Estudios Terapia Hormonal en Menopausia, Creciendo entre Crisis

Se definen mejor los beneficios

Primera reflexión

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“Ah vastedad de pinos, rumor de olas quebrándose,
lento juego de luces, campana solitaria,
crepúsculo cayendo en tus ojos.”
Pablo Neruda

El profesional del área de la salud que atiende, cuida y adoctrina a mujeres en etapa de climaterio. También debe ser ecuánime y crítico al momento de tomar los resultados de las investigaciones. Debe ponderar profunda y suficientemente el impacto de sus apreciaciones y debe proyectarse adecuadamente dentro de la comunidad. Sin perder de vista su papel en cuanto a ser el principal promotor y el gran generador de una oportuna atención en cuanto a prevención en salud [1].

En el marco de la atención integral de la mujer en menopausia deben tenerse en cuenta todas las diversas estrategias que de una forma u otra contribuyen a conservar o ayudan a restablecer la salud de la mujer. Siendo pieza central las medidas terapéuticas farmacológicas que rodeadas de las medidas no farmacológicas contribuyen a una buena y saludable calidad de vida.

Para este instante de la vida, la herramienta farmacológica utilizada ampliamente desde hace varias décadas es la terapia hormonal. Estrategia que está en franco y continuo desarrollo y crecimiento. Intervención médica que a lo largo de toda su existencia ha experimentado cuatro momentos de crisis [2]. Etapas de crisis que a su vez han generado los espacios conceptuales e investigativos suficientes para la consolidación. Permitiendo que en estos momentos estén muy precisos y más puntualizadas la indicaciones y contraindicaciones. Condición que en definitiva permite señalar y sustentar que la Terapia Hormonal sigue siendo válida [3,4].

La primera crisis se presentó cuando Fremont-Smith et al [5] en JAMA de 1946 reportaron una relación entre la administración de estrógenos y un incremento en el riesgo de cáncer endometrial. A su vez la rápida adquisición de conocimiento nuevo permitió proponer y demostrar que agregar una progestina al estrógeno, de forma secuencial o continua, disminuía y anulaba el riesgo de hiperplasia y de cáncer endometrial.

(Lea También: La Menopausia y el Climaterio)

Ello se señaló nítida y concluyentemente en el “Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention” (PEPI), un ensayo clínico, multicéntrico, randomizado, doble ciego, placebo controlado. Con seguimiento de tres años que involucró 875 mujeres en postmenopausia con edades de 45 – 64 años que fueron randomizadas a los siguientes grupos.

(1°) Placebo.

(2°) 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados.

(3) 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 10 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona desde el primero al décimo segundo día del ciclo, esquema secuencial.

(4°) 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona, de forma continua.

(5°) 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 200 mgs/día progestina micronizada desde el primero al décimo segundo día del ciclo, esquema secuencial.

Varias publicaciones se han realizado con los datos del estudio PEPI [6,7,8,9,10,11]. El grupo de escritura del PEPI en la publicación relacionada con la histología endometrial [9]. Concluye que la dosis de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados administrados diarios se relaciona con el desarrollo de hiperplasia endometrial.

Y aseveran que la combinación de dicho estrógeno a esa dosis con acetato de medroxiprogesterona de forma cíclica o continua o con progesterona micronizada cíclica. Protegen el endometrio de los cambios hiperplásicos asociados con la terapia de estrógenos sólos.

Por tanto los resultados obtenidos en cuanto a estrógeno y cáncer endometrial. Llevaron a cerrar en definitiva la discusión y la crisis, siendo prácticamente hoy día la razón única por la cual se agrega una progestina o progesterona natural dentro de la terapia hormonal. El ofrecer una adecuada y suficiente protección endometrial. Es normatividad y conducta universal agregar progestina al administrar estrógenos en mujeres que conservan su útero [12].

En el Norwegian Women and cáncer (NOWAC) [13] en congruencia se observa que las mujeres con útero intacto que recibieron sólo estrógenos el RR: 3.2 (IC: 1.2 – 8.0). Siendo estadísticamente significativa la elevación del riesgo. Mientras las que utilizaron estrógenos más progestina el RR: 0.7 (IC: 0.4 – 1.4).

Hay pequeños estudios con dosis bajas sin oposición que no muestran incremento en el riesgo, sobre todo administrados por cortos períodos de tiempo. Pero la seguridad real sobre el endometrio no está bien establecida. Y ninguno de los pronunciamientos de las diferentes asociaciones y sociedades científicas mundiales puntualizan o recomiendan su uso en la práctica clínica [4,14,15,16].

La segunda crisis se presenta cuando Coldtiz et al [17] en New Englad Journal of Medicine en 1995, con datos del “ Nurse Health Study ”. Indica que existe un incremento significativo en el riesgo de cáncer de seno entre mujeres que reciben estrógenos sólos. Al encontrar la presencia de un RR: 1.32 (IC: 1.14-1.54).

Cuando se administraban estrógenos más progestina encontró un RR: 1.41 (IC: 1.15-1.74). En ambas situaciones, los datos se presentan después de cinco años de uso de la terapia hormonal y realizando comparación con mujeres que no tomaban hormonas.

Desde entonces media la controversia y la discusión, envuelta en una nube de temores, con numerosos estudios serios que ratifican lo señalado y otros igualmente serios y amplios que en gran forma contradicen los resultados obtenidos.

Para la fecha, diez años después, el ensayo clínico más grande realizado, el “ Women´s Health Initiative” (WHI) señala que el uso de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados en combinación con 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona por cinco años con lleva un RR de 1.26 (IC:1.00-1.59). O sea 38 eventos por cada 10.000 mujeres/año que reciben terapia hormonal. Frente a 30 por cada 10.000 mujeres/año que no la reciben, para un incremento de 8 eventos por cada 10.000 mujeres años [18].

Cuando se administran sólo estrógenos, la rama investigativa de sólo estrógenos del “ Women´s Health Initiative” señala que administrar a mujeres que previamente han sido sometidas a histerectomía. 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados por siete años, no conlleva incremento en el riesgo de cáncer de seno invasivo. Al encontrarse un RR: 0.77 (IC:0.59-1.01) o sea 26 casos por cada 10.000 mujeres/año que recibieron terapia hormonal frente a 33 por cada 10.000 mujeres/año que no recibieron terapia hormonal. Para un total de 7 eventos menos de cáncer de seno invasivo por cada 10.000 mujeres/año [19].

Dentro de esta mayor cantidad de humo que luz, situación que siempre está presente cuando se toma en consideración todo lo relacionado con respecto al cáncer de seno. Se señala que si bien el riesgo absoluto de la patología es definitivamente bajo. De presentarse, el comportamiento biológico del tumor es de menor agresividad, de mejor pronóstico, de una baja incidencia de generar metástasis, con menor mortalidad y por tanto con mayor expectativa de vida [2,13,20,21,22].

En el capítulo sexto se realiza una reflexión exclusiva a toda la problemática de la terapia hormonal y el cáncer de seno.

La tercera crisis se sucede cuando Hulley et al del grupo del “ Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study ” (HERS) publican en JAMA de 1998 [23]. Los resultados de un ensayo clínico randomizado, ciego, placebo controlado, realizado en 20 centros de los Estados Unidos en 2763 mujeres con enfermedad coronaria con edad promedio 67 años de edad, en postmenopausia, con útero intacto y con seguimiento a 4.1 años.

Donde se informa la falta de protección cardiovascular de tipo secundaria, situación beneficiosa que algunos estudios experimentales y observacionales habían señalado. Es más el estudio HERS [23] concluye que la administración de 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados combinados con 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona. Generaba en mujeres que tenían un evento cardiovascular previo, un aumento en el riesgo de infarto del miocardio no fatal, al año de uso. RR: 1.47 (IC: 0.91-2.36).

Por razones muy discutidas e ignoradas el riesgo se redujo en los años siguientes del estudio encontrándose al segundo año un RR: 0.94 (IC: 0.59-1.49). Al tercer años un RR: 0.70 (IC: 0.40-1.24). Y al cuarto año un RR: 0.58 (IC: 0.34-1.02). Se presentaron 122 eventos en las mujeres de terapia hormonal y 134 eventos en las mujeres de placebo, o sea 23.2 eventos por 1000 mujeres/años en el grupo medicado y 25.2 eventos por 1000 mujeres/años en el grupo placebo. Para un incremento de 2 eventos por 1000 mujeres/año y un RR: 0.99 (IC:0.72-1.17).

Este estudio llevó a modificaciones en las recomendaciones para la administración de la terapia hormonal. Y se sugiere hoy que las hormonas no son medicación ideal para las mujeres que tienen una enfermedad coronaria establecida. Y no deben ordenarse para la prevención de nuevos episodios cardiovasculares [2,23].

Una porción, el 9.3% de las pacientes que hicieron parte del HERS [23] continuaron siendo evaluadas hasta los 6.8 años y los resultados fueron presentados como el HERS-II. Los resultados de las enfermedades no cardiovasculares [24] y el HERS-II. Los resultados de las enfermedades cardiovasculares [25]. 1156 mujeres recibieron 0.625 mgs/día de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona y 1165 recibieron placebo.

En el quinto año de evaluación, el infarto de miocardio no fatal se incrementó. Obteniéndose un RR: 1.06 (0.56-1.98). Al sexto año el RR: 0.94 (IC: 0.63-1.41). El riesgo relativo global del HERS-II para infarto de miocardio no fatal fue de 0.98 IC: 0.69-1.40). Y el resultado global de los informes, HERS más HERS-II es: RR: 0.94 (0.77-1.15) sin ser estadísticamente significativas las diferencias por el intervalo de confianza que atraviesa la unidad.

Esos datos han permitido llegar a la conclusión que la terapia hormonal en la mujer en postmenopausia no debe ser usada para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en mujeres que ya tienen una enfermedad cardiovascular previa [25].

La cuarta crisis se sucede cuando JAMA publica en Julio del 2002 [18] los resultados de la suspensión prematura de la rama de estrógenos equinos conjugados 0.625 mgs/día más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona del WHI. Señalando que los riesgos de la medicación podían sobrepasar los beneficios.

La amplia disponibilidad de medios de comunicación como el Internet, facilitan la liberación temprana de información, presentándose una difusión amplia del estudio. Sobretodo por fuera de los ámbitos académicos y científicos, siendo tomado por la prensa mundial, la cual por razones muy obvias carece de los criterios para leer críticamente la literatura científica. Sobre todo la realizada bajo los parámetros de la medicina basada en las pruebas.

En las publicaciones realizadas por los diarios, periódicos y magazines se confundieron los riesgos relativos y los riesgos absolutos, no se consideraron las diferencias entre relación de riesgo y relación de causalidad. Las cifras así como el análisis y las conclusiones – que todavía son controversiales -. Fueron publicitadas negativamente en las portadas y en grandes titulares.

Haciendo que una crisis científica, que es un evento necesario, un antecedente para el planteamiento de investigaciones y generador del desarrollo del conocimiento. Causase un estado de alarma y pánico entre la comunidad en general. Cayendo de paso muchos profesionales de la salud, con lo cual la terapia hormonal.

Una estrategia terapéutica para un grupo determinado de mujeres, fue abandonada o suspendida apresuradamente por muchas mujeres en las cuales estaba indicada. Cambiándose los ligeros riesgos poblacionales elevados de cáncer de seno y de fenómenos trombóticos o embólicos por una vida individual y propia llena de oleadas de calor, sudoración nocturna, alteraciones del sueño, pérdida de la energía, etc. [2,26].

El estudio WHI rama estrógeno más progestina [18] plantea la necesidad de cambiar el concepto promulgado en años anteriores de terapia hormonal para toda la vida y para todas las mujeres.

Como dato positivo y relevante demuestra el papel de la terapia hormonal en la prevención de la pérdida de masa ósea, en la prevención de fracturas por osteoporosis posmenopáusica y recuerda la protección frente al cáncer colorectal. Confirma datos presentes en el estudio HERS [23]. Y señala la falta de protección cardiovascular primaria que era una observación planteada en otras investigaciones.

El Estudio WHI, rama combinada estrógeno más progestina [18]. Muestran los efectos biológicos de la combinación sobre el seno, incrementando los riesgos del cáncer en la magnitud ya conocida de tiempo atrás. Igual sucede con los efectos sobre el sistema venoso.

Toda la discusión científica generada alrededor de los resultados, la metodología seguida, la población involucrada, los análisis y planteamientos realizados. Dieron origen como era de esperar, porque es la constante en el desarrollo del conocimiento, a unos nuevos conceptos que buscan consolidar y apuntalar con firmeza los beneficios.

Se señala la necesidad de individualizar correctamente la terapia hormonal [4,14,16]. Se enfatiza la necesidad de tener muy en cuenta los riesgos inherentes a los hábitos de vida de la mujer. A sus riesgos relacionados con los antecedentes familiares y personales. Se intenta establecer rígidamente en el tiempo el periodo adecuado de uso de la terapia hormonal. Para caer acertadamente de nuevo en el concepto central de la individualización, donde la indicación es suministrarla mientras existan los síntomas que son las indicaciones por excelencia [15].

En virtud de la crisis del WHI, se sentencian y se precisan las indicaciones que son válidas para el presente. Que involucran al cortejo de los síntomas climatéricos, la atrofia genitourinaria relacionada con el déficit estrogénico y la prevención de la Osteoporosis posmenopáusica.

Hoy se señala la necesidad de dosis inferiores de estrógeno con el animo de esperar menos riesgos con esas dosis reducidas. Y se encuentra que en los años anteriores ya estudios pequeños, incluso un ensayo clínico como el “Women´s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen” (HOPE Study) [27,28,29,30,31,32]. Habían demostrado que administrando dosis inferiores a las utilizadas en el concierto mundial, se conservaban los efectos benéficos sobre los síntomas y sobre la atrofia urogenital. Con igual protección endometrial y para sorpresa con un mejor control de los sangrados genitales.

Nace entonces el concepto de los estrógenos a bajas dosis y rápidamente encuentran un sitial importante dentro de la práctica. En el estudio HOPE el acetato de medroxiprogesterona fue la progestina evaluada también a bajas dosis, y es así que a 1.5 mgs/día, ya está disponible en algunos países.

En el afán injustificado de buscar culpables a los resultados no deseados del WHI, fueron señalados los 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona. Al buscar alternativas, ya diversas investigaciones habían señalado las ventajas de otras progestinas con menos efectos androgénicos, más potentes y más puras desde el punto de vista progestacional. Esas nuevas progestinas ya evaluadas y también como producto de la cuarta crisis comienzan a estar disponibles [33,34,35,36].

Como era de esperarse, la terapia hormonal sigue creciendo impulsada por la turbulencia de las dos últimas crisis académicas y científicas.

Hoy es mayor el conocimiento sobre el impacto biológico. Están más precisas las indicaciones, los entornos, los alcances. Hay nuevas moléculas y han surgido las nuevas preguntas que enriquecen a la ciencia, y son los verdaderos puntos de partida para las investigaciones a desarrollar en el futuro inmediato [1].

No debe olvidarse que la terapia hormonal es una estrategia terapéutica farmacológica con beneficios, riesgos y efectos secundarios que se deben tener en cuenta, como sucede con todas las otras terapias farmacológicas [3].

La terapia hormonal no debe ser cuestión de gustos ni de alineación. Preguntar si se está de acuerdo o en desacuerdo con la terapia hormonal, es realizar una pregunta fuera del contexto. Es hacer un interrogante fuera de la realidad, es como preguntar si se está de acuerdo o en desacuerdo con los antibióticos o con los vitamínicos.

Ninguna de las tres terapias farmacológicas señaladas están para darlas a toda la población y por siempre. Es principio básico y elemental que si existen indicaciones las sustancias farmacológicas se utilizan, si no hay indicaciones no es necesaria su prescripción. Defender obstinadamente el uso masivo de la terapia hormonal o rechazarla a ultranza son posiciones desafortunadas que perjudican el bienestar de la mujer.

La participación de la mujer con conceptos claros sobre los riesgos para su salud a que esta expuesta, utilice o no utilice terapia hormonal, debe ser un objetivo a alcanzar y el epicentro de la atención integral de la mujer en tiempo de menopausia.