Menopausia y Terapia Hormonal
Definiendo sus entornos
Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D
“¿Entonces, dónde estabas?
¿Entre qué gentes?
¿Diciendo que palabras?”
Pablo Neruda
Tercera reflexión: Antecedentes
En Mayo del año 2003 se reunieron en Atenas, Grecia, más de ochenta profesores e investigadores, quienes en un documento dejaron sus recomendaciones y sugerencias con respecto al uso de la terapia hormonal [63].
En Agosto del mismo año, preocupados por el impacto muy negativo que generó en toda la comunidad las informaciones de prensa relacionadas con las interpretaciones de los resultados arrojados en el WHI. Se realizó una reunión en la ciudad de Salta, Argentina, donde acudieron representantes de todas las Asociaciones Latinoamericanas de Menopausia. Adelantándose un análisis de las investigaciones científicas recientemente publicadas. Y llegándose a una serie de recomendaciones dirigidas a los profesionales de la región [14].
A la vez en Septiembre, la Entidad Reguladora de los Alimentos y los Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Puso en marcha una campaña de educación a nivel mundial sobre las hormonas y la menopausia. El 17 del mismo mes, la NAMS (North American Menopause Society) en Miami establece cual es su posición con respecto al uso de estrógeno más progestinas en las mujeres en peri y en postmenopausia [59].
En Octubre del año 2002 la NAMS, en su reunión anual celebrada en Chicago, había publicado [65] un pronunciamiento similar, a pocos meses de suspendida la rama de estrógeno más progestina del estudio Women´s Health Initiative (WHI). Nuevamente la NAMS realiza un tercer pronunciamiento en su reunión anual del 16 de Octubre del 2004 [4].
La Sociedad internacional de Menopausia realizó una declaración denominada bases para el tratamiento hormonal para mujeres durante y después de la menopausia, en febrero del 2004 [66]) y realiza una nueva publicación revisada en octubre del 2004 [16]. También el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) presenta sus guías para el uso de la terapia hormonal [67].
Expertos Latinoamericanos de Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México y Venezuela, se reúnen en Salvador de Bahía, Brasil y realizan una declaración de posición [15]. Todas estas reuniones, actividades y pronunciamientos científicos han buscado disminuir la confusión reinante a nivel mundial. Con respecto al uso de la terapia hormonal en la menopausia. Así como contribuir con conceptos y opiniones al debate, a la controversia, al análisis crítico. Que suele ser el espacio donde se genera el conocimiento científico. Y desde donde se señalan las pautas y las recomendaciones para la practica clínica diaria.
Como punto de partida, todas las mujeres y todos los varones debiesen tener conciencia y certeza de las verdaderas dimensiones de dos conceptos que son muy diferentes. Uno, la menopausia. Otro, la terapia hormonal.
(Lea También: Perimenopausia y Posmenopausia)
Definición de Menopausia
La menopausia es un evento normal y fisiológico en la vida de la mujer. Definido como la finalización de sus reglas o periodos menstruales. Durante la transición menopáusica que va de los 48 a los 52 años de edad, el ovario de la mujer produce en forma irregular estrógeno y progesterona [37].
La menopausia suele ocurrir comúnmente entre las edades de 50 a 51 años. Siendo el promedio para la mujer colombiana, aproximadamente los 50.3 años de edad. Cuando a estas edades, la mujer deja de tener el período menstrual por más de seis meses seguidos, se considera que se ha presentado la menopausia. Por tanto el momento del diagnóstico clínico de menopausia siempre se realizará de forma retrospectiva.
Terapia Hormonal en Menopausia
Al tratamiento con hormonas para la menopausia también se le conoce como terapia de reemplazo hormonal. Hoy abreviado según el criterio de algunos investigadores y la oposición de otros, a terapia hormonal. Durante la transición menopáusica y postmenopausia la menor cantidad de estrógenos séricos. Lleva a la presencia de calores repentinos, oleadas de calor, sudoración, sequedad vaginal, dolor al momento del coito y al desarrollo de osteoporosis con el subsiguiente incremento en el riesgo de fracturas óseas [68].
Para tratar los síntomas relacionados con la menopausia es común que se indique el tratamiento con estrógeno, terapia estrogénica, si en la mujer se ha removido previamente el útero. O con estrógeno más progestina, denominada terapia combinada estrógeno-progestínica, en caso de no haberse practicado histerectomía.
Por tanto podemos utilizar terapia hormonal de sólo estrógeno, en la cual el estrógeno se administra diariamente sin pausas. A su vez la terapia hormonal combinada puede administrase cíclica o continua.
En el primer esquema el estrógeno se administra diario sin pausa y la progestina por 14 días seguida por una pausa de 14 días. En el esquema continuo tanto el estrógeno como la progestina se administran diariamente sin pausa [59,65].
La única indicación, relacionada con la menopausia, para administrar la progestina es la protección endometrial contra la hiperplasia y el cáncer endometrial. Que ocasiona recibir estrógenos sin oposición. Esta es una conducta clínica que fue tomada a partir de resultados observados en el Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study (PEPI) [9].
Beneficios y Riesgos de la Terapia Hormonal en la Menopausia
Tal como sucede con todos los medicamentos, la administración va a conllevar la presencia de beneficios, riesgos y efectos secundarios.
Todas las mujeres con síntomas relacionados con la menopausia deben consultar a su Médico. Quien debe tomar en consideración la posibilidad de indicar la terapia hormonal. En el acto médico, el profesional realizará una evaluación clínica para tener un diagnóstico preciso.
De ser la terapia hormonal una de las estrategias a utilizar. Se deben valorar los benéficos y los riesgos, explicándolos suficientemente a la paciente. Si la mujer decide usar terapia hormonal. Se recomendaran los preparados con las dosis más bajas posibles, las cuales se utilizarán por el plazo más corto que dé resultados.
En el informe de la NAMS del 2002 [65] se dejó constancia de la ausencia de consenso con respecto al tiempo de administración de la terapia hormonal. Se consideraba que corto plazo era la administración hasta 3 o 5 años y la de largo plazo la prescrita por más de 3 o 5 años.
No obstante a la presente, todavía no hay datos publicados que enfáticamente señalen al cuánto tiempo de administración los riesgos sobrepasan los beneficios que causa en la mujer. También en ese informe la NAMS concluyó que los beneficios y riesgos potenciales de la terapia hormonal deben ser determinados por el perfil de riesgo individual de cada mujer. Siendo esencial tomarse en todo momento en consideración la edad, los antecedentes y la motivación de la prescripción.
Es fundamental la revaloración de la relación beneficios/riesgos en cada visita de control y seguimiento. En el pronunciamiento de NAMS del 2004 [4] se presentó consenso y concluyen que en cuanto a la duración del uso de la terapia estrogénica y hormonal debe ser consecuente con los objetivos del tratamiento. Reconocen que los síntomas pueden reaparecer cuando se discontinúa la terapia, independientemente de la edad y de la duración del uso.
Recomiendan que la decisión de continuar la terapia hormonal debiera individualizarse con base a la gravedad de los síntomas. Consideraciones presentes de riesgo – beneficio. Si se decide la discontinuación no existen criterios definidos ni consenso si la terapia hormonal debe cesarse abruptamente o irse disminuyendo gradualmente la dosis. Se ha recomendado, sin la existencia de estudios, alargar el tiempo entre las dosis. No existen datos para sugerir que es mejor.
Guía para el Tratamiento hormonal en Menopausia
En Febrero del año 2004, la Internacional Menopause Society (IMS) por medio de su comité ejecutivo presentó la guía para el tratamiento hormonal en mujeres durante la transición menopáusica y en la postmenopausia [66]. Y proponen que no existen razones que obliguen a realizar una limitación obligatoria y generalizada en la duración del uso de la terapia hormonal. Cuando se ha iniciado en la perimenopáusia y la mujer bajo tratamiento está libre de síntomas.
Eventos cardiovasculares y Menopausia
Ellos señalan que debe recordarse que se ha informado una tasa algo más elevada de eventos cardiovasculares luego de la menopausia temprana. Entre 40 y 49 años de edad, y en mujeres con menopausia precoz o sea antes de los 40 años de edad.
Suspender la terapia hormonal con la ausencia consiguiente de los estrógenos, puede relacionarse con pérdida de la protección cardiovascular. Que es causada por los estrógenos en mujeres jóvenes. Por tal razón llaman la atención que incluso la suspensión de la terapia hormonal en algunas mujeres puede ser perjudicial.
De todas formas cada año es imprescindible reevaluar y motivar la indicación, así como discutir los beneficios y los riesgos, lo cual es algo que nunca está de más repetir. Como muchos otros medicamentos, la terapia hormonal no debe recibirse por automedicación.
Como sucede con todos los otros medicamentos, solo el Médico debiese presentar sugerencias o medidas para enfrentar los efectos secundarios. Para seleccionar la vía por la cual se administra la terapia hormonal, sea vía oral, parches, óvulos, cremas vaginales, inyectables o gel dermatológicos. Se tendrán en consideración los antecedentes médicos de interés así como las preferencias de la mujer. Todo ello ha sido validado en su informe revisado de octubre del año 2004 [16].
Las pacientes deben ser correctamente aconsejadas sobre lo que de veras hasta la presente señalan los estudios. Sin apasionamientos en lo referente a los benéficos y riesgos y sin alineamientos obstinados sea a favor o en contra. En el fragor de la evaluación y de la toma ética de las consideraciones relacionadas con la prescripción de la terapia hormonal, es cuando se realiza la individualización. La individualización debe ser tomada como el eje central de la administración de la terapia hormonal [68].
Cuando los periodos menstruales de la mujer se terminan, es decir se presenta la menopausia, es posible que el 25% de ellas no tengan ningún síntoma. En algunas mujeres los síntomas relacionados con la menopausia suelen ser leves u ocasionales y desaparecer con el tiempo sin necesidad de utilizar tratamiento.
En muchas otras mujeres los síntomas suelen ser tan severos que afectan de una u otra medida las actividades diarias. La opinión de la mujer también es importante y ella debe tener correctas herramientas para decidir hacerse terapia hormonal para aliviar o retirar los síntomas y prevenir la osteoporosis.
Manifestaciones de la Menopausia
De todas formas al acercarse la menopausia pueden presentarse algunas de las manifestaciones siguientes:
Cambios en el Ciclo Menstrual
Primero, cambios en el ciclo menstrual, con variaciones en la cantidad del flujo menstrual o en la regularidad. Teniendo presente que son muy frecuentes en esta edad los episodios de sangrado abundante y duradero. Debe realizarse siempre el diagnóstico correcto, a través de la clasificación de esos episodios de sangrado como hemorragias uterinas anormales o disfuncionales. Para las primeras el tratamiento será según la etiología específica y las segundas se manejaran con anticonceptivos orales combinados o con terapia hormonal [37].
Oleadas de Calor
Segundo, sensaciones repentinas de calor (“fogajes o sofocos u oleadas”) en la cara, el cuello y el pecho. Sudores nocturnos y problemas para conciliar el sueño que le pueden hacer sentirse cansada, estresada o con tensión.
Estos síntomas suelen causar gran preocupación y se estima que los presentan el 75% de las mujeres en transición menopáusica. La intensidad y la frecuencia de aparición de las oleadas de calor no es igual en todas las mujeres. Pero si suelen interrumpir las actividades cotidianas del hogar y/o las actividades laborales.
Todas estas manifestaciones también han sido agrupadas bajo los términos síndrome climatérico o síntomas relacionados con la menopausia. El “Study Women´s Health Across of Nation” (SWAN) [47,48] ha llegado a definir la magnitud en la cual se presentan dichos síntomas y la existencia de actores desencadenantes.
Cambios vaginales
Tercero, cambios vaginales, como sequedad en la vagina con menor lubricación para el coito. Simultáneamente el tejido vaginal se vuelve más delgado, por lo cual puede la mujer experimentar dificultad y dolor al tener relaciones sexuales. En ciertos casos puede presentarse salida espontánea de la orina [12,37].
Pérdida de Colágeno
Cuarto, después de la menopausia se produce una pérdida generalizada del colágeno con repercusiones sobre la textura cutánea, haciéndose las uñas y el cabello quebradizos, debido a la disminución de la división celular, con la atrofia subsiguiente, los cambios degenerativos del tejido conectivo y la disminución de la capacidad de regeneración, todo debido a los cambios hormonales que tienen como epicentro la disminución del estrógeno.
De esa manera se acelera el deterioro de la piel tanto en lo estructural como en lo fisiológico. La piel genital y facial, muy rica en receptores estrogénicos y androgénicos, tanto la dermis como la epidermis y los anexos, en algún momento expresarán la deficiencia. Se ha señalado que existe una mayor densidad de receptores estrogénicos en la vulva que en la vagina.
Los estrógenos suelen causar a nivel de la epidermis disminución de la atrofia cutánea, mayor capacidad de retención de líquidos en el estrato corneo y mejoría en la función de barrera de la piel. A nivel de dermis causan aumento del grosor. Conllevan también incremento en la concentración de agua.
Son fundamentales para la concentración elevada de ácido hialurónico. Mejoran la morfología de las fibras elásticas y favorece la concentración de colágeno tipo III. Por todo lo anterior hay clínicamente disminución de la laxitud, de la extensibilidad, se hace la piel menos seca y menos arrugada.
Osteoporosis
Quinto, después de la menopausia y con los años se produce pérdida de la arquitectura de los huesos, cuadro patológico denominado Osteoporosis, lo cual suele llevar a reducción en la estatura de la mujer por aplastamiento de los cuerpos vertebrales y causarse incremento en el riesgo de fracturas óseas con la consiguiente incapacidad o invalidez.
Pueden presentarse complicaciones muy graves que colocan en riesgo de muerte a la mujer. Para EMAS [12] existe evidencia que el tratamiento con estrógenos, con o sin progestinas, reduce el riesgo de fracturas osteoporóticas en cadera y columna. Ellos comparten la opinión universal que la interrupción de la administración conlleva a que la masa ósea se pierda en una magnitud similar a la de las mujeres que no fueron tratadas.
Síntomas Psicológicos
Sexto, síntomas psicológicos y mentales derivados del hipoestrogenismo, siendo fundamentalmente el mal humor, la ansiedad, el cansancio fácil, sentimientos negativos, miedo asociado en ocasiones a ataques de pánico, dificultad para la concentración mental, irritabilidad y pérdida de la memoria.
Terapia Hormonal para los síntomas de la Menopausia
Beneficios Terapia Hormonal
Algunos de estos síntomas pueden con llevar a una mala calidad de vida. Se ha señalado en el WHI, rama estrógeno progestina, que no existe mejoría en la calidad de vida. No obstante sus resultados que fueron obtenidos en mujeres en postmenopausia tardía, con edad promedio de 60 años y muchos años desde la ultima regla. No pueden extrapolarse a mujeres sintomáticas jóvenes en quienes el impacto de la terapia hormonal, según estudios observacionales, es beneficiosa [68].
El tratamiento con terapia hormonal, ya sea con sólo estrógenos o combinada estrógenos más progestina, es el método más eficaz para aliviar y quitar las oleadas de calor, los sudores nocturnos y la sequedad en el tejido vaginal, que se relacionan con el cese definitivo de las menstruaciones [12].
Esta es la principal indicación de la terapia hormonal, no existiendo ninguna otra herramienta terapéutica con mejor o similar eficacia [4,14]. Se debe administrar la dosis de estrógeno más baja y la progestina más pura o neutra posible, y administrase por el plazo más corto que ofrezca resultados sobre los síntomas.
Formulaciones comerciales con dosis menores de estrógenos a las presentes en los productos estudiados en grandes ensayos clínicos y observacionales, están disponibles e incluyen progestinas con un perfil más favorable en sus efectos metabólicos y clínicos.
El estudio “Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Trial” (HOPE), ha señalado que utilizando estrógenos equinos conjugados solos, o combinados con progestinas, a dosis inferiores a 0.625 Mgs/día permite observar la presencia de los mismos efectos benéficos con una expectativa menor de los riesgos [49,50,51,52,53].
Existen posiciones controversiales con respecto a la existencia de diferencias en el resultado, según la vía por la cual se administre la terapia hormonal. Los resultados obtenidos con la administración de estrógenos equinos conjugados suelen siempre ser extrapolados a la administración de Estradiol sea vía oral o transdérmica, y viceversa.
Igual sucede con las progestinas, pese al conocimiento existente que entre ellos el perfil endocrinológico suele ser desde ligero hasta notoriamente diferente. Por lo pronto y mientras nuevos estudios son publicados, pese a que diferentes marcas tengan componentes hormonales diferentes aunque similares, la Entidad Reguladora de los Alimentos y los Medicamentos de los Estados Unidos, FDA, asegura que los beneficios y los riesgos pueden ser los mismos para todos los productos hormonales que se usan para la menopausia, como las tabletas, los parches, las cremas y óvulos vaginales, los inyectables y geles dermatológicos, es lo definido como el efecto de clase.
Es un valor agregado de la terapia hormonal que los estrógenos puedan reducir la probabilidad de osteoporosis y fracturas óseas. En su posición de consenso del año 2003 y del 2004, la NAMS [4,59] señala textualmente que hay evidencia definitiva que la terapia hormonal combinada, estrógeno más progestina, reduce el riesgo de facturas por osteoporosis de la posmenopáusia.
Señalan que diversos productos farmacéuticos que contienen estrógenos o estrógenos más progestinas han sido aprobados para la prevención de la pérdida o para la conservación de la densidad mineral ósea, ameritándose un tratamiento prolongado en el tiempo. Se hace necesario individualizar adecuadamente a la mujer en riesgo de fractura para los próximos cinco o diez años, teniendo en consideración lo relacionado con el efecto global de la terapia hormonal sobre la salud.
Es importante también tener presentes a las diversas moléculas, con las cuales se ha observado un efecto favorable sobre el hueso. Es de resaltar que no hay datos publicados sobre el uso de las diferentes drogas para la prevención o tratamiento de la osteoporosis, luego de ser utilizadas por más de siete años.
Estudios Clínicos sobre Terapia Hormonal en Menopausia
Estudio WHI
El estudio WHI [19], un ensayo clínico para evidenciar beneficios y riesgos de la terapia hormonal, controlado con placebo, aleatorizado, doble enmascarado, realizado en 40 centros de los Estados Unidos por los Institutos Nacionales de Salud (INH).
Iniciado en 1993 y finalizado prematuramente en el año 2002, que reclutó 16.608 mujeres posmenopáusicas con útero intacto entre 50 y 70 años de edad, con seguimiento por 5.2 años.
Señaló que luego de cinco años de uso de estrógenos equinos conjugados 0.625 mgs/día más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona existía una disminución significativa en el riesgo de fracturas a nivel de cadera y vértebras. Así como fracturas esqueléticas totales, con 44 eventos menos por cada 10.000 mujeres/año.
Análisis de Cauley – JAMA
JAMA en octubre del 2003 publica los resultados finales del análisis de Cauley et al [69] sobre estrogénos y progestinas en cuanto a su impacto sobre riesgo de facturas y densidad mineral ósea, en la población incluida en el WHI [18]).
Pudiéndose observar que 733 (8.6%) de las mujeres que recibieron terapia hormonal y 896 (11.1%) de las que recibían placebo, presentaron fractura ósea durante los 5.6 años de seguimiento, para un RR:0.76 (IC: 0.69-0.83) lo cual tiene el suficiente poder para considerarse significativo.
Y sin diferencias cuando fueron estratificadas por edad, índice de masa corporal, hábito de fumar, historias de caídas, antecedente personal o familiar de facturas, consumo diario de calcio, uso previo de terapia hormonal o densidad mineral ósea.
Se utilizó un score de riesgo de fracturas que involucró 20 factores relacionados para determinar el impacto de la terapia hormonal en mujeres que tenían bajo, moderado o alto riesgo de fractura, siendo la disminución en el riesgo de fractura del 18%, 32% y 15% respectivamente, sin diferencias significativas, demostrándose el efecto benéfico sin distinción de los niveles de riesgo que se tengan para fracturas óseas [69].
Estudio de Terapia Hormonal y Osteoporosis
En el análisis específico de fracturas y densidad mineral ósea del WHI [69] se observa el consistente y progresivo efecto de la terapia hormonal sobre la densidad mineral ósea, la cual a nivel de cadera se incrementó desde el 1.7% al primer año al 3.7% después de tres años de uso, frente al 0.44% al año y al 0.14% del grupo placebo, diferencias que son estadísticamente significativas, que demuestran que la terapia hormonal incrementa la densidad mineral ósea y disminuye el riesgo de fracturas en mujeres en postmenopausia.
El impacto benéfico al bajar el riesgo de fractura aparece en todos los subgrupos de mujeres que fueron consideradas, evaluando específicamente la presencia de fractura de cadera. Similares hallazgos fueron observados en columna lumbar. La publicación [69] señala que la terapia hormonal redujo el riesgo de fractura de cadera.
Se presentaron 52 eventos (0.11%) en el grupo de estudio frente a 73 (0.16%) en el grupo placebo, o sea una reducción del 33%, con RR: 0.67 (IC: 0.47 – 0.96) y llega a ser del 60% en el subgrupo de las mujeres que reportaron al inicio del estudio recibir 1200 mgs/día de calcio, para un RR: 0.40 (0.21- 0.76).
La terapia hormonal disminuye el riesgo de fractura de cadera en el 50%, en mujeres con índice de masa corporal menor de 25 kilogramos/metro cuadrado, para un RR: 0.5 (IC: 0.28 – 0.90), sin ningún tipo de impacto favorable si el índice de masa corporal es superior a 30 Kilogramos/metro cuadrado.
Estudio de Terapia Hormonal HERS
Por su parte el estudio HERS ([23] señaló un aumento no significativo del riesgo de fracturas de cadera, una disminución no significativa del riesgo de fracturas vertebrales y también un aumento no significativo de riesgo para fracturas esqueléticas totales, para 13 eventos más por cada 10.000 mujeres/año.
La rama de sólo estrógenos del WHI [19] muestra una disminución significativa en el riesgo de facturas tanto en cadera como en vértebras y en fracturas totales con 56 eventos menos por cada 10.000 mujeres/año.
Al tomarse en consideración facturas de cadera y discriminarse por grupos etáreos se observa que para el rango 50-59 años el RR es de 5.04 (0.59-43.1), para el rango 60-69 años el RR es 0.33 (0.13-0.83)
El resultado estadísticamente más significativo y con el efecto benéfico más notorio es el obtenido en el rango 70-79 años, RR: 0.62 (IC: 0.38 -1.00). Obsérvese con detalle las Tablas N° 3 y N° 4. Debe siempre considerarse la indicación de terapia hormonal para las mujeres con síntomas relacionados con la menopausia y riesgo de fracturas por osteoporosis.
También para las mujeres con riesgo o con osteoporosis que no toleran los otros medicamentos. Estas mujeres deben estar conscientes de los riesgos potenciales y debe brindarse siempre supervisión clínica. La menopausia prematura y la menopausia precoz, conocida igualmente como falla ovárica temprana, son reales condiciones de riesgo para el desarrollo de osteoporosis y fracturas óseas a temprana edad.
Estudio de Terapia Hormonal NORA
Pequeños estudios han señalado la pérdida del efecto benéfico de los estrogénos sobre el hueso al suspenderse la administración de los estrógenos. El estudio “Nacional Osteoporosis Risk Assessment” (NORA) [70], que es un estudio longitudinal, de cohorte, por tanto observacional que incluyó 170.652 mujeres de promedio 63 años de edad con osteoporosis que fueron estratificadas a nunca uso de terapia hormonal, uso previo de terapia hormonal por menos de cinco años, uso previo de terapia hormonal de seis a diez años, uso previo por más de diez años y uso actual.
Al iniciarse el estudio el 40.1% eran usuarias, el 13.3% usuarias antiguas y 46.6% nunca usuarias. En todos los grupos de edades las usuarias actuales tuvieron el T-score más alto. Aquellas que habían utilizado la terapia hormonal por más años tuvieron el nivel más alto de densidad mineral ósea, el cual se incrementaba desde los seis meses de uso.
Las mujeres que habían suspendido el uso de terapia hormonal por más de cinco años, sin interesar el tiempo que la habían utilizado tenían T-score similar a las nunca usuarias. Igual se observó en lo relacionado a riesgo de fractura [70]. El estudio NORA enseña que solamente el uso actual de la terapia hormonal, sin interesar la duración de uso, se asocia significativamente a aumento en la densidad mineral ósea y a una disminución en el riesgo de fractura.
Ambos efectos independientemente de la edad de la mujer, del índice de masa corporal, del número de años desde la menopausia y del sitio donde se realiza la medición de la densidad mineral. Es conclusión importante de este ensayo clínico [70] que el beneficio desaparece totalmente a los cinco años de finalizado el uso de la terapia hormonal.
Estudio Millon Women’s Study
Emily Bonks, Valerie Beral, et al [71] del grupo colaborativo del Millon Women’s Study publicaron en JAMA del 2004, una valoración de la incidencia de fracturas en relación con el uso de terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas utilizando los datos del estudio del millón.
Realizaron un seguimiento prospectivo a 138.737 mujeres en postmenopausia con edades entre 50 y 69 años de edad, 95% de raza blanca, realizando la observación por 2.8 años en promedio, con un rango de vigilancia entre 1.9 y 3.9 años, lo que permite una evaluación de 382.637 mujeres/año. 5197 (3.7%) de las mujeres incluidas reportó una o más fracturas.
Las mujeres que tomaban terapia hormonal tuvieron una significativa disminución en la incidencia de fracturas al ser comparadas con mujeres que nunca tomaron terapia hormonal. RR: 0.62 (IC: 0.58 – 0.66), lo que se conservó durante todo el tiempo de uso de la terapia hormonal. Al valorar usuarias pasadas se observa que el riesgo relativo no difiere del de nunca usuarias. RR: 1.07 (IC: 0.99 – 1.15).
La Tabla N° 5 nos presenta discriminado el efecto protector sobre hueso de la terapia hormonal, discriminadas las dosis, contenidos y vías de administración. Se puede observar que para todos los esquemas de terapia hormonal el RR: 0.62 (IC: 0.58 – 0.66) luego de 5.9 años de uso hormonal, al presentarse 1179 fracturas en una población de 46.122 mujeres.
Se nota en la tabla que la administración vía vaginal de estrógenos conlleva un RR: 0.71 (IC: 0.28 – 1.30) lo cual no es estadísticamente significativo. La Tabla N° 6 presenta las variaciones en el riego relativo tomando en consideración diferentes características de los participantes, siendo protectores y con poder significativo en todas las variables.
El estudio no permite hacer inferencias con respecto a la raza o al grupo étnico. A su vez la tabla N° 7 señala el riesgo relativo de la incidencia de fractura de usuarias de terapia hormonal frente a no usuarias, teniendo en consideración el sitio de fractura. Puede observarse lo anotado en estudio observacionales y en algunos ensayos clínico, sobre el papel protector de la terapia hormonal a nivel de cadera. RR: 0.63 (IC: 0.40 – 0.94).
Es importante resaltar que Greendale et al [8] usando la población del estudio PEPI, consideran que las mujeres que toman terapia hormonal la perdida ósea es rara, mientras que la pérdida ósea en mujeres no tratadas con terapia hormonal es un evento universal.
Estudio de la Universidad de Gotebong
En el Journal Rheumatology del 2003 [72] se publicó un estudio realizado en la Universidad de Gotebong en el cual participaron 88 mujeres en postmenopausia que padecían artritis reumatoide, entre 45 y 65 años de edad que recibieron 500 mgs/día de calcio más 400 UI/día de vitamina D, solas o en combinación con 2 mgs/día de estradiol micronizado más 1 mgs/día de acetato de noretisterona, para evaluar la actividad de la patología, la calidad de vida y la densidad mineral ósea a los doce y veinticuatro meses.
La respuesta fue valorada mediante DAS-28, Disease Activity Score-28, una prueba que evalúa la respuesta al tratamiento de la artritis reumatoide. La puntuación se redujo en forma más favorable y significativa en el grupo de terapia hormonal. Así mismo se presentó en este grupo un mejor control de la inflamación evaluada por medio del índice de sedimentación de los eritrocitos y un aumento en los niveles de hemoglobina.
Las mujeres del grupo de terapia hormonal presentaron una progresión más lenta de la destrucción articular determinada por radiología entre el hallazgo basal, al año y a los dos años de seguimiento.
También las mujeres del grupo de terapia hormonal tuvieron un aumento significativo de la densidad mineral ósea, siendo del 3.6% en antebrazo, del 4.0% en cadera total y 7.1% en columna vertebral, mientras que las mujeres que recibían sólo calcio tuvieron pérdida de la densidad mineral ósea del -2.4% en antebrazo, -0.6% en cadera total y -0.8% en columna vertebral [72].
Estudio de la Universidad de Pittsburg
En un ensayo randomizado controlado, doble ciego, realizado en la universidad de Pittsburg, Estados Unidos, por Greenspont et al [73] se estudia si la combinación de terapia hormonal más alendronato es eficaz para la prevención de la perdida de la masa ósea en mujeres en postmenopausia tardía y en ancianas. 373 mujeres de 65 a 90 años de edad fueron evaluadas teniendo el 34% osteoporosis y el 66% osteopenia.
93 fueron incluidas en el grupo de placebo. 93 recibieron terapia hormonal, 0.625 mg/día de estrógenos equinos conjugados si eran histerectomizadas. Y las no histerectomizadas recibieron igual dosis e igual compuesto estrogénico más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona.
Las 93 participantes recibieron 10 mgs/día de alendronato sódico. Y las otras 94 mujeres una combinación de terapia hormonal y alendronato a las dosis ya establecidas. Se observó que a nivel de cadera total el porcentaje de cambio anualizado de densidad mineral ósea en el grupo placebo disminuyó – 0.81%. Con terapia hormonal se incrementó en el 0.48%. Con alendronato se incrementó en el 0.97%. Y con la terapia combinada hormonal más alendronato el incremento fue del 1.43%.
Los porcentajes de cambios anualizados a nivel de cabeza femoral mostraron que placebo disminuyó -0.6%. Terapia hormonal incremento en 0.27%. Alendronato incrementó 0.59% y la combinación el 1%. En columna placebo disminuyó -0.53% terapia hormonal 1.3% de incremento. Alendronato 1.6% de incremento y la combinación alcanzó incremento del 2.49%.
O sea que a los tres años el incremento de la densidad mineral ósea de cadera fue del 5.9% con la combinación de terapia hormonal alendronato. Del 4.2% con sólo alendronato, del 3% con sólo terapia hormonal y de cero con placebo.
Los autores [73] concluyen que la terapia hormonal más alendronato son eficaces. Bien tolerados siendo en combinación superiores a la terapia individual de cualquiera de los dos componentes. Y surge como una buena opción para mujeres con cuadros severos de osteoporosis en mujeres muy mayores [44].
La calidad del hueso oral se afecta con la edad y una manifestación de la osteoporosis de los maxilares. No es fractura pero sí la caída de los dientes. Debido a perdida de la estabilidad y de la retención dentaria.
Estudio de pérdida dental y terapia hormonal
Kopernik y Shohan [44] realizan una revisión y reseñan publicaciones de Grodstein et al, quienes valoraron en un estudio prospectivo el riesgo de pérdida dental y el uso de terapia hormonal en 42.171 mujeres en postmenopausia, observando que el riesgo de pérdida dental fue 24% menos en las mujeres que usaban terapia hormonal.
También citan un estudio de cohorte con 488 mujeres de 72 a 95 años incluidas dentro del Framingham Heart Study, en el cual se observó asociación entre la conservación dentaria y el uso de terapia hormonal. Dicho impacto favorable fue sobre incisivos, caninos y premolares, pero no sobre molares. El riesgo de pérdida total dentaria se redujo en el 6% por cada año de incremento en la duración de la terapia hormonal.
Estudio Leisure World Cohort Study – Terapia Hormonal y Menopausia
En la década de los noventa se publicó el Leisure World Cohort Study [194] en 3921 mujeres con edad promedio 82 años, permitió también observar que las mujeres que utilizaron estrógenos conservaron más dientes que aquellas que no los utilizaron. Estos beneficios deben ser abordados y discutidos con la mujer, sin que sean la razón primaria de prescripción de la terapia hormonal [44].
La administración de la terapia hormonal se ha correlacionado con una disminución en la incidencia cáncer de colorectal, patología maligna que se incrementa con la edad. No se conocen los mecanismos por los cuales la terapia hormonal reduce el riesgo de cáncer colorectal, tampoco cuanto tiempo persiste el efecto tras la suspensión del tratamiento o en qué modo afecta la mortalidad [12].
Tanto el estudio WHI, rama de estrógenos más progestina [18]), como el estudio HERS [23] y HERS-II [24] han señalado lo que se ha encontrado en estudios de tipo observacional, la disminución en el riesgo de la entidad. En el HERS más HERS-II [24] se observa un RR: 0.81 (0.46 – 1.45).
Estudios de Terapia Hormonal y Cáncer Colorectal
En la rama combinada WHI [18] se determinó un RR: 0.63 (IC: 0.43% – 0.92), y un riesgo absoluto de 6 casos menos frente a placebo por cada 10.000 mujeres/año. Chlebowski et al [74] con la base de datos del WHI, rama combinada estrógeno/progestina [18] publican detalles del impacto que genera la terapia hormonal sobre el cáncer colorectal.
122 eventos se presentaron en las 16.608 mujeres participantes. Siendo 48 en el grupo de terapia hormonal y 74 en el grupo placebo. Para un Hazard Ration de 0.61 (IC: 0.42-0.87). Diferencia estadística significativa y con suficiente poder para sustentar el efecto benéfico y protector de la terapia hormonal.
También se observó efecto protector cuando se consideró cáncer invasivo colorectal. Ya que se presentaron 43 eventos en el grupo que recibió medicamento y 72 en el grupo control. HR: 0.56 (IC: 0.38 – 0.81). Para cáncer exclusivamente en colon: 35 evento en el grupo hormonal y 61 en el grupo placebo, HR: 0.54 (IC: 0.36 – 0.82). Y para cáncer de recto, 8 eventos en el grupo de terapia hormonal y 11 en el de placebo. Para HR: 0.66 (O.26 – 1.64), siendo éste último no significativo.
Estos resultados detallados validan previos estudios observacionales que señalaron que la terapia hormonal se asocia con una disminución en el riesgo de cáncer colorectal, no obstante es muy prudente anotar que un mayor número de casos en el grupo hormonal tenían presencia de nódulos linfáticos positivos y el estado clínico de la tumoración fue más avanzado.
A la vez un mayor número de metástasis se presentaron en el grupo hormonal. Aseveran los autores de la publicación [74] que son desconocidos los motivos para dichos hallazgos y diferencias. Así como los mecanismos inherentes a la disminución de la incidencia. Siendo difíciles explicarlos con base al efecto hormonal.
Posibles mecanismos que se han señalado son: influencia de los estrógenos sobre los ácidos biliares. Cambios mediados por los receptores estrogénico en el epitelio intestinal. Y modificaciones en la acción de la insulina así como en el factor de crecimiento relacionado con la insulina. Sólo una minoría de los participantes del WHI, rama combinada, tenían valoración rutinaria del colon y recto. Lo cual de seguro es el reflejo de lo que sucede en la población general.
Se señala y se propone en este instante la necesidad y la importancia de programas académicos donde se incentiven las campañas educativas que lleven a regularizar el uso de la valoración del colon y el recto en mujeres en postmenopausia. Tabla N° 8.
En el estudio WHI, rama de solo estrógenos [19] no se encontró diferencia significativa en la incidencia de cáncer colorectal. 17 eventos por 10.000 mujeres/años en el grupo hormonal frente a 16 por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo. Permiten un HR: 1.08 (IC: 0.75 – 1.55), lo que puede sugerir un efecto neutro.
Terapia Hormonal y Cáncer de Ovario
La etiología del cáncer de ovario sigue siendo pobremente conocida. Y los estrógenos así como las progestinas pueden estar involucrados. Teniendo los estrógenos probablemente un efecto proliferativo que va a conllevar a transformación maligna. Mientras que la progesterona y las progestinas tienen un efecto favorable por promover la apoptosis.
A diferencia de los conceptos benéficos y preventivos que se tienen con el uso de los anticonceptivos orales combinados. Están disponibles datos que señalan que la terapia hormonal tiene expectativas que pueden ser diferentes.
En JAMA de octubre del 2003, Anderson et al [56] utilizando la población del WHI, rama estrógeno más progestina [18], publica los efectos de la terapia hormonal en relación con el cáncer de ovario invasivo.
Se presentaron 20 eventos en las 8506 mujeres (0.04%) del grupo de terapia hormonal, para una rata de 42 x 100.000 mujeres/año. Lo cual es 15 x 100.000 mujeres /año mayor que la rata del grupo placebo. Lo que se deduce de los 12 eventos en las 8102 controles (0.03%). RR: 1.58 (IC: 0.77 – 3.24), intervalo de confianza que cruza la unidad, por tanto no existe significancia estadística.
La posibilidad incrementada de mortalidad por cáncer de ovario también es notada. Luego de un estudio de cohorte realizado por Lacey et al [75] en una población de 44.139 mujeres de las cuales 329 desarrollaron cáncer de ovario y encontró asociación entre cáncer de ovarios y la administración de estrógenos sólos, OR: 1.6 (IC: 1.2 – 2.0), pero no con la terapia combinada, OR: 1.1. (IC: 0.64 – 1.7), excepto para un grupo de mujeres que previamente habían sido expuestas a estrógenos solos. OR: 1.5 (IC: 0.91 – 2.4).
También se ha señalado un incremento significativo del riesgo de cáncer de ovario cuando el uso de la terapia hormonal es superior a los diez años. En pronunciamiento de EMAS del 2004 [12] sentencian que la terapia hormonal puede estar relacionada con un incremento leve, no significativo del cáncer epitelial ovárico. Se desconoce el efecto que genera la adición de las progestinas.
Estudios de los estrógenos y las funciones cerebrales
El papel que cumplen los estrógenos en las funciones cerebrales, es un campo amplio, fértil, apasionante para el estudio, y de gran interés hoy día. Se ha demostrado que en todas las partes del cerebro, las neuronas tienen unos receptores nucleares específicos para estrógenos, siendo identificados los receptores alfa y beta, ubicados especialmente en la pituitaria, el hipotálamo, el sistema límbico y el área amigdalína [44].
Los receptores se pueden unir entre sí, dos alfas o dos betas, o un alfa y un beta, siendo conocidas estas uniones de los receptores como la homodimerización y la heterodimerización, respectivamente. Todas las células cerebrales son sensibles a los estrógenos y responden a ellos de una manera directa o indirecta, debido a la presencia de receptores estrogénicos [76].
Durante la vida reproductiva, el flujo sanguíneo cerebral es mayor en las mujeres que en los varones de la misma edad, sin embargo después de la menopausia, el flujo sanguíneo cerebral disminuye en las mujeres y se iguala al de los varones. Al disminuir los estrógenos después de la menopausia, las conexiones sinápticas se deterioran haciendo a las neuronas propensas a la degeneración y a la muerte celular [44].
En el varón este proceso se desarrolla mucho más lentamente, ya que en el cerebro la testosterona puede ser aromatizada a estrógenos. Se puede aseverar que los estrógenos incrementan la rata de degradación de la monoaminooxidasa, enzima que cataboliza a la serotonína, por lo tanto se incrementan los niveles de serotonína.
Los estrógenos regulan el triptofano libre que circula en el cerebro, modulan favorablemente la actividad eléctrica en el hipotálamo, producen un aumento notorio de la colina-acetiltransferasa, aumentan la actividad de tipo adrenérgica y ayudan a mantener algunos aspectos principales que están relacionados con la función cognitiva [77].
Los estrógenos tienen un efecto genómico, al actuar sobre los receptores intranucleares y un efecto no genómico, al actuar sobre receptores de membrana. Se considera que los estrógenos son sustancias de tipo neurotróficas y neuroprotectoras.
Estos esteroides neuroactivos estimulan de manera favorable el sistema cerebrovascular y se relacionan directamente con los siguientes neurotransmisores: Acetilcolina, GABA, Dopamina, Glutamato, Noradrenalina, los Péptidos opioides y la serotonína.
Estudios de Terapia Hormonal y Enfermedad de Alzheimer
Además los estrógenos potencialmente inhiben algunas proteínas que pudiesen ser importantes en la génesis de la Enfermedad de Alzheimer, especialmente el Beta-Amiloide, sustancia que en ésta patología se deposita dentro de las neuronas causando destrucción de ellas [78].
Se ha sentenciado desde hace mucho tiempo la hipótesis que señala que la disminución de los estrógenos se relaciona con deterioro de la memoria. Para validar la realidad de dicho concepto, Henderson et al [79] en 223 mujeres con edades entre 52 y 63 años que hacen parte de la cohorte del “Melbourne Women´s Midlife Health Project” [49,50,51,52,53,80] – el estudio australiano que valoró sintomatología en mujeres en peri y postmenopausia -, establecieron el impacto del uso de estrógenos sobre la memoria, valorando el aprendizaje y la capacidad de recordar y nombrar un listado de palabras.
Para sorpresa en el estudio no se observaron diferencias significativas al momento de realizar la medición de la memoria verbal relacionada con transición menopáusica o menopausia temprana natural. Tampoco se observaron diferencias al tomar en consideración el tiempo trascurrido desde la presencia de la última menstruación, los niveles séricos de estradiol y el uso y tiempo de uso de la terapia hormonal.
Se considera que los estrógenos se comportan a nivel cerebral como antioxidantes, tienen efecto antiinflamatorio, aumentan flujo sanguíneo cerebral, aumentan la utilización de la glucosa, reducen la elevación de los glucocorticoides, modulan la actividad del factor de crecimiento de los nervios, promueven la formación de sinapsis, estimulan una mayor densidad dendrítica y la extensión axonal, incrementan memoria verbal, estabilizan el centro termorregulador, disminuyen el daño cerebral que es inducido por la isquemia y estimulan el efecto favorable sobre el sistema inmune, según se desprende de estudios experimentales sobre todo en animales [44,78].
Pese a todas esas observaciones, hasta antes del año 2002 no existían suficientes soportes que dilucidaran si la terapia hormonal tenía validez para prevenir la pérdida de la memoria o para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Se señalaba que existía discusión sobre el valor de la terapia hormonal para protección contra la demencia senil.
Es bueno anotar, que hay grupos de mujeres que pueden tener un mayor riesgo de deterioro cognitivo, sobre todo cuando han tenido familiares con enfermedad de Alzheimer.
Estudio Cache County – Terapia Hormonal y Menopausia
Un estudio observacional importante, cuyos resultados se han publicado en 1999 y en el 2002, que ha venido a puntualizar conceptos es el “Cache County Study” [81,82,83], un estudio de cohorte, longitudinal que fue realizado para determinar la incidencia y prevalencia de enfermedad de Alzheimer tanto en varones como en mujeres ancianas, y en estas ultimas medir el impacto de la terapia hormonal, partiendo del supuesto que la depleción posmenopáusica de estrógenos endógenos contribuía a incrementar el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
Las pacientes fueron valoradas con el Modified Mini Mental State (MMMS). 1357 varones con edad promedio de 73.2 años y 1889 mujeres con 74.5 años de edad hicieron parte de la valoración. 35 varones (2.6%) y 88 mujeres (4.7%) desarrollaron enfermedad de Alzheimer.
Al considerar a los mayores de 80 años de edad, se observó mayor incidencia y un riesgo incrementado en las mujeres HR: 2.11 (IC: 1.22-3.86). Las mujeres que usaron terapia hormonal tuvieron un riesgo reducido de enfermedad de Alzheimer (26 eventos en 1066 participantes). Comparados con no usuarias de terapia hormonal (58 eventos en 800 mujeres). Para una HR: 0.59 (IC: 0.36 – 0.96). No obstante la disminución del riesgo varió según la duración del uso de la terapia hormonal, alcanzando valor estadístico con diez o más años de uso.
O sea 7 eventos en 427 participantes. Lo que permite calcular un HR: 0.41 (IC: 0.17 – 0.86) al compararlas con mujeres nunca usuarias. Cuando se utilizó por menos de tres años el HR: 0.82 (IC: 0.38 – 1.57) y si se utilizó entre tres y diez años el HR: 0.60 (IC: 0.26 – 1.22). Ya que el intervalo de confianza atraviesa la unidad, no son significativas las diferencias en estas ultimas consideraciones.
Concluyeron Zandi et al, los autores del “Cache County Study” [82] que la terapia hormonal pudiese ser potencialmente efectiva para disminuir el riesgo de la enfermedad de Alzheimer, pero debiese ser administrada por más de diez años.
La enfermedad de Alzheimer es uno de los obstáculos más frecuentes para un envejecimiento sano [44]. Afecta al doble de mujeres que de varones, en parte debido a la expectativa de vida más corta de los varones.
Estudio BLSA – Terapia Hormonal y Menopausia
El Instituto Nacional de envejecimiento de los Estados Unidos condujo hace algunos años el “Baltimore Longitudinal Study of Agin” (BLSA), estudio longitudinal de envejecimiento de Baltimore [84], un estudio observacional, multidisciplinario, prospectivo en el cual en 472 mujeres en premenopausia o postmenopausia, seguidas en promedio por 16 años, se encontró que el riesgo relativo de enfermedad de Alzheimer en usuarias de terapia hormonal en comparación con no usuarias era RR: 0.46 (IC: 0.2 -0.9), indicando un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer entre mujeres que habían reportado el uso de estrógenos.
Los autores del BLSA [84] señalaron la necesidad de estudios clínicos aleatorizados que confirmaran la asociación entre terapia hormonal y la disminución en el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
Más adelante señalaremos en detalle como los resultados de ensayos clínicos randomizados, doble ciego, placebo controlado. Están en contravía a los obtenidos en estos estudios observacionales.
Ensayo Clínico WHIMS – Terapia Hormonal y Menopausia
Hasta la presente el más importante ensayo clínico realizado para establecer relación entre terapia hormonal y estado cognitivo. Es el estudio “Women’s Health Initiative Mental Study” (WHIMS) [85]. Un subgrupo del WHI. Estudio randomizado, placebo controlado, prospectivo y doble ciego, en mujeres con edad promedio de 63.3 años de edad, que estaban en promedio con doce años de postmenopausia. Y estando menos del 10% en los primeros cinco años de postmenopausia, para establecer los cambios en memoria y las habilidades mentales.
Subestudio WHIMS – Terapia Hormonal y Menopausia
El subestudio WHIMS se realizó tanto en la rama de estrógeno más progestina, como en la rama de sólo estrógenos. En el WHIMS, rama de estrógeno más progestina [85] se incluyeron 4532 mujeres posmenopáusicas con edades entre 65 y 79 años de edad, libres de demencia probable, para valorar el efecto de estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona en la incidencia de demencia y en la función cognitiva global medida anualmente con Modified Mini-Mental State examination (3MSE).
2229 mujeres fueron randomizadas a recibir terapia hormonal y 2303 al grupo placebo. 61 eventos de demencia probable fueron diagnosticados durante los 5 años de seguimiento. Siendo 40 (66%) en el grupo hormonal y 21 (34%) en el de placebo, para un HR: 2.05 ( IC: 1.21 – 3.48). O sea 45 eventos por 10.000 mujeres/año de uso de terapia hormonal frente a 22 eventos por 10.000 mujeres/año en el grupo placebo. Para un incremento de 23 eventos de demencia probable por cada 10.000 mujeres/año.
Se señala la falta de impacto favorable sobre la aparición de síntomas de demencia senil en mujeres en postmenopausia tardía. Y en ancianas con edades entre 65 y 79 años. Y contrario a lo esperado se incrementó dicho riesgo al doble. En el estudio se precisó que tampoco se detuvieron la progresión de las dificultades para recordar, el prestar atención, el seguir instrucciones o usar correctamente algunas palabras.
Alzheimer y terapia hormonal
La enfermedad de Alzheimer es uno de los tipos de demencia senil en la cual se afectan áreas anatómicas cerebrales que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. Quedando la persona afectada con gran tendencia a repetir actividades, a desorientarse, a dejar de cuidarse y a olvidar todo de forma paulatina y progresiva. Suele ser un compromiso de las edades avanzadas.
El estudio WHIMS, rama estrógeno más progestina [85] señala que no existe diferencias entre el grupo hormonal y el placebo con respecto a la posibilidad de disminuir síntomas de deterioro cognitivo leve, que es una condición en la cual existe pérdida de las actividades mentales como prestar atención, recordar o pensar. Por ser leves las manifestaciones no hay pérdida de la independencia.
En junio del 2004, Jama publica los resultados finales del WHIMS, rama de sólo estrógeno, [86, 87, 88], un estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado realizado en mujeres de 65-70 años de edad, puesto en practica entre junio 1995 y febrero del 2004, en 39 de los 40 centros clínicos donde se realizó el WHI. 2947 mujeres fueron incluidas, siendo randomizadas 2808 (95.3%).
1387 a recibir 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados y 1421 a placebo. Para establecer la función cognitiva global medida anualmente con Modified Mini-Mental State examination (3MSE). Realizándose seguimiento por 7.4 años. La Tabla N° 9 tiene las características demográficas en detalle.
Luego del seguimiento, los puntajes fueron menores entre las mujeres asignadas al grupo hormonal comparadas con placebo. El efecto adverso de la terapia estrogénica fue más pronunciado entre mujeres que tenían al inicio del estudio una baja puntuación cognitiva.
El riesgo relativo de tener una disminución de 10 unidades en la puntuación. Se estimó para el uso de estrógenos equinos conjugados en mujeres en el rango etáreo de 65 -70 años de edad. Es del RR: 1.47 (IC: 1.04 – 2.07). Con lo cual se señala que las mujeres mayores de 65 años. Con el uso actual de la terapia con estrógenos se obtiene un efecto adverso sobre la función cognitiva global.
Alzheimer y terapia hormonal – apreciaciones
El estudio no se centra en la valoración del uso de la terapia hormonal en mujeres en transición menopáusica y su repercusión en la edad mayor. Una valoración dentro de diez años de las mujeres ingresadas al WHI en edad de 50-60 años. Puede brindar una información interesante, a la presente no hay datos disponibles para determinar dicho impacto. Hay consenso mundial en no ordenar terapia estrogénica en mujeres mayores de 65 años con miras a mejorar el desempeño cognitivo [4,14,15,67].
WHIMS – Posición sobre deterioro cognitivo y Terapia hormonal
En otra publicación del WHIMS [87] se abordan los aspectos y los resultados más importantes con respecto a posible demencia y deterioro cognitivo leve con el uso de sólos estrógenos.
En la población del WHIMS, 47 participantes fueron diagnosticadas con probable demencia, siendo 28 en el grupo hormonal y 19 en el placebo, para un incremento del 49% entre las que recibieron estrógenos frente a las de placebo, o sea una rata de 37/10.000 mujeres/año de las que recibían estrógenos y 25/10.000 mujeres/año de las que recibían placebo, para un exceso en el grupo de terapia hormonal de 12 eventos/10.000 mujeres/año, lo cual es menor aunque muy similar a lo obtenido en el WHIMS, rama de estrógenos más progestina [85] donde la rata para el uso de terapia hormonal fue de 45/10.000 mujeres/año frente a 22/10.000 mujeres/año, para un incremento de 23 eventos/10.000 mujeres/años del grupo medicado.
Hazard Ratio en demencia y alzheimer
El Hazard Ratio global encontrado en la sumatoria de las dos ramas para probable demencia. Incluyendo demencia vascular y enfermedad de Alzheimer. Fue HR: 1.76 (IC: 1.19 -2.60), lo cual es estadísticamente significativo.
Por otro lado 76 participantes fueron diagnosticadas de deterioro cognitivo leve en el grupo de estrógenos y 58 en el grupo placebo. Para un HR: 1.34 (IC: 0.95 – 1.89) que no es estadísticamente significativo. Señalándose como conclusión que la terapia estrogénica no reduce las posibilidades de demencia y de deterioro cognitivo leve en las mujeres de 65 años promedio.
Los resultados del WHIMS, en sus ramas de estrógeno más progestina [85] y de sólo estrógeno [87]. Así como los resultantes de la sumatoria de ambas, son similares. Hoy día no se indica la terapia estrogénica o terapia hormonal, en mujeres de más de 65 años de edad. Tratando de establecer un beneficio cognitivo o demencia.
Es prudente enfatizar que los resultados no quieren decir que estrógenos o estrógenos más progestina. Tengan efectos favorables o desfavorables sobre demencia o enfermedad de Alzheimer. Lo que el estudio claramente indica es que mujeres mayores de 65 años de edad. No deben ser tratadas con estrógenos sólos o combinados con acetato de medroxiprogesterona para prevención de demencia o para mejorar la cognición.
Todavía es una incógnita si la terapia estrogénica o estrogénica/progestínica puede efectuar prevención primaria de demencia si se la comienza en la transición menopáusica [44].
Estudio HERS – Terapia Hormonal y Menopausia
Por su parte Grady D et al publican en American Journal Medicine del 2002 [89]. El efecto de la terapia hormonal en la función cognitiva, utilizando parte de la población contenida dentro del “Heart and Estrogen/progestin Replacement Study” (HERS) [23]. Características demográficas que están detalladas en la Tabla N° 10.
De los veinte centros que participaron en el HERS, diez aportaron información para el sub-estudio sobre función cognitiva. Siendo randomizadas 662 a terapia hormonal y 666 a placebo. Al finalizar el seguimiento de 4.2 años, habían permanecido en el estudio 517 mujeres del grupo estrógeno/progestina (78%) y 546 del grupo de placebo (82%).
Se aplicaron seis pruebas estandarizadas para valorar la función cognitiva.
1° Modified Mini-Mental Status Examination, que es una batería para evaluación cognitiva en general con componentes para orientación, concentración, lenguaje, praxis. Así como para memoria inmediata y tardía, con score de 0 -100 puntos. Siendo entre más alta la puntuación alcanzada, mejor la habilidad cognitiva.
2° Verbal fluency, un test de memoria semántica, producción verbal y lenguaje. Con score estructurado según el número de animales que podía mencionarse en un minuto. Entre mayor score se obtuviese mejor el nivel cognitivo.
3° Boston Naming, un Test de lenguaje de quince ítems que se basa en el número correcto de respuestas a una pregunta especifica.
4° Word list memory, habilidad para recordar diez palabras en tres pruebas separadas. Para un máximo de 30 puntos.
5° Word list recall, habilidad para recordar diez palabras después de diez minutos, para diez puntos el logro máximo.
6° Trial B, una prueba en la cual se realiza medición del tiempo necesario para habilidades visuales y rastreo visual. Entre menos puntuación se alcance, mejor la función cognitiva.
La Tabla N° 11 presenta las características demográficas de la población del sub-estudio de función cognitiva del HERS [89] sin que existan diferencias significativas entre los dos grupos. Es prudente recordar que todas las mujeres tenían enfermedad coronaria establecida, útero intacto. Y fueron randomizadas a recibir 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona o placebo.
La Tabla N° 12 presenta los resultados obtenidos en las seis pruebas. Observándose que entre ellas no existen diferencias que tengan significado estadístico. Por lo cual la administración de terapia hormonal no genera un mejoramiento en la función cognitiva de mujeres con 66 años de edad promedio que padecen enfermedad cardiovascular.
Estudio Rótterdam – Terapia Hormonal y Menopausia
Debe recordarse que Breteler et al en Rótterdam Study [90] publicado en 1994 señalaron que las mujeres con enfermedad coronaria tienen un incremento en el riesgo de deterioro cognitivo y demencia. Debido a enfermedad de Alzheimer así como a enfermedad vascular cerebral. Tal como se ha señalado insistentemente los resultados de este estudio realizado con terapia hormonal no pueden extrapolarse a la administración de estrógenos solos.
Al estudio se le ha señalado como debilidad el no haber realizado los Test de valoración de la función cognitiva al inicio del ensayo clínico. Ya que la comparación entre los datos básales y los del final del estudio, hubiesen aportado un mayor poder a las conclusiones. El estudio de función cognitiva en mujeres del HERS no permite señalar si los resultados obtenidos se pueden aplicar a mujeres sin enfermedad coronaria.
Sociedad Internacional de Menopausia
A su vez la Internacional Menopause Society [66] señala que no existen evidencias que la terapia hormonal sea benéfica para una demencia existente. Existe consenso que no se debe iniciar terapia hormonal después de los 65 años de edad para prevenir demencia. Puesto que se puede presentar incremento en el cuadro durante los siguientes cinco años.
La evidencia continúa siendo muy insuficiente para apoyar por eficaz o para contraindicar por los riesgos, a la terapia hormonal, sea de sólo estrógenos o combinada de estrógenos más progestina, para la prevención primaria de la demencia senil, cuando la administración se inicia durante la perimenopáusia o en la postmenopausia temprana, así lo señala la NAMS en su pronunciamiento del 2003 [59].
A la vez en su pronunciamiento revisado de octubre del 2004 la Internacional Menopausia Society señala que no existen evidencias que en las mujeres sin demencia y sin aterosclerosis, se vean negativamente afectadas por los estrógenos [16].
La terapia hormonal parece ser neutra, no producir beneficios ni riesgos en el tratamiento sintomático de la demencia secundaria a la enfermedad de Alzheimer. En la actualidad no se sabe si los remedios de hierbas u otros productos “naturales”. Recomendados como complementos alimenticios e incluso que se hacen circular como fármacos. Son útiles o seguros para la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia
Por su parte la European Menopause and Andropause Society (EMAS) [12] señala que es evidente que en el WHIMS no se observa mejoría de la función cognitiva ni prevención de las mujeres que usaban terapia estrógeno más progestina, mientras que en el WHI, rama de estrógenos más progestina sí hubo incremento en el riesgo de demencia, posiblemente por causas trombóticas, pero es significativo solamente en las mujeres mayores de 75 años de edad.
American Society for Reproductive Medicine [1] señala que se necesitan ensayos clínicos que evalúen los efectos de los estrógenos sobre la memoria y la cognición en mujeres en transición menopáusica. Se ha propuesto la hipótesis que la intervención [1] temprana con estrógenos puede ser preventiva, mientras la intervención tardía puede ser peligrosa en lo que tiene que ver con la función cerebral [68].
Ensayo clínico de mortalidad y terapia hormonal
Salpeter et al [199] publican en el 2004 un metanálisis de 30 ensayos clínicos para establecer la asociación de terapia hormonal con mortalidad en mujeres jóvenes y mayores. Evaluaron 26708 participante, lo que significa 119118 mujeres/año.
La edad promedio de las incluidas en el grupo de terapia hormonal fue 62.2 +/- 8.9 años y 63.4 +/- 9.1 en el grupo placebo. 518 muertes fueron reportadas entre las 14147 del grupo terapia hormonal. Y 501 muertes entre 12561 participantes del grupo placebo. Para un OR: 0.98 (IC: 0.87 – 1.18).
Las muertes por evento cardiovascular fueron 215 en el grupo medicado y 187 en el placebo para OR: 1.10 (IC: 0.90 – 1.34). Las muertes por cáncer fueron 184 en el grupo hormonal y 171 en el placebo para OR: 1.03 (IC: 0.23 – 1.29). No siendo significativa la diferencia en ninguna de las condiciones. Teniendo por tanto la terapia hormonal un impacto neutro sobre muerte por cáncer, evento cardiovascular y mortalidad global. Tomando en consideración todas las edades.
Al considerarse la muerte por otras causas, la terapia hormonal si reduce la mortalidad por todas esas otras causas agrupadas. Al observarse 91 muertes entre usuarias de hormonas y 126 de placebo. Para OR: 0.67 (IC: 0.51 – 0.88), que posee significancia estadística.
En consideración el total de muertes en mujeres de menos de 60 años de edad. Se observan 53 deceso entre 2576 del grupo hormonal frente a 68 de 1565 del grupo placebo. Para un OR: 0.61 (IC: 0.39 – 0.95), siendo estadísticamente significativo y protector. Luego, al valorar la totalidad de muertes en mujeres mayores de 60 años se observan 465 en 11571 participantes que utilizaban terapia hormonal. Frente a 433 de 10996 que recibieron placebo. Para OR: 1.03 (IC: 0.90 – 1.36) careciendo de significancia estadística.
Conclusiones de los Estudios Clínicos de Terapia Hormonal en Menopausia
Todos estos resultados son un fuerte argumento para considerar la necesidad de no globalizar los datos que se obtienen al medir los impactos de la terapia hormonal en mujeres en postmenopausia. Y señalan la importancia de separar a las mujeres en postmenopausia temprana de aquellas que están en postmenopausia tardía.
La mujer en postmenopausia para mejorar y conservar la salud desde un punto de vista integral. Sea que use o no la terapia hormonal, debe seguir todas las medidas señaladas en la Tabla N° 13.
Es pertinente conocer, y enfatizarlo a las pacientes, que los estudios disponibles hasta la fecha. No han demostrado que el tratamiento con estrógenos, prevengan las arrugas y los efectos de la vejez. El envejecimiento es un hecho biológico de todos los tejidos. La terapia hormonal no puede ser vista como la píldora de la eterna juventud.
Con la terapia hormonal al parecer existe un efecto de tipo cosmético. Que contribuye a conservar la lozanía, la elasticidad y la suavidad de la piel. También se ha señalado como beneficio la probable disminución en la incidencia de artritis. Y una menor incidencia de pérdida dentaria temprana.
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