Los Estrógenos y el Estudio HOPE, En la apertura a las bajas dosis

Séptima reflexión: Estrógenos y el Estudio HOPE

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“En mi cielo al crepúsculo eres como una nube
y tu olor y forma son como yo los quiero”
Pablo Neruda

La palabra estrógeno desde el punto de vista etimológico se deriva del griego, de las raíces estro que signifi ca “frenesí” o “deseo loco” y de gennein que signifi ca “engendrar”. Se sostiene que la palabra estrógeno pudo ser acuñada en el año de 1929 por el investigador Edward Doisy.

La historia del desarrollo del conocimiento sobre los estrógenos y su posterior aplicación, es en gran medida apasionante, teniendo una evolución de muchos años. Ya en 1895 Rudolph Chrobak trataba síntomas relacionados con la menopausia con la administración oral de tejido ovárico [2].

Para 1899 se conocía que el ovario producía secreciones endógenas. Sustancias que transportadas por la sangre, podían llegar a inducir cambios en el útero y en el resto de los órganos genitales. Siendo Josef Halban participe importante de dichos hallazgos.

Para 1927 se empezó a utilizar la terapia hormonal farmacológica bajo el nombre comercial de Progynon. Primera preparación comercial para el síndrome climatérico, medicamento fabricado utilizando extractos de estrógenos obtenido de placentas de animales [2]. Para esos momentos todavía se desconocía la existencia de los tres estrógenos naturales: estrona, estradiol y estriol. Pronto se observó que la orina de mujeres en embarazo era muy rica en estrógenos, por lo cual la fuente para la producción farmacéutica de estrógenos, cambio de la placenta de animales a la orina de mujeres en embarazo.

(Lea También: Las Nuevas Progestinas, ya están disponibles)

Para inicios de 1930 se logró establecer la estructura molecular de la estrona y a la par fue aislada de la orina de mujeres embarazadas.

Para la misma época se determinó que la estrona se encontraba en cantidades abundantes en la orina de yeguas preñadas. También en 1930 se aisló de orina de mujeres embarazas, el estriol. Dos años después se sintetizó el estradiol y dos años más tarde fue aislado desde ovarios de cerda.

El estradiol es el más potente de los estrógenos ováricos y es aproximadamente seis veces más potente que la estrona. También en la década de los treinta se sintetizaron esteres de acción más larga como el ácido benzoico de estradiol y el dipropionato de estradiol. Y el primer estrógeno activo por vía oral: el etinilestradiol. Esta sustancia ha venido a ser el estrógeno oral más eficaz, usado en la inmensa mayoría de los anticonceptivos orales combinados.

Ya en 1932 Geist [136] utilizaba estrógenos en mujeres en postmenopausia para tratar oleadas de calor, irritabilidad y disminución de la libido [2]. Albright [137] en una publicación de 1936 se señala que la menopausia está característicamente relacionada con una disminución de la secreción estrogénica y un aumento de las gonadotropinas hipofisiarias.

En 1941 se empezaron a utilizar los estrógenos equinos conjugados, como terapia hormonal, productos farmacológicos aislados desde orina de yeguas preñadas. Los estrógenos equinos conjugados son una gran mezcla de múltiples y diferentes sustancias con actividad estrogénica. Se consideran que son más de 200 sustancias siendo las más importantes el sulfato de estrona, el sulfato de equilina, el 17 Alfa-dihidroequilina, el estradiene, el 17 Alfa-estradiol, el 17 Beta-dihidroequilina y el muy recientemente estudiado Delta 8,9-dehidroesterona.

La mayoría de los componentes estrogénicos de los estrógenos equinos conjugados, que están en pequeñas cantidades, no han sido todavía clasificados en su estructura química o farmacodinámica [2]. Además de los esteroides estrogénicos, la mezcla contiene esteroides progestagénicos y androgénicos. Existe controversia en torno a si todos los componentes son necesarios para producir el efecto esperado y similar al del 17 Beta-estradiol.

Además se ha señalado que el metabolito 4-Hidroxiequilinina es capaz de producir efectos tóxicos y tener algo de relación con el cáncer de mama. Que suele ser el principal y más generalizado temor relacionado con la administración de los estrógenos, pese a los resultados obtenidos recientemente en el WHI, rama de sólo estrógenos.

Donde se encontró que la administración de 0.625 Mgs de Estrógenos equinos conjugados por 7.2 años no incremento el riesgo de cáncer de mama. La administración de 0.625mgs/día de estrógenos equinos conjugados es seguida de una rápida absorción, realizándose un fuerte metabolismo a nivel del hígado, lo que es conocido como el primer paso hepático [2].

En 1951 se sintetizó el valerato de estradiol, sustancia que administrada por vía oral, durante el proceso de absorción a nivel intestinal y en el metabolismo hepático se separa de la fracción valerato permitiendo el paso del estradiol puro al torrente sanguíneo. Cuatro horas después de una administración por vía oral de 2 mg/día de valerato de estradiol se alcanza el pico de 900 pmol/L, teniendo una vida media de 14 a 21 horas [2,138].

Recientemente se ha utilizado el Hemihidrato en reemplazo del Valerato para conseguir una mayor estabilidad al momento de la liberación. El 17 Beta-estradiol se puede también administrar en forma transdérmica como parche y en forma percutánea como gel.

En los sistemas terapéuticos transdérmicos de estrógenos se produce una difusión pasiva desde el parche hacia la epidermis, a las papilas dérmicas y luego a la micro circulación de la piel [139]. Los primeros sistémicos de parches, también denominados de reservorios, contenían el estradiol de forma soluble en un gel de etanol.

La generación siguiente fueron los parches de tipo matriz, en el cual el estradiol estaba incorporado al sistema adhesivo evitándose el uso del alcohol, lo cual evita la irritación local que produce el etanol. Hoy están disponibles parches que liberan entre 25 y 100 ug/día de estradiol. Algunos de ellos para uso continuo por siete días. Se considera válido reducir las dosis cortando los parches. De un sistema transdérmico que libera 50ug/día de estradiol se alcanzan concentraciones en sangre entre 40 y 60 pg/ml [2,139].

Se ha realizado por el Transdermal HRT Investigation group un estudio randomizado donde comparan efectividad, tolerabilidad y aceptabilidad de la terapia transdérmica. Una de las grandes ventajas de la vía transdérmica es el evitarse el primer paso hepático, con lo cual se evita la síntesis de proteínas hepáticas, no modificándose los niveles circulantes de renina-sustrato, globulina transportadora de tirotropina, globulina transportadora de hormonas sexuales, globulina transportadora de cortisol [2].

Al parecer los factores de coagulación son menos afectados por la vía transdérmica que por la vía oral, así mismo hay menor impacto desfavorable sobre los triglicéridos y menor impacto favorable sobre las HDL-colesterol al utilizar parche que vía oral.

La forma percutánea es administrar estradiol disuelto en un solvente agua-alcohol en forma de gel. Se puede llegar a niveles plasmáticos de 50 pg/ML de Estradiol. La absorción se produce desde la piel siendo proporcional a la superficie de aplicación, ofreciendo como desventaja la posibilidad de fluctuaciones en dicha absorción De todas formas, la administración de 3 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía percutánea, ejercen supresión de FSH con una potencia similar a la que causan 2 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral [2].

Se debe recordar que el 17 beta-estradiol es sintetizado a partir de la diosgenina, un compuesto natural presente en la planta Mexican Dioscorea. La diosgenina luego de múltiples pasos es convertida en estrona la cual es hidrogenada a 17 beta-estradiol. Que es idéntico al 17 beta-estradiol humano [2]. Que es el estrógeno realmente natural y el más importante que se produce en el ovario.

Después de administrarlo por vía oral experimenta el fenómeno metabólico del primer paso hepático, alcanzándose el pico a las 1.5 horas y teniendo una vida media de 14 horas. Luego de administrar 1 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral, se alcanzan niveles séricos de 57 – 60 pg/Ml, que son niveles similares a los de la fase folicular temprana de mujeres con ciclos menstruales [2].

Se ha sugerido que existen sospechas que los metabolitos del 17 beta- estradiol. El 16 Alfa-hidroxiesterona y el 4-hidroxiesterona pudiesen estar relacionados con el desarrollo del cáncer de mama.

En resumen, en la terapia hormonal, como estrógenos se utilizan el 17 Beta-estradiol y estrógenos equinos conjugados. Que aunque parecen tener la misma potencia para el manejo de los síntomas relacionados con la menopausia, los perfiles de actividad no son idénticos.

Debiese tenerse presente que los estrógenos equinos conjugados debido a su mayor potencia estrogénica. Causan una respuesta más pronto que el 17 Beta-Estradiol, impactan en mejor forma el metabolismo de los lípidos. Tienen un mayor efecto colateral indeseable por el aumento en la producción de factores de la coagulación y tienen efectos hepatogénicos que son mucho más marcados. Debe tenerse presente que las diferentes rutas ofrecen diferentes efectos y diferentes impactos metabólicos.

Tanto en las mujeres en perimenopáusia como en posmenopáusia los siguientes factores están involucrados en la individualización biológica de la respuesta a la terapia hormonal:

1.  La disponibilidad y receptividad de los receptores estrogénicos.
2.  El tipo de estrógeno administrado y sus diversos metabolitos.
3.  La vía de administración.
4.  Magnitud de la producción o sea la biosíntesis endógena de estrógenos, realizada básicamente por aromatización periferica de andrógenos.
5.  La presencia de la Globulina Transportadora de Hormonas Sexuales (SHBG).
6.  Las influencias ambientales y los estilos de vida. El hábito de fumar incrementa el metabolismo hepático del estrógeno administrado por vía oral. Reduciéndose en un 50% los niveles sanguíneos estrogénicos, comparados con no fumadoras o con mujeres que reciben terapia estrogénica no oral [140]. Siempre se debe estimular el abandono del habito de fumar.

Si bien en la práctica clínica se puede considerar que con la administración de 17 Beta-estradiol y con los estrógenos equinos conjugados se pueden alcanzar éxitos similares. Es prudente insistir que la respuesta benéfica e incluso la adversa, de las mujeres a la administración de la terapia hormonal son individuales.

Se pudiese señalar que la necesidad hormonal de cada mujer es específica a ella y tan individual como su propia huella digital. Ello lo propuso Notelovitz en una publicación del año 2000. Ya desde 1982 Marshchak y Colaboradores [86] evaluaron las propiedades fármacodinámicas y bioquímicas de varias preparaciones estrogénicas. Incluidas el sulfato de estrona, los estrógenos equinos conjugados, el etinilestradiol y el estradiol micronizado entre otros, en mujeres saludables posmenopáusicas. Observando respuestas muy diversas y muy variables de las mujeres a todos los productos, señalándose una vez más la respuesta individual. Ello permite señalar que un estrógeno no es igual que otro, y ninguno es mejor que los demás.

Los efectos secundarios que suelen llevar al abandono del uso de la terapia hormonal con la pérdida de los efectos benéficos, y la presencia de riesgos reales y potenciales que están relacionados directamente con el accionar de los esteroides estrogénicos. Han llevado a estudiar dosis inferiores que permitan la conservación de los beneficios minimizándose los riesgos y los efectos secundarios [141].

Esas investigaciones permiten que hoy tengamos una clasificación dada según la concentración presente en el preparado a administrar y sus equivalencias según las rutas de administración. Se ha considerado que la administración de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados es clínicamente equivalente a 1.0 Mgs/día de 17 Beta-estradiol vía oral y a 0.050 mgs/día de 17 Beta-estradiol por vía transdérmica o percutánea [142,143,144].

El concepto de bajas dosis de estrógenos (Low-dosage estrogen). Se reserva para la administración de 0.45 a 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados o sus equivalencias 0.5 a 0.25 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral. O 0.025 mgs de 17 beta-estradiol por vía transdérmica o percutánea [142,143,144]. Tabla N° 30.

Es de notar que diversos autores, entre ellos Mattson y Sporrong [145]. Consideran que es baja dosis de estrógenos la administración de 1 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral y lo consideran equivalente a 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados por vía oral y a 0.025 mgs/día de estradiol transdérmico y percutáneo. Por su parte Carolyn Crondoll [146] considera que son biológicamente equivalentes bajas dosis de estrógenos. 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados, 0.025 – 0.075 mgs/día de estradiol transdérmico, 0.5 – 1.0 mgs/día de estradiol oral. 0.05 mgs/día de etinilestradiol oral y 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados sintéticos.

Numerosos estudios pequeños de corta duración habían señalado que dosis menores a las convenidas eran efectivas para reducir la frecuencia y la severidad de las oleadas de calor, así como en el manejo de la atrofia urogenital. Se necesitaba un estudio de larga duración para puntualizar los hallazgos, y sobre esas premisas se diseñó un estudio prospectivo aleatorizado que es el “Heart, Osteoporosis, Progestin and Estrogen” (HOPE) [27,28,29,30,31,32]. Con los resultados obtenidos prácticamente se solidificaron las posibilidades de uso clínico con las bajas dosis de los estrógenos.

Hasta la presente varias publicaciones [27,28,29,30,31,32] se han realizado con los resultados obtenidos en el Women´s HOPE Study. Un estudio que involucró 2673 mujeres saludables, posmenopáusicas, con edades entre 40 y 65 años. Que fueron randomizadas a un ensayo clínico doble ciego, placebo controlado. Las mujeres reclutadas debían conservar el útero, no haber presentado menstruaciones en el último año, tener niveles de FSH superiores a 30 UI/ml y tener niveles de estradiol inferiores a 50 pg/ml.

Los criterios de exclusión fueron muy exigentes. Señalándose entre ellos: historia o presencia de enfermedad cerebro vascular o cardiovascular, enfermedad vesical. Presencia de neoplasias estrógeno dependientes, desordenes endocrinológicos – excepto enfermedad tiroidea -. Hipersensibilidad al estrógeno o las progestinas. Uso de cualquier medicamentos que contuviera estrógenos, progesterona o andrógenos en las ocho semanas previas al inicio del estudio. Citología cervical anormal, diagnóstico previo de hiperplasia endometrial.

Alteración en las pruebas de función hepática, hábito de fumar con un consumo superior a 15 cigarrillos por día. Uso de DIU en los últimos tres meses, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática crónica, historia de cáncer de piel. Desordenes trombóticos o embólicos. Uso de cualquier fármaco para oleadas de calor en las últimas dos semanas, niveles de glicemia superior a 125 mg/día. Colesterol total superior a 300 mg/dl, triglicéridos superiores a 300 mg/dl. Tensión arterial diastólica sobre 90 mm/Hg, o el uso de más de dos antihipertensivos, o presencia de cambios malignos en la mamografía.

La población del estudio HOPE fue evaluada por un año para establecer los efectos sobre síntomas relacionados con la menopausia, las modificaciones endometriales y el perfil de sangrado. En el segundo año de seguimiento el objetivo fue examinar el efecto sobre la densidad ósea, lipoproteínas, factores de coagulación y sobre el metabolismo de los carbohidratos. La población fue aleatorizada en ocho grupos:

1.  Placebo.
2.  Uno de estrógenos equinos conjugados 0.625 Mgs/día.
3.  Estrógenos equinos conjugados 0.625 Mgs/día, más Acetato de Medroxiprogesterona 2.5 Mgs/día.
4.  Estrógenos equinos conjugados 0.45 Mgs/día.
5.  Uno de estrógenos equinos conjugados 0.45 mg/día más Acetato de Medroxiprogesterona 2.5 Mgs/día.
6.  Estrógenos equinos conjugados 0.45 Mgs/día más Acetato de Medroxiprogesterona 1.5 Mgs/día.
7.  Estrógenos equinos conjugados 0.3 Mgs/día.
8.  Por último, uno de estrógenos equinos conjugados 0.3 Mgs/día más Acetato de Medroxiprogesterona 1.5 Mgs/Día.

Se utilizó un diseño doble enmascarado, con doble presentación para administrar el medicamento en estudio. Todos los grupos recibieron un suplemento de carbonato de calcio (600 Mg/día de calcio elemental).

En Fertility and Sterility de junio del 2001 [27,28] se publicaron los primeros dos informes finales del Women´s HOPE Study. 2.673 mujeres fueron ingresadas al estudio, siendo las principales características demográficas las siguientes. Edad de 53.3 ± 4.9 años, establecimiento de la menopausia a los 48.5 ± 4.3 años, con 4.7 ± 4.2 años de post menopausia, peso de 65.5 ± 8.7 kilogramos e índice de Masa Corporal de 24.4 ± 2.8 kg/m2. Caucásicas el 88%, Afro americanas el 6%, Hispanas el 4%, Asiáticas menos del 2%, Indígenas menos del 1% y Árabes menos del 1%.

Las características demográficas se detallan en la Tabla N° 18. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para edad, edad de la menopausia, años desde la menopausia, talla, peso, índice de masa corporal, paridad o raza.

Utian et al [27] analizan a 241 de las participantes, las cuales presentaban síntomas vasomotores. Se observó que desde la primera semana se presentaba una reducción marcada en el número de oleadas de calor por día en todos los grupos en los cuales se utilizó terapia hormonal. El número de oleadas de calor pasaron de ser diez diarias en promedio al inicio del tratamiento a menos de una por día a las doce semanas de terapia hormonal, con todos los regimenes utilizados.

El impacto favorable en la reducción del número diario de oleadas de calor fue de inicio más temprano con la terapia combinada que con la administración de estrógenos solos. No existiendo diferencias significativas entre las diferentes dosis del grupo de terapia combinada, pero sí una diferencia favorables y estadísticamente significativa entre cada uno de los grupos de terapia hormonal combinada y el placebo.

En el grupo de sólo estrógenos del HOPE se produjo un mayor efecto favorable sobre el número de oleadas de calor por cada día con la administración de 0.625 mgs/día, que al administrar 0.45 mgs/día o 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados. Pero las diferencias entre ellos no son significativas, pero sí con respecto al placebo. Estos datos enfatizan y señalan el efecto favorable de las bajas dosis de estrógenos equinos conjugados sobre el número de oleadas de calor por día.

El efecto favorable sobre oleadas de calor también se observa cuando se analizan el número de oleadas de calor por ciclo y comparadas durante doce ciclos de tratamiento. Con todos los regimenes evaluados, fuesen de sólo estrógenos o estrógenos más progestina, el efecto fue favorable, sin diferencias estadísticas significativas entre ellos pero sí con respecto al placebo.

Una notoria, rápida y persistente mejoría en la severidad de las oleadas de calor, durante 12 ciclos de tratamiento. Se observó en todos los regimenes terapéuticos, sin diferencias estadísticas significativas y sí con diferencias significativas con respecto al placebo. Es de señalar que como placebo se había utilizado la administración de 600 mgs/día de Carbonato de Calcio.

Ya que el estudio HOPE permite establecer, sin diferencias estadísticas, que con las diferentes dosis de estrógenos equinos conjugados solos o combinación. Las mujeres participantes manifestaron disminución en el número de oleadas de calor por día y disminución en la severidad de las oleadas de calor. Se comprueba lo señalado en los estudios pequeños y cortos, con respecto a la validez para el uso clínico de concentraciones menores de estrógenos.

Así, dosis inferiores a las consideradas dosis estándares, configuran las bajas dosis dentro de la terapia hormonal. El estudio también valida la importancia que puede tener la reducción en la concentración de las progestinas. Es de importancia señalar que el número de las oleadas de calor y la severidad de ellos, fueron los únicos síntomas vasomotores evaluados. Dejándose de considerar otros síntomas como el insomnio, depresión, irritabilidad, sudoración, etc., que hacen parte del complejo conocido también como síndrome climatérico.

En el año 2004 Shulman y Harami [54] señalaron que el uso de bajas dosis de Estradiol transdérmico son muy eficaces para manejar síntomas clínicos en mujeres en perimenopáusia. Y consideran que son signos clínicos: ciclos menstruales irregulares, alteraciones del sueño, síntomas vasomotores, cefalea y migraña.

Enfatizan [54] que perimenopáusia es un intervalo de tiempo en que la declinación ovárica produce niveles irregulares y fluctuantes de estrógenos circulantes. Y anotan que la Sociedad Americana de Menopausia [4] así como la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva [37]. Consideran perimenopáusia como la suma de la transición menopáusica más el primer año posterior a la menopausia.

A su vez Notelovits et al [147] señalan que 1 Mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral reduce en forma significativa y con igual impacto las oleadas de calor como lo realizan dosis superiores. Teniendo estas bajas dosis diferencias significativas con respecto al placebo.

También Mattsson y Sporrong [145] reportaron que 0.5 mgs/día de acetato de noretisterona combinado con 1 mgs/día de estradiol son significativamente más efectivos que el estradiol solo para resolver las oleadas de calor en un seguimiento de doce semanas. Se ha señalado que las mujeres que reciben 1 mgs/día de estradiol tienen menos mastalgias que las que reciben 2 mgs/día [145]. Ello tiene gran importancia y valor clínico para aplicar al momento de la individualización o cuando seleccionamos preparados de terapia hormonal sobre todo para mujeres en postmenopausia.

Se ha señalado [146] que existen estudios randomizados controlados cuyos resultados permiten aseverar que los regimenes eficaces para la supresión de las oleadas de calor, son. 0.025 mgs/día o más de estradiol transdérmico, 0.30 mgs/día o más de estrógenos equinos conjugados vía oral, solos o en combinación con el acetato de medroxiprogesterona. 0.10 Mgs/día de etinil-estradiol combinado con 0.50 mgs/día de acetato de noretisterona. 1 mgs/día de estradiol en combinación con 90 ug/día de norgestimato. 1 mgs/día de estradiol con 0.25 mgs/día de acetato de noretisterona. Y 0.5 mgs/día o más de estradiol sólo por vía oral.

La reducción en el nivel de los estrógenos séricos, así como la permanencia en condiciones de hipoestrogenísmo, llevan a la atrofia urogenital. Con el desarrollo de resequedad vaginal, prurito, disuria, polaquiuria y dificultad para el coito. Con la administración de estrógenos las células epiteliales genitourinarias se llenan de glucógeno. Lo cual contribuye a un ambiente rico en ácido láctico llevándose el pH a 4.5 con lo cual se favorece el desarrollo de los bacilos ácido lácticos o de Döderlein. Presentándose mejoría de los síntomas relacionados con la atrofia [148].

En el estudio HOPE [27] el porcentaje de las células superficiales al realizar citología vaginal funcional, se incrementó significativamente desde el inicio de la terapia hormonal y se conservó hasta el final del seguimiento. Sin diferencias significativas entre todos los regimenes utilizados. Como era de esperar no se observó incremento en el porcentaje de las células superficiales en el grupo placebo.

La administración de bajas dosis por vía transdérmica también han sido valoradas, observándose los efectos benéficos en igual magnitud a los alcanzados con dosis mayores. 136 mujeres con al menos dos años de postmenopausia y síntomas climatéricos moderados o leves fueron evaluadas con el índice cariopicnótico de células del epitelio vaginal y con el índice de Kuperman.

Fueron estudiadas varias dosificaciones de Estradiol transdérmico. Obteniéndose con 0.025 mgs/día de estradiol más 0.125 mgs/día de acetato de noretisterona frente al placebo. Una diferencia estadísticamente significativa en la reducción en la puntuación del índice de Kuperman y un notorio incremento en el índice cariopicnótico.

También se ha logrado observar en un estudio controlado con placebo. Que la administración de una dosis tan baja de 0.0125 mgs/día de estradiol transdérmico produce mejoría significativa de los síntomas relacionados con la atrofia urogenital. Nilson y Heimer [149], los autores de dicha investigación la consideran la ultra baja dosis transdérmica.

Los resultados están señalando de una forma muy consistente que las bajas dosis de estrógenos son eficaces para el manejo de las oleadas de calor y para proveer mejoramiento epitelial de la atrofia urogenital. Siendo imprescindible tener presente que esas son parte de las indicaciones básicas de la terapia hormonal. La administración de las bajas dosis de estrógenos dentro de la terapia hormonal al ofrecer los mismos beneficios de las dosis mayores. Puede ofrecer un mejor panorama al hacerse potenciales una reducción en el riesgo y una sensible disminución de los efectos secundarios [19,148].

El sangrado genital suele ser la causa más frecuente de abandono de la terapia hormonal y usualmente es generadora de gran preocupación tanto entre usuarias como entre los médicos. El buen control o sea la ausencia de alteraciones en el sangrado durante la etapa de la transición menopáusica. Y la ausencia total de sangrado en la postmenopausia se relacionan con un incremento en la adherencia a la terapia [145].

En la segunda publicación del estudio HOPE de junio del año 2001 [28]. Se evalúa el efecto de las bajas dosis sobre el sangrado y sobre los cambios endometriales. 1555 mujeres con edad promedio 53.5 +/- 4.8 años. Talla de 163.6 +/- 63 centímetros, peso 65.0 +/- 6.3 kilogramos, índice de masa corporal de 24.3 +/- 2.8 kg/m2. Con edad de menopausia a los 48.7 +/- 4.3 años de edad, con 4.7 +/- 4.2 años desde la menopausia y con 2.8 +/- 1.8 hijos. Fueron randomizadas en las ocho ramas del estudio, sin diferencias significativas entre los grupos.

A lo largo del año de seguimiento, así como al final de los trece ciclos de evaluación. La tasa acumulativa de amenorrea con las bajas dosis de estrógenos equinos conjugados (0.3 mgs/día). Combinado con dosis baja de acetato de medroxiprogesterona (1.5 mgs/día) fue: 88.9%. Mientras que la conseguida con 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 Mgs/día de acetato de medroxiprogesterona fue de 75.5%.

Cuando se administraron estrógenos equinos conjugados solos, en mujeres con útero intacto, lo cual no es una indicación para uso clínico. La dosis de 0.625 mgs/día permitió una tasa acumulativa de amenorrea del 65.9%. Mientras que la administración de estrógenos equinos conjugados en baja dosis, de 0.3 mgs/día se observó una mejor tasa de amenorrea, del 86.4%. Todos los grupos de las diferentes dosis de terapia hormonal tuvieron menor tasa acumulativa de amenorrea que el grupo placebo que obtuvo el 96%. Siendo mejor el comportamiento de las dosis bajas.

La rata acumulativa de ciclos sin sangrado se incrementó desde los primeros ciclos de uso de todas las dosis evaluadas. Siendo al final de los trece ciclos, más elevada con estrógenos equinos conjugados 0.3 mgs/día administrados solos o en combinación con 1.5 mgs /día de acetato de medroxiprogesterona. El estudio HOPE permite sugerir que las bajas dosis de estrógenos, sólos o dentro de la terapia hormonal pueden reducir los patrones de sangrado endometrial. Siendo un aporte válido e importante para la adherencia a la terapia hormonal, al generarse un menor impacto sobre la proliferación endometrial.

También se ha señalado una mayor tasa de amenorrea con el uso de 1 mgs/día de 17 beta-estradiol por vía oral y con el uso de 0.025 mgs/día de 17 beta-estradiol en forma de parches [145]. La reducción en los sangrados genitales puede conllevar a una reducción en la necesidad de uso de tecnologías diagnósticas ginecológicas.

Pickar et al [29] en Fertility and Sterility de Julio del 2001 publican los resultados obtenidos al evaluar el efecto endometrial de las bajas dosis de estrógenos equinos conjugados. Realizando biopsia endometrial a los 6, 13, 19 y 26 meses de terapia en búsqueda de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial. 2153 mujeres participaron durante el primer año.

Encontrándose 32 hiperplasias endometriales, siendo 20 en el grupo que recibió 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados sin combinación endometrial. Otros 9 casos se presentaron entre las que recibieron estrógenos equinos conjugados sin combinación a la dosis de 0.45 mgs/día. Un caso se presentó entre las mujeres que recibieron 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados solos. Los otros dos casos entre las mujeres que recibieron estrógenos equinos conjugados combinados de bajas dosis.

Los resultados reafirman conclusiones obtenidas en el “Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention” PEPI [7,150] con respecto al incremento en el riesgo de hiperplasia de endometrio cuando se utilizan estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto. En el PEPI [7,8,10] el 62% de las mujeres que recibieron 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados solos, desarrollaron hiperplasia de endometrio luego de tres años de seguimiento. El estudio HOPE informa una tasa del 8% de hiperplasia endometrial al año de uso de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados solos en mujeres no Histerectomizadas.

La combinación de estrógenos más progestina reduce significativamente la tasa de hiperplasia endometrial. Se hace llamativo y es un interesante aporte del HOPE que 0.3 Mgs/día de estrógenos equinos conjugados solos en mujeres no Histerectomizadas. Produce al año de seguimiento una tasa de hiperplasia endometrial de 0.37% que es igual a la obtenida con la misma dosis de estrógenos más 1.5 mgs de Medroxiprogesterona. Lo cual abre un espacio a la discusión en la cual pudiese obviarse el uso de la progestina en algunas mujeres que tienen útero intacto. Sobre todo cuando el período de administración es corto.

Al respecto Cushing et al [151] reseñan que Lucas et al en 1996, en el 8th Internacional Congreso on Menopause en Sydney, Australia. Presentaron resultados de la randomización de 406 mujeres con útero intacto a placebo, 0.3 mgs/día, 0.625 mgs/día y 1.25 mgs/día de estrógenos esterificados. No se administró progestina. A los 24 meses de seguimiento habían abandonado el estudio 188 participantes y se diagnosticó hiperplasia endometrial en el 2% de las mujeres del grupo placebo. 2% en el grupo de 0.3 mgs/día. 29% en el grupo de 0.625 mgs/día y 53% en el grupo de 1.25 mg/día.

No obstante algunas publicaciones han señalado la presencia de un incremento en el riesgo de cáncer endometrial aún en mujeres con uso de terapia hormonal a bajas dosis, sobretodo por períodos largos de tiempo.

Cushing et al [151] en un estudio de casos y controles para establecer riesgo de cáncer endometrial en relación al uso de bajas dosis de estrógenos no opuestos. Encontró que al utilizarse 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados se puede esperar: si el uso fue de 6 meses a 8 años el Odds Ratio es de 2.1 (IC: 0.5 – 8.4). Si el uso es mayor a 8 años el Odds Ratio es de 9.2 (IC: 2.9 – 29.0). Incremento que es estadísticamente significativo.

Para mujeres con uso prolongado, si el tiempo transcurrido desde la finalización del uso es igual o inferior a dos años, el Odds Ratio es de 6.8 (IC: 2.6 – 18.1). Y si es superior a los dos años el Odds Ratio en gran forma mejora, siendo de 1.9 (IC: 0.3 – 12.6), siendo la diferencia no significativa. Se observa por consiguiente que el riesgo de cáncer de endometrio se aumenta a medida que se incrementa en el tiempo el uso de la terapia hormonal. A la vez se reduce el riesgo en la medida en que se aumenta el tiempo desde la finalización del uso de los estrógenos sin oposición.

Comentan los autores [151] que Weiss et al encontraron para 0.3 Mgs/día de estrógenos equinos conjugados sin oposición un RR: 2.5 (IC: 1.1- 5.3). Y Gray et al encontraron para la misma dosis y para el mismo compuesto sin oposición un RR: 4.1 (0.8 – 40.5). Tabla N° 31.

Todo ello obliga a tener todas las precauciones y a seguir pautas universalmente válidas como no ordenar estrógenos solos en mujeres con útero intacto. Y seguir en ellas agregando siempre una progestina para protección endometrial. El estudio HOPE permite señalar que la nueva dosis de 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 1.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona son una combinación suficiente para una adecuada protección endometrial.

El mismo equipo de Pickar [30] publica en el año 2003 la prolongación a dos años del estudio de seguridad endometrial. En este subestudio participan 518 mujeres con edad promedio de 51.9 +/- 3.6 años de edad, con 2.4 +/- 0.9 años desde la menopausia. 65.5 +/- 8.5 kilogramos de peso y un índice de masa corporal de 24.4 +/- 2.8 kg/m2. Sin diferencias significativas entre los grupos.

Al final de los dos años, hiperplasia endometrial fue encontrada en 27 de las 185 (14.6%) de las que recibieron estrógenos equinos conjugados solos. Ningún caso entre las que recibieron terapia combinada o placebo. El subestudio permite confirmar que es necesaria siempre la oposición con progestina, cuando existe útero intacto, aunque se administren bajas dosis.

También en el año 2001, como parte del estudio HOPE, Lobo et al [31] señalaron el impacto de las bajas dosis de estrógenos equinos conjugados sobre las lipoproteínas, los lípidos, los factores de la coagulación y el metabolismo de los carbohidratos. Esta parte de la valoración se realizó en 749 mujeres (28%) de las 2673 involucradas en el HOPE. Las 749 participantes tenían en promedio 51.6 +/- 3.7 años de edad. 65.8 +/- 8.8 kilogramos de peso, índice de masa corporal de 24.4 +/- 1.8 kg/m2. 2.8 +/- 1.8 partos. 2.3 +/- 0.9 años de postmenopausia y 9.5 +/- 8.4 pg/ml, lo que señala el nivel de hipoestrogenísmo.

El LDL-Colesterol, reconocido predictor de eventos cardiovasculares, se redujo significativamente en todos los grupos que recibieron terapia hormonal. Al compararse los valores básales con los obtenidos a los 6 y 13 ciclos de tratamiento. La adición del acetato de medroxiprogesterona no afecta de una manera estadísticamente significativa el impacto favorable del estrógeno sobre el LDL-Colesterol.

Con respecto al HDL-Colesterol, que se le ha señalado un papel en la protección cardiovascular. Se incrementó significativamente desde la basal en los dos puntos donde se realizó medición, en todos los grupos que recibieron terapia hormonal. Se observó que La adición del acetato de medroxiprogesterona si disminuyó el efecto benéfico del estrógeno sobre las HDL-Colesterol.

A su vez los triglicéridos se incrementaron en todos los grupos de tratamiento. Siendo del 34.2 +/- 5.8% con dosis estándar de estrógenos equinos conjugados y del 25.0 +/- 5.5% con dosis bajas. Incrementos también se presentaron con las terapias combinadas a diferentes dosis.

Por otro lado los altos niveles de Lipoproteína Lp(a) han sido propuestos como factores de riesgo independiente de enfermedad vascular. Aunque la relevancia clínica sea controversial. La Lp(a) se redujo significativamente, siendo mayor el impacto a los seis que a los trece ciclos, al compararlos con la basal. Estas acciones favorables sobre las lipoproteínas que son marcadores intermedios. Pueden permitir esperar un efecto favorable cardiovascular en grupos de mujeres en transición menopausica o postmenopausia temprana, con edades promedio de 52 años.

Resultados que no deben extrapolarse a poblaciones de mayor edad y con una posible y previa alteración a nivel cardiovascular. Es de anotar que las bajas dosis de estrógenos equinos conjugados, sólos o en combinación con diferentes dosis de acetato de medroxiprogesterona. Inducen pequeños cambios en el metabolismo de los carbohidratos, sin que se genere un impacto clínico significativo.

El establecimiento de la menopausia suele asociarse a cambios en la homeostasis. Igual sucede con la terapia estrogénica y la terapia hormonal, aunque los factores son desconocidos. En el estudio HOPE se observó un pequeño pero significativo incremento en la actividad del plasminógeno y disminución de la antitrombina III [31]. Se maneja la hipótesis que los estrógenos inducen una activación de la coagulación pero el efecto suele quedar balanceado al incrementarse simultáneamente el potencial fibrinolítico. Ello también pudo ser observado con las bajas dosis.

Al comprar estrógenos equinos conjugados sólos a dosis de 0.3 mgs/día con placebo. Se observa que se presenta incremento de las HDL-colesterol en un 10%. Disminución de las LDL-Colesterol en el 4%, disminución de la relación LDL-Colesterol/HDL-Colesterol en el 15%. Disminución de Lp(a) en el 6% y del fibrinógeno en el 9%.

Para la década de los noventa [142,152] ya se consideraba que la perdida de la masa ósea espinal en la postmenopausia se podía prevenir con terapia de reemplazo estrogénico. Para esa época Duursman et at [152] consideraban que la mínima dosis efectiva de estrógenos equinos conjugados para la prevención de la perdida ósea eran 0.625 mgs/día. Lo cual ya había sido muy amplia e intensamente estudiado, luego de las investigaciones clásicas de Robert Lindsay publicadas desde 1984 [143].

Consideraban los mismos autores [152] que es menos conocido acerca de la menor dosis de valerato de estradiol necesario para la prevención de la perdida ósea posmenopáusica. Habiendo señalado para dicha década que regimenes de 2 mgs/día de valerato de estradiol más 1 mg/día de acetato de ciproterona ofrecen protección contra la pérdida ósea.

Para 1994, Dören y Schneider [141] llegaron a enfatizar que la prevención del deterioro de la micro arquitectura del hueso se alcanzaba totalmente con la administración mínima de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados. 2 mgs/día de estradiol oral. 50-100 Ug de estradiol transdérmico y 3 mgs/día de estradiol en gel Percutáneo.

Ellos [141] basados en estudios farmacocinéticos realizados en mujeres en postmenopausia con 1 mg/día de valerato de estradiol + 2 mgs/día de estriol. Por 21 días en combinación con 0.25 mgs/día de levonorgestrel para los últimos diez días. En los cuales se observaron cambios favorables en las densitometrías óseas por tomografía. Abren nuevos horizontes al señalar que bajas dosis de estrógenos y de progestinas pueden ser suficientes para mantener la densidad mineral ósea del área trabecular de la columna lumbar.

En JAMA del 2002, Lindsay et al [32] publicaron los resultados del efecto de las bajas dosis sobre la salud ósea, en una subpoblacion de 695 mujeres del HOPE. Dicha valoración es fundamental teniendo en consideración que hasta el 20% de la pérdida de la masa ósea puede ocurrir en los años inmediatamente después de la menopausia.

Además de ello la terapia Hormonal o la terapia Estrogénica es la única terapia a la fecha indicada para el manejo simultáneo de síntomas vasomotores relacionados con la menopausia y prevención de la osteoporosis posmenopáusica. Las 695 mujeres participantes tenían edad de 51.6 +/- 3.7 años, estatura de 163.9 +/- 61 centímetros. Peso de 65.7 +/-8.7 kilogramos, índice de masa corporal de 24.4+/- 2.8 kg/m2. Edad de la menopausia a los 49.3 +/- 3.6, con 2.3 +/- 0.9 años desde la menopausia. Con 2.8+/- 1.8 hijos, sin diferencias estadísticas significativas al ser aleatorizadas a los 8 grupos. Se realizó densitometría ósea cada seis meses por dos años, así como marcadores de recambio óseo.

Los marcadores de recambio óseo nos puntualizan sobre el turnover. Teniendo en cuenta que la disminución del turnover suele relacionarse con disminución en el riesgo de fracturas óseas [148].

El estudio HOPE [32] valoró la Osteocalcina sérica. Un marcador de formación ósea y al N-Telopéptido en orina, un marcador de resorción ósea. La reducción de los marcadores se produjo en todos los grupos de tratamiento siendo la mejor respuesta dependiente de una dosis mayor. Y dicha reducción se presentó desde los primeros meses de tratamiento.

Se puede llegar a considerar que el efecto favorable de las bajas dosis sobre los marcadores de recambio óseo. Representa una posible reducción en el riesgo de facturas óseas como sucede con las dosis estándares.

El estudio HOPE [32] al valorar densidad mineral ósea encontró que a los 24 meses de seguimiento todos los grupos de tratamiento con principio activo hormonal tuvieron ganancia significativa de la densidad mineral ósea en columna vertebral y en cadera. Frente a una significativa pérdida de la densidad mineral ósea en el grupo placebo. Hecho evidente en todos los tiempos en los cuales se realizó medición. Al adicionar al estrógeno, el acetato de medroxiprogesterona. Se incrementó de forma muy significativa la ganancia de la densidad mineral ósea, sucediendo con las diferentes dosificaciones estudiadas.

El Estudio WHI, realizado con la dosis estándar de estrógenos equinos conjugados en su rama de estrógenos más la progestina acetato de Medroxiprogesterona en la dosis convencional. Señaló un RR: 0.6 (IC: 0.44-0.98) en el riesgo de fractura vertebral y un RR: 0.6 (IC:0.45– 0.98) en el riesgo de fractura total de cadera [18].

Por su parte la rama de sólo estrógenos del WHI permite observar RR: 0.62 (IC: 0.42-0.93) para el riesgo de fractura vertebral. Y un RR: 0.61 (0.41-0.91) para el riesgo de fractura total de cadera [19]. Todos los impactos de la Terapia Hormonal son favorables y las diferencias estadísticamente significativas en cuanto a prevención de fracturas óseas de la dosis estándar valorada en esos dos ensayos clínicos. Todavía no hay datos de bajas dosis de estrógenos en la prevención de fracturas óseas.

Varios estudios [148,153,154] han señalado que bajas dosis de estrógenos por vía oral y transdérmica pueden prevenir o tratar la pérdida de la masa ósea en la postmenopausia. Ettinger [155] desde 1987 lo había señalado al observar los resultados luego de administrar 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más calcio durante dos años.

En el estudio HOPE [32] se produce con 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados solos un incremento del 1% en densidad mineral ósea a nivel de columna y a nivel de cadera.

En 1992, Ettinger et al [142] publicaron un estudio doble ciego, placebo controlado realizado durante un año.

El cual:

• Primero, 16 mujeres con 52.8 (más o menos 4.5 años de edad). Y 139.4 +/- 24.1 libras de peso promedio recibieron placebo.
• 15 mujeres con 53.1 +/- 3.8 años de edad y 139.9 +/-24.1 libras de peso promedio recibieron 0.5 mgs/día de estradiol oral.
• Un total de 16 mujeres con 52.8 +/- 2.9 años de edad y peso de 141 +/- 19.3 libras de peso promedio recibieron 1.0 mgs/día de estradiol oral.
• Y otras 16 mujeres con 50.0 +/- 4.0 años de edad con peso de 129.9 +/- 18.2 libras de peso promedio fueron medicadas con 2 mgs/día de estradiol oral.

Todas las mujeres participantes en los cuatro grupos recibieron además 1.500 mgs/día de carbonato de calcio. Los resultados del estudio señalan que en el grupo placebo se presentó una disminución anual de la densidad mineral ósea trabecular espinal del 4.9%.

En el grupo que recibió la mayor dosis de estradiol oral se produjo un incremento en la densidad mineral ósea trabecular espinal del 2.5%. El incremento en el grupo de 1.0 mgs/día de estradiol oral fue del 1.8%. Y en el grupo de 0.5 mgs/día fue del 0.3%. Se señala entonces la respuesta dosis dependiente del hueso a los estrógenos y la incapacidad del calcio al ser administrado sólo, para incrementar la densidad mineral ósea.

Fue también Ettinger, esta vez en 1999 [144] quien señaló que bajas dosis de estrógenos pueden ser beneficiosas en mujeres ancianas mayores de 65 años de edad para la prevención de fracturas. Y señala como mujeres con bajos niveles de estradiol sérico, en rangos de 5 – 20 pg./ml tienen mejor densidad mineral ósea y pocas fracturas al compararlas con aquellas que tienen menos de 5 pg/ml.

Enfatiza Ettinger [144] que mujeres ancianas con estradiol sérico entre 5 y 20 pg/ml tienen la mitad de facturas de cadera y de vértebras. Y 7% más de densidad mineral ósea que las mujeres en quienes no se detectan niveles de estradiol. En ancianas mayores de 65 años, niveles menores de 5 pg/ml de estradiol sérico son encontrados en una de cada cuatro mujeres.

Al respecto Recker et al [156] publican los resultados de un estudio randomizado en 128 mujeres blancas mayores de 65 años con densidad mineral ósea espinal igual o menor a 0.90 gramos/centímetro cuadrado. Administrándoles 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona a 64 de ellas. Y un placebo a las otras 64 mujeres. Todas las participantes recibieron suplemento con carbonato de calcio más vitamina D.

Se realizó medición de la densidad mineral ósea en columna, cadera y cuerpo total. Así mismo cuantificación cada seis meses de la fosfatasa alcalina y de la osteocalcina sérica. Mientras que cada doce meses se estableció la cantidad de creatinina en orina de 24 horas y la excreción de hidroxiprolina. Luego de un seguimiento por 3.5 años, la densidad mineral ósea en columna en el grupo de terapia hormonal se incrementó en el 3.23% (IC: 1.64% a 4.82%). Lo cual es estadísticamente significativo, mientras que el grupo placebo disminuyó en el -0.35% (IC: -2.16% a 1.46%). Así mismo se presentó incremento significativo con la terapia hormonal en la densidad mineral ósea de cuerpo total y del 1.18% (IC: -0.59% a 2.95%) en radio.

También el efecto favorable se observó en cabeza femoral, siendo evidente desde 1.5 años de tratamiento. La fosfatasa alcalina y la osteocalcina declinaron rápidamente, siendo notoria la caída desde las primeras ocho semanas, para mantenerse en meseta hasta el final de la evaluación. Además se observó la presencia de cambios favorables en todos los otros marcadores óseos valorados.

Las bajas dosis de estrógenos más progestinas en combinación con calcio más Vitamina D para mujeres mayores de 65 años. Puede ser una buena alternativa, una opción de relativamente menor costo frente a diversas moléculas como los bifosfonatos o los Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico. Para la prevención de la osteoporosis en postmenopausia tardía o en mujeres ancianas.

Los efectos benéficos a esperar puede ser muy similares o incluso superiores, según Recker et al [156], a los que se sucederían con regimenes de dosis estándares de estrógenos. Estas apreciaciones que son muy generales deben tomarse como tal. Y antes de administrar terapia hormonal a mujeres de estas edades, debe con mayor precisión y detalle sopesarse puntualmente los indicadores de salud. Deben ponerse en la perspectiva adecuada los riesgos potenciales y los efectos que pueden derivarse de la administración hormonal.

Castelo-Branco [148] reseñando varios artículos, informa que Mizunuma et al encontraron incremento significativo de la densidad mineral ósea utilizando estrógenos equinos conjugados a 0.3 mgs/día más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona. Que Evans y Davil señalan que la prevención de la pérdida de masa ósea es igual con dosis estándar que con las dosis bajas al utilizar estradiol transdérmico.

Y resalta que Recker et al [156] señalan que en mujeres mayores de 65 años de edad que recibían estrógenos equinos conjugados a 0.3 mgs/día más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona se observa un incremento en la densidad mineral ósea lumbar, en fémur y en radio.

También comenta Castelo-Branco [148] el estudio de Gambacciani et al [157] quienes observaron que con bajas dosis de Estrógenos se produce un aumento de la densidad mineral ósea del 2.72%. Mientras que en el grupo que recibe solamente calcio se produce perdida del 7.9%.

Los resultados se presentan luego de dos años de seguimiento en 60 mujeres con edades de 45 a 65 años. Blancas, italianas, no obesas, con Índice de Masa corporal menor de 30 kilogramos por metro cuadrado. Que tenían al menos doce meses de amenorrea, con FSH mayor a 40 UI/l y Estradiol inferior a 25 pg/ml, sin haber recibido hormonas en los doce meses previos y asignadas a dos grupos.

Treinta mujeres a recibir 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona en esquema continuo más 1000 mgs/día de Calcio. Las otras treinta, recibieron sólo el calcio. Terminaron el estudio el 50% del grupo control y el 77% del grupo de terapia hormonal.

En el estudio HOPE [32] el grupo placebo que recibió 600 mgs/día de calcio elemental. También tuvo perdida en la densidad mineral ósea corporal total, siendo del -2.39%. Ello es similar a lo que se ha anotado repetidamente, la sola administración de calcio en la postmenopausia no es capaz de mantener y menos incrementar la densidad mineral ósea.

Se han realizado estudios con dosis sumamente bajas de estrógenos en mujeres en postmenopausia tardía. En un ensayo clínico controlado realizado en los Estados unidos por la Universidad de Connecticut y publicado en JAMA del 2003 [158]. En el cual participaron 167 mujeres mayores de 65 años de edad que recibieron 0.25 mgs/día de 17 Beta-estradiol micronizado, un cuarto de la dosis estándar, o placebo durante tres años.

Las mujeres no histerectomizadas también recibieron 100 mgs/día de progesterona micronizada oral por dos semanas cada seis meses. En el grupo de terapia hormonal se incrementó la densidad mineral ósea en el 2.6% en cuello femoral. El 3.6% en cadera, el 2.8% en columna vertebral y el 1.2% a nivel corporal total. Existiendo diferencia significativa. P< 0.001 en todas las mediciones, frente a placebo.

Igualmente se presentó disminución en los marcadores de resorción ósea. Los efectos adversos como síntomas mamarios y cambios endometriales fueron similares en los dos grupos. Durante los tres años de seguimiento se observaron quince mamografías anormales en el grupo de terapia hormonal y diez en el grupo placebo, sin casos de cáncer de seno.

Este estudio pequeño puede ser el telón de boca para nuevas y más amplias investigaciones con mayor número de mujeres incluidas y mayor tiempo de seguimiento. Evaluaciones que aporten datos para aconsejar dosis tan bajas de estrógenos.

La disponibilidad de preparados de bajas dosis de estrógenos que generan los beneficios ya señalados. Que son en la generalidad de igual magnitud que los que se alcanzan con las dosis estándares – sin olvidar que las respuestas son dosis dependientes [152]-. Son una excelente noticia dentro de la terapia hormonal. El menor aporte de estrógenos puede a su vez conllevar una menor tasa de efectos indeseables. Y muy posiblemente una menor probabilidad de los riesgos relacionados.

La efectividad ya demostrada, la seguridad endometrial también probada y la muy posible mejoría en cuanto a seguridad en otros tejidos. Confieren un amplio espacio a las bajas dosis de estrógenos.

Estudios a publicarse en los años venideros, permitirán que los médicos tengan una mayor tranquilidad al momento de la formulación. Puedan adoctrinar a sus pacientes con mejores y más precisos conocimientos. Con los cuales un número cada vez mayor de las mujeres sintomáticas, dejen los temores y soliciten información y les sea estudiada la necesidad de uso de la terapia hormonal [144].

Hoy están disponibles en el mercado mundial, preparados de 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados. La combinación de 0.3 mgs/día de estrógenos equinos conjugados con 1.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona. Así como la combinación de 0.45 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 1.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona.

También los preparados de 1 mgs/día de 17 beta-estradiol, solo o en combinación con nuevas progestinas como trimegestona, gestodeno y drospirenona. Los parches disponibles de 0.50 mgs/día de estradiol, se acepta que puedan ser cortados para obtener bajas dosis. Las bajas dosis contribuyen notoriamente a la flexibilidad de prescripción. Que debe tenerse presente en el día a día de la atención a la mujer en climaterio.