional que reclutó 1.084.110 mujeres entre 50 y 64 años de edad para obtener información sobre cáncer de seno y terapia hormonal. Las mujeres fueron clasificadas según uso de terapia hormonal. Así: nunca usuarias, usuarias actuales, edad en que se inició el uso, edad en que se dejó de usar, tiempo total de uso y tiempo transcurrido desde que se dejó de utilizar.

La terapia hormonal se clasificó en estrógenos sólos, estrógenos más progestinas, estrógenos locales, progestagenos sólos, desconocido y tibolona. Se precisó la vía por la cual se administró el estrógeno, fuese oral o transdérmica. Los diferentes progestagenos fueron valorados por separado. Se identificó si el régimen utilizado era secuencial o era continuo. En las mujeres se tuvo en cuenta si estaban en premenopausia, transición menopáusica o en postmenopausia. 9364 de las participantes presentaron cáncer de seno y 637 fallecieron a consecuencia de la entidad.

Los riesgos relativos de cáncer de seno invasivo variaron según el estado de la menopausia. Entre mujeres nunca usuarias de Terapia hormonal el riesgo relativo de aquellas en perimenopáusia frente a mujeres en premenopausia fue de 0.75 (IC: 0.68-0.82). Y para mujeres en postmenopausia frente a premenopausia el RR fue 0.63 (IC: 0.58-0.68). Los datos discriminados que arroja el Million Women Study están en la Tabla N° 28.

Al comparar la presencia de cáncer de seno en nunca usuaria de terapia hormonal. 2894 eventos en 392757 mujeres frente a usuarias actuales de terapia hormonal entre las cuales se presentaron 3202 eventos por 285987. Se observa un riesgo relativo de 1.66 (IC: 1.60 – 1.72). Lo que significa decir que la terapia hormonal se relaciona con incremento significativo en el riesgo de cáncer de seno.

Es importante y de validez para la práctica diaria mirar los siguientes datos. Si se suspendió la terapia hormonal hace menos de cinco años, el RR: 1.04 (IC: 0.95 – 1.12). Si el tiempo de suspensión es entre cinco y nueve años el RR: 1.01 (IC: 0.8 – 1.16). Y si el tiempo desde la suspensión es diez o más años, se reduce el riesgo relativo a 0.90 (IC: 0.72 – 1.12). Indicando que a medida que se incrementa el tiempo luego de suspender la terapia hormonal, el riesgo relativo disminuye y se iguala con el obtenido cuando nunca se ha utilizado terapia hormonal.

En el estudio del millón de mujeres [121] entre usuarias actuales de sólo estrógenos se presentaron 991 eventos de cáncer de seno invasivo por 115383 mujeres para un RR: 1.30 (1.22 – 1.38). Lo cual es significativo e indica un incremento en el riesgo de cáncer de seno para usuarias de sólo estrógenos. Lo cual está en contraposición con los resultados obtenidos por el WHI, rama de sólo estrógenos. Donde no se observó incremento en el riesgo de cáncer de seno con terapia estrogénica.

Con la administración de estrógeno más progestina se presentaron 1934 eventos de cáncer de seno en una población de 142870 mujeres para un riesgo relativo de 2.0 (IC: 1.91 – 209). Siendo estadísticamente significativo y más elevado que el resultado obtenido en el WHI, rama de estrógeno más progestina.

Entre usuarias pasadas de la terapia hormonal, el riesgo relativo se incrementó desde las que la usaron por menos de un año, hasta las que la utilizaron por más de diez años. Pero la diferencia entre las diversas mediciones anuales no es significativa. En usuarias actuales de estrógenos sólos, el riesgo se incrementa con los años de uso. Igual sucede con el uso actual de estrógeno más progestina. No existen diferencias en los riesgos relativos obtenidos con la administración oral, transdérmica o con implantes.

Tampoco existen diferencias significativas entre diferentes estrógenos y diferentes progestinas. El riesgo relativo de cáncer de seno invasor al aplicar un régimen secuencial fue de 1.77 (IC: 1.59-1.97). Y para formas continuas de administración el RR: 1.57 (IC: 1.37 – 1.79). Si la terapia hormonal se utiliza por menos de cinco años se encuentra RR: 2.12 (IC: 1.95–2.30) y llega a ser un RR: 2.40 (IC: 2.15 – 2.67) si es utilizada por cinco o más años [121].

Se puede deducir de las cifras presentadas, que la incidencia acumulada de cáncer de seno por usar sólo estrógenos es de 1.5 eventos por 1.000 mujeres/año. Llegando a ser de 5 eventos por 1.000 mujeres/año si la terapia se administra por diez años. Con el uso de estrógenos más progestina, durante cinco años se presentan 6 cánceres de seno por cada 1.000 usuarias/año. Lo cual se incrementa a 19 eventos por 1.000 mujeres/año si se utiliza la terapia combinada por diez años.

El “million women study” [121] señala un riesgo relativo de muerte por cáncer de seno en usuarias de terapia hormonal de 1.22 (IC: 1.05-1.41). Mientras que en usuarias pasadas es el RR 1.05 (IC: 0.85-1.29), riesgo que también desciende al dejarse de utilizar.

Finalizan los autores del estudio señalando que la terapia hormonal está asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de seno y con aumento en el riesgo de muerte con cáncer de seno. Siendo sustancialmente mayor con las combinaciones de estrógenos más progestinas. Los resultados del estudios han sido muy comentados y controvertidos, considerándose tener como desventaja el ser una cohorte Observacional. Pero teniendo como punto a favor lo amplio del tamaño poblacional.

Existen tres datos importantes que señala el estudio del millón de mujeres [121]. Primero, después de suspender la terapia hormonal, desaparece el incremento del riesgo de cáncer de seno. Segundo, la vía vaginal es segura y no se asocia con un incremento en el riesgo de cáncer de seno. Tercero, el uso previo de anticonceptivos orales no se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de seno.

Beral V, Bank E, et al [122] publican en el 2002 una evaluación de 4 ensayos clínicos, incluido el WHI. Para involucrar 20.000 mujeres que fueron seguidas por 4.9 años, encontrándose un exceso de 3.2 canceres de seno por 1.000 mujeres en el rango 50 – 59 años de edad. Y 4.0 por 1.000 mujeres del rango etáreo 60 – 69.

En general el HR: 1.29 (IC: 1.21 – 1.40) y el riesgo se incrementa con el tiempo de uso. Es de notar que en los tres estudios involucrados que utilizaban terapia estrógeno más progestina señalaron incremento en el riesgo de cáncer de seno. Mientras que el estudio que utilizaba sólo estrógenos, el Women´s oEstrogen for Stroke Trial (WEST) no señaló dicho incremento [122].

Además del Women´s Health Initiative [18,19] y otros estudios [123]. Han señalado que existen diferencias entre el riesgo de cáncer de seno con la terapia estrogénica y la terapia con estrógenos más progestinas. En el estudio de Schairier et al [124] que involucró 46.355 mujeres de las cuales 2082 desarrollaron cáncer de seno. Existe un incremento del riesgo relativo de 0.01 por año con el uso de terapia estrogénica. Y del 0.08 por año con el uso de terapia hormonal, o sea RR: 1.20 y del 1.40, respectivamente.

En el estudio de Coldits et al [125] con 2083 de las mujeres del Nurses´Health Study. El exceso de riesgo anual para cáncer de seno es de 3.3% entre mujeres que tomaron terapia estrogénica y del 9% las que tomaron terapia hormonal, para un RR: 1.10 y 1.58 respectivamente.

En el estudio de Ross et al [126]. Una valoración de casos y controles se observa para terapia con estrógenos RR: 0.93 y para terapia estrógeno más progestinas RR: 1.79. Y en el de Magnusson et al [127] se señala que es significativamente menor la incidencia de cáncer de seno con la terapia secuencial que con la continua. En la valoración de Newcomb et al [128) para terapia estrogénica RR: 0.81 y para terapia combinada RR: 1.06.

Existe una investigación que ha pasado desapercibida que es el “Women´s Health Initiative Cohorte Study”, que es muy diferente al “Women´s Health Initiative Randomized Trial” o WHI. Este otro estudio fue publicado en JAMA en septiembre del 2003 [42], y es un estudio de cohorte. Cuyo objetivo central era determinar la asociación entre actividad física recreativa y el riesgo de cáncer de seno en mujeres en postmenopausia.

Tiene otra publicación donde se valoran aspectos cardiovasculares [43]. Es un estudio observacional, multicéntrico, conformado por una cohorte prospectiva de 74.179 mujeres. Multiétnicas reclutadas de 40 clínicas de los Estados Unidos. Con edades entre 50 y 79 años. El ingreso al estudio fue entre 1993 y 1998, evaluada la población durante 4.7 años promedio. Para un calculo de 347.519 mujeres/año. Se identificaron 1780 eventos nuevos de cáncer de seno, el 85% invasivos, el 75% en estadío I, el 3.6% en estadío II y el 85% tenían receptor estrogénico positivo.

Las mujeres que realizaron actividad física extenuante al menos tres veces por semana a la edad de 35 años. Tuvieron una reducción del 14% en el riesgo de cáncer de seno. RR: 0.86 (IC: 0.78 – 0.95) comparadas con mujeres que no realizaban ejercicios. Resultado similar pero algo atenuado se observó cuando la rutina de ejercicios extenuantes se realizaba a los 18 años. RR: 0.94 (IC: 0.85-1.01) o a los 50 años, RR: 0.92 (IC: 0.83 – 1.01) frente a mujeres que no realizaban ejercicios.

Teniendo en cuenta la duración y frecuencia de la actividad física, se realizó un score que puntualiza más alto entre mayor sea el ejercicio. El incremento en la puntuación de la actividad física fue asociado con una reducción en el riesgo de cáncer de seno. Las mujeres que realizaban de 1.25 a 2.5 horas por semana de caminado rápido tenían 18% de disminución en el riesgo de cáncer de seno. RR: 0.82 (IC: 0.68 – 0.97) comparadas con mujeres inactivas. Una reducción notoria en el riesgo se observó en mujeres que se dedicaban 10 o más horas semanales a caminar rápido.

El efecto es más notorio en mujeres que tenían un índice de masa corporal por debajo de 24.1 kg/metro cuadrado. Este efecto de protección se tiende a perder a medida que se incrementa el índice de masa corporal. Al respecto Dorgan et al del Fox Chase Cáncer Center de los Estados Unidos en una publicación del 2003 [129]. Señalan que el aumento de los niveles de Estradiol en sangre acompañados de obesidad, incrementan el riesgo de cáncer de seno en las mujeres en postmenopausia.

La mayoría de los factores de riesgo para cáncer de seno no son controlables como los genéticos y la historia familiar. Otros no son modificables como la edad de la menarquia o la edad de la menopausia. La obesidad es un factor de riesgo de cáncer de seno que sí se puede controlar.

En el estudio ya citado [42], donde se concluye que los datos sugieren que el incremento en la actividad física recreativa se asocia con disminución en el riesgo de cáncer de seno en mujeres en postmenopausia. Señala derroteros para transmitirles a las pacientes. Es una razón más para desaconsejar el sedentarismo e incentivar la realización de ejercicio físico como un hábito a lo largo de los años de la vida.

El sedentarismo puede ser señalado como un factor de riesgo modificable relacionado con el incremento en el riesgo de cáncer de seno en las mujeres en postmenopausia. Chelbowsky et al [130] utilizando datos del WHI rama de estrógeno/progestina. Señala que la actividad física reduce el riesgo de cáncer de seno, entre mujeres que utilizan terapia hormonal combinada. Un grupo que suele considerarse tiene incrementado el riesgo de cáncer de seno.

Polednak en la revista Cáncer Detection and Prevention, 2003. 27: 415-421, también señala que existe buena relación entre obesidad y cáncer. Aseveran que el cáncer de seno y el cáncer de endometrio representan casi tres cuartas partes de los nuevos casos de cáncer relacionados con obesidad. Las mujeres obesas son tres veces más propensas que las no obesas a desarrollar cáncer de endometrio.

Se ha venido observando que la administración de terapia hormonal se asocia a un incremento en la densidad del seno en el estudio por mamografía. Lo cual es reversible después de descontinuada la terapia [123]. Dicho incremento en la densidad del seno puede asociarse a dificultad para detectar tumores pequeños. Disminuyéndose tanto sensibilidad como especificidad del estudio [131].

La administración de estrógenos suele incrementar en un 70% la densidad mamaria en el primer año de tratamiento. Sucede en el 25% de las mujeres que toman estrógenos más progestinas y luego de dos semanas de suspendida la terapia se produce una rápida regresión. Por lo tanto Leon Speroff recomienda [21] discontinuar la terapia hormonal por dos semanas antes de realizar la mamografía en mujeres mayores de 65 años de edad o en las que tienen mamas muy densas.

Sentencia además [21] que si en las mujeres jóvenes existe sospecha de lesión o es muy difícil la adecuada lectura del estudio. Se suspenda la terapia dos semanas antes de una nueva evaluación mamográfica.

Además la densidad mamaria se ha correlacionado con cuatro o seis veces el incremento en el riesgo de cáncer de seno. Existiendo diversas razones para sospechar que el incremento en la densidad mamaria reportada con el uso de la terapia hormonal, puede no ser idéntica a la alta densidad mamaria que se asocia con el incremento en el riesgo de cáncer de seno [131].

Chlebowski et al [130], utilizando la base de datos del WHI, rama de estrógeno más progestina. Señalan los cambios observados en las mamografías. Es así como al año de seguimiento la cantidad de mamografías anormales fue más elevado en el grupo de terapia hormonal que en el de placebo. 716 (9.4%) de 7656 frente a 398 (5.4%) de 7310, proporción que se mantiene igual en todos los años de seguimiento.

La frecuencia de anormalidades fue mayor en el subgrupo de 50-59 años de edad. El 31.5% de las mujeres que recibían terapia hormonal combinada tuvieron al menos una mamografía anormal frente al 21.2% del grupo placebo. P< 0.001 [T-10]. Por tanto la terapia hormonal se relaciona con un incremento en las mamografías anormales, lo cual requiere evaluación médica. Es importante enfatizar que no todas las mamografías anormales son indicadoras de cáncer de seno [20].

Un interesante estudio es el realizado por De Lignières et al [132] y publicado en el 2002. Donde se realiza valoración de la terapia hormonal combinada y el riesgo de cáncer de seno en un grupo de 3175 mujeres francesas. Que fueron seguidas por 8.9 años, 28.367 mujer/años. No incluyeron mujeres con antecedente personal de cáncer de seno o de cualquier otro sitio. Habían acudido a consulta al departamento de endocrinología y medicina reproductiva del Hospital Necker de Paris.

50 años fue la edad promedio de inclusión y la razón fundamental de uso de terapia hormonal fue la presencia de síntomas climatéricos. 1436 no recibieron terapia hormonal y 1739 recibieron diferentes combinaciones de terapia hormonal. 105 mujeres presentaron cáncer de seno, estando 43 entre las no usuarias y 62 entre las usuarias de terapia hormonal, para un RR: 1.10 (IC: 0.75 – 1.66). Lo cual no es estadísticamente significativo, por lo cual no existe incremento en el riesgo de cáncer de seno relacionado con el uso de la terapia hormonal.

Se observa de forma similar un exceso de riesgo del 60% en ambos grupos con respecto a la población general francesa. En el grupo de usuarias se esperaban 37.1 eventos y se observaron 62. Entre las no usuarias se esperaban 28.5 y se observaron 43, ello lo explican los autores por la condición urbana, el nivel socio – económico y por la aceptación a mamografías regulares.

Un aporte importante es que el 83% de las mujeres utilizaron gel de estradiol y el resto: parches de estradiol, estrógenos equinos conjugados y estradiol oral. La progesterona micronizada oral fue utilizada por el 50% de las mujeres y el 10% utilizaron didrogesterona. Menos del 3% utilizaron medroxiprogesterona. Las restantes utilizaron linestrenol, promegestona, clormadinona y nomegestrol.

Es muy posible diferentes combinaciones de estrógenos y progestinas, así como diferentes rutas de administración, puedan influir de manera diferente en el riesgo relativo de cáncer de seno. Se ha señalado que los niveles séricos, así como los niveles tisulares en mama de estrona y sulfato de estrona. Y la relación estrona/estradiol son mayores luego de la administración de estrógenos orales que al aplicar estrógenos transdérmicos.

Sentencian los autores [132] que los niveles elevados de estrona se relacionan con una mayor excreción diaria de 16-hidroxi-estrona, un metabolito considerado oncogénico. Y dicha excreción urinaria es más elevada luego de administrar estradiol oral que estradiol transdérmico. En el grupo de mujeres que no tenían historia familiar de cáncer de seno el RR: 0.72 (IC: 0.38 – 1.4). Mientras que aquellas que tenían historia familiar el RR: 2.6 (IC: 0.54 – 1.3).

Cuando la terapia hormonal se utilizó entre uno y cuatro años: RR: 0.86 (IC: 0.49 – 1.49). El uso entre cinco y nueve años RR: 1.03 (IC: 0.61 – 1.75). Y el uso por más de diez años el RR: 1.15 (IC: 0.64 – 2.05). Por tanto a diferencia del WHI no se encontró incremento en el riesgo de cáncer de seno ni en el mediano ni a largo plazo.

Recomiendan que la terapia hormonal debe realizarse preferiblemente por vía transdérmica y utilizando progestinas más similares a la progesterona natural o incluso ésta misma. No existiendo evidencias para recomendar su interrupción temprana, siendo benéfica en cuanto a calidad de vida y prevención de la perdida de la densidad mineral ósea.

Hay otro tópico relacionado con la terapia hormonal, que siempre ha sido motivo de discusión. Es el uso de terapia hormonal en mujeres con antecedente personal de cáncer de seno. En un reciente metanálisis de casos y controles [133] que involucró 3000 mujeres se encontró RR: 0.72 (IC: 0.47 – 1.10) para recurrencia de cáncer de seno en supervivientes que utilizaron terapia estrogénica comparadas con no usuarias.

A la vez a inicios del año 2004 [134] se anunció en JAMA la suspensión prematura del estudio “Hormonal Replacement Therapy After Breast Cáncer” (HABITS), un estudio escandinavo, aleatorizado, abierto, comparativo, con un grupo que recibía terapia hormonal y otro no, siendo el foco central observar la aparición de recidivas de cáncer de seno en mujeres suecas.

Todas las pacientes de ambos grupos tenían presencia de síntomas climatéricos y el antecedente personal de cáncer de seno. Es importante enfatizar que en la aleatorización fueron incluidas 434 mujeres, realizándose seguimiento en 345 mujeres hasta el momento de la suspensión, teniéndose por tanto una pérdida del 21%. Tabla N° 17.

En el grupo de terapia hormonal del HABITS [134] fueron incluidas 219 mujeres, para que completaran seguimiento 174 mujeres que tenían un promedio de 55.5 años de edad, con rango de 42 – 75 años. Recibiendo el 21% estrógenos sólos, 46% estrógeno más progestina de forma continua, 26% estrógeno más progestina de forma secuencial y 6% diferentes terapias incluida la tibolona.

En el grupo sin terapia hormonal quedaron 215 mujeres, de las cuales completaron el seguimiento 171 mujeres que tenían una edad promedio de 55.0 años de edad, con rango entre 40 – 70 años. Todas las mujeres participantes de ambos grupos debían haber completado el protocolo de manejo del cáncer, no tener recurrencia al ingresar al trabajo, no padecer otras enfermedades, tener síntomas climatéricos y no padecer enfermedad cardiovascular. El estudio no fue ciego, conociendo los médicos tratantes, las pacientes y los investigadores que realizaban el análisis, a que grupo estaban aleatorizadas las pacientes.

En diciembre del 2003 el estudio fue suspendido prematuramente después de dos años de seguimiento, ya que 26 mujeres del grupo de terapia hormonal y 7 del grupo control habían presentado recidiva del cáncer de seno. Otra razón de suspensión fue el pobre reclutamiento de pacientes.

El estudio HABITS [134] señala que para un nuevo episodio de cáncer de mama al comparar la administración de terapia hormonal enfrentado a no utilizarla, después de 2 años es: RR: 3.5 (IC:1.5-8.1) lo cual es muy altamente significativo, lo que nos permite considerar, así como lo consideraron los autores de la investigación, que las mujeres que teniendo previamente cáncer de seno y reciben terapia hormonal, se exponen a un elevado e inaceptable riesgo de recidiva de cáncer de seno.

Estos resultados difieren de otro estudio escandinavo, Stockholm Trial donde no se encontró incremento en el riesgo de recidiva del cáncer de seno con la terapia hormonal. Al respecto Bundred [20] señala que mientras en el HABITS más del 72% usaron estrógenos más progestina, siendo el 46% en esquema continuo y 26% secuencial, el estudio Estocolmo fue realizado con mínima exposición a progestina y ello puede ser explicación a las diferencias.

A su vez Chlebowski [197] en un comentario del BMJ, señala que las razones para las diferencias no son claras por el momento, y sentencia que alternativas seguras y efectivas para los síntomas relacionados con la menopausia, en mujeres que han tenido cáncer de seno, es necesario que sean desarrolladas.

Es menester señalar que en diferentes instancias se han esbozado críticas a la aleatorización, al control, al diseño y a la conducción del estudio, siendo las señaladas principalmente la diversidad de terapias administradas, a no ser un estudio ciego y al uso de hormona previamente por mujeres del grupo control. En la tabla No. 29 se presentan los riesgos relativos para condiciones específicas aportadas por el estudio HABITS [134].

El tamoxifeno es un SERM´s que ha mostrado beneficios en el manejo del cáncer de seno, pero incrementa los riesgos de cáncer endometrial, por lo cual en pocos casos se ha utilizado en combinación con terapia hormonal para contrarrestar el efecto endometrial [123]. En el estudio Italian Tamoxifen Prevention Trial [135] que involucró 5048 mujeres con seguimiento a 8 años el 18% recibieron terapia estrogénica. Entre estas mujeres la incidencia de cáncer de seno fue significativamente menor en las que recibieron estrógenos más Tamoxifen que las que recibieron placebo [123].

Los resultados del estudio HABITS [134] están enfrentados a los obtenidos en otras evaluaciones [133]. Persiste la controversia sobre el beneficio que puede ofrecer la terapia hormonal en mujeres con el antecedente personal de cáncer de seno. No obstante a la fecha, podemos proponer que hasta la existencia de mayor claridad, en la práctica clínica diaria se debe evitar el uso de terapia hormonal en las mujeres que han presentado cáncer de seno, debido al efecto de los estrógenos sobre la densidad mamográfica y el riesgo de recurrencia del cáncer o del inicio de enfermedad en el seno contra lateral [123].

Si la sintomatología clínica, por ejemplo oleadas de calor, es muy intensa, otras medidas pueden utilizarse. Existiendo algunos estudios observacionales preliminares que señalan el potencial beneficio de la venlafaxine 37.5 mgs/día para un 40% de reducción de las oleas, venlafaxine a 75 – 150 mgs/día para reducción del 60%, frente al 27% del placebo. Otros estudios han señalado: tibolona 2.5 mgs/día reduce las oleadas de calor entre el 55% frente a 20% placebo, clonidina 0.1 mgs/día reduce 37% frente al 20% placebo, la vitamina E a 800 Mgs/día reduce el 25% frente al 22% placebo y fitoestrógenos reducen 45% frente al 27% placebo (123).

El cáncer de seno es una patología en incremento a nivel mundial, entidad que se debe prevenir y la principal herramienta es el auto examen del seno. Realizado rutinariamente, estando la mujer de pie frente al espejo o recostada en decúbito dorsal. Hay la obligación de enseñar y motivar a todas las mujeres a que se realicen mensualmente el auto examen de la mama.

Con esta medida serán capaces de conocer al detalle las características morfológicas de sus glándulas mamarias, y ante el menor cambio deben consultar para realizarles examen clínico, ecografía mamaria y mamografía, según el caso. Todo ello así estructurado, permite un diagnóstico muy temprano y coloca en evidencia lesiones de muy pequeño tamaño. Se debe fomentar la valoración clínica semestral.

Después de los cuarenta años de edad, la mamografía acompañada de la ecografía mamaria, deben realizarse anual o bianual. Según los hallazgos y los factores de riesgo relacionados.