Alternativas a la Terapia Hormonal

Una mirada detenida

Novena reflexión: Alternativas a la Terapia Hormonal

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“Para mi corazón basta tu pecho,
para tu libertad bastan mis alas”
Pablo Neruda

En los últimos diez años se ha progresado mucho en el conocimiento relacionado con la disminución del estrógeno en el climaterio y su impacto en la salud de la mujer. Estudios de todas las dimensiones han sido publicados. Y grandes ensayos clínicos randomizados, de las máximas evidencias científicas, están disponibles.

Para septiembre del año 2003, la Sociedad Norteamericana de Menopausia y Climaterio. Presentó un documento con sus opiniones de consenso en el cual realiza recomendaciones para unificar la terminología relacionada con la Terapia Hormonal.

Señalan que TE es la terapia estrogénica. TEP es la administración combinada, estrogénica/progestínica. El concepto TH o sea terapia hormonal involucra a la terapia estrogénica y a la terapia estrogénica/ progestínica [59].

En Mayo del mismo año, se realizó el segundo consenso Europeo de Menopausia. Donde se fijaron pautas generales sobre la terapia hormonal [63]. La administración de otras sustancias que estructuralmente no son estrógenos ni progestinas. Aunque biológicamente se comporten como tales o estimulen o modifiquen dichos receptores. No son terapia hormonal en virtud de las definiciones citadas. Todas esas opciones terapéuticas son consideradas alternativas a la terapia hormonal y tienen que ser consideradas individualmente.

(Lea También: La Terapia Hormonal y Factores de Riesgo)

LOS FITOESTRÓGENOS.

Diferentes grupos de sustancias y moléculas no esteroides que se encuentran presente en plantas y/o vegetales. Han sido sugeridas para el manejo de las manifestaciones y de las modificaciones relacionadas con la menopausia. Y por tanto con la deficiencia en el tenor estrogénico.

Los estrógenos de origen vegetal y presentes como fitoestrógenos en diferentes alimentos. Sobretodo en la soya. No han demostrado tener la eficacia necesaria o ejercer el suficiente papel desde el punto de vista terapéutico para que sean recomendados [176]. Aunque la incidencia de síntomas vasomotores relacionados con la menopausia sean muy bajos en países asiáticos donde el consumo de soya es muy alto. La evidencia de estudios en humanos permanece siendo muy controversial.

Estudios randomizados han señalado un efecto mínimo de la soya sobre las oleadas de calor con un predominante efecto placebo [123]. Vincent y Fitzpatrick [178] encontraron una reducción del 45% en las oleadas de calor usando suplementos de soya. Comparados con el 30% que redujo el placebo. Germain et al [179] no observaron efecto favorable sobre la severidad de las oleadas de calor o la sudoración nocturna. Luego de 24 semanas de uso de suplementos de proteínas ricos en isoflavonas que contenían 80 mgs/día.

Las principales clases de fitoestrógenos son los linos. Halladas en la linaza y las isoflavonas presentes en las legumbres, en la semilla de la soya y en el trébol amarillo.

Siendo de ellas la más representativa el genistein y la daidzein. Las isoflavonas poseen una estructura química parecida al 17 beta estradiol. Lo que les permite unirse a los receptores estrogénicos presentes en los diferentes tejidos. Pudiendo incluso actuar como moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. Teniendo en algunos tejidos acciones estrogénicas y en otros acciones no estrogénicas según la concentración endógena del estradiol y la afinidad por el receptor. Por ellos estas moléculas también son llamadas fito-SERMs [123].

También tiene reconocimiento el grupo de las Lignans. Siendo sus exponentes la enterolactona y el enterodiol. Se han reseñado más de 300 plantas que pueden tener actividad estrogénica. Muchos estudios señalan que los fitoestrógenos no ofrecen un beneficio en el manejo de síntomas, superior a lo que puede generar el placebo. Por tanto es muy inferior a lo que ofrece la terapia hormonal.

Aunque se ha señalado que los fitoestrógenos pueden tener efectos favorables sobre los huesos y sobre el perfil lipídico al disminuir el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos [176]. Los resultados obtenidos suelen ser inconsistentes. Aunque el ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo de Morabito et al [177]. Realizado en 90 mujeres en postmenopausia con 47 – 57 años de edad. Permite precisar que la genisteina incrementa varios indicadores de formación ósea en mujeres en postmenopausia.

Los fitoestrógenos suelen encontrarse en productos que son considerados OTC. Por lo cual no están sometidos a control de calidad, y no es justificable su uso en reemplazo de la terapia hormonal. Ello es recomendación del segundo Consenso Europeo de Menopausia realizado en Mayo del 2003 [63].

Se debe enfatizar que no existen ensayos clínicos con suficiente cantidad de paciente que puedan avalar el uso de los fitoestrógenos. Sea dentro de la dieta o bajo formas farmacéuticas.

Otras sustancias vegetales han sido recomendadas sin que existan los estudios suficientes, es más sin que se haya demostrado que carecen de riesgos para la salud. Por tanto sustancias naturales, vegetales o hierbas diversas no deben ser sugeridos como terapéutica alternativa a la terapia hormonal. Algunas de ellas pueden estar presentes dentro de la dieta y tener un papel desde el punto de vista nutricional.

En su pronunciamiento el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología señala [67] que los remedios de hierbas no tiene relevancia para el manejo de las oleadas de calor. Y también señalan que son escasas las diferencias que se obtienen al comparar los resultados sobre oleadas de calor que ofrecen el placebo y las bebidas o los extractos de soya.

Se debe señalar que algunos estudios han permitido observar que en países asiáticos, donde la dieta incluye un consumo rutinario de soya. Existe disminución en la incidencia de los efectos hipoestrogénicos de la menopausia, menor riesgo de cáncer de seno, endometrio, ovario y colon. Los fitoestrógenos al producir inhibición enzimática pueden controlar los procesos de la mitogénesis. Con lo cual se puede atenuar la incidencia los canceres citados [176].

LOS MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ESTROGENICOS (SERM´S)

La palabra SERM´S designa compuestos no esteroides de alta afinidad al receptor estrogénico. Siendo capaces de modularlo y de desencadenar un efecto agonista o antagonista dependiendo del órgano blanco donde actúan [180].

El concepto SERM´S prácticamente se inicia cuando se estaban realizando estudios con el tamoxifeno -sustancia que hasta ese momento era considerada antiestrogénica-. En mujeres con cáncer de seno y se encontró elevación en la densidad mineral ósea, cuando lo esperado era disminución. Ese hallazgo fue denominado la paradoja del tamoxifeno. Siendo demostrado posteriormente que un grupo de sustancias podían ejercer una actividad estrogénica mixta, de tipo agonista en algunos tejidos y antagonistas en otros tejidos.

Dicha acción depende básicamente de la unión a los receptores alfa y beta estrogénicos. Y de la capacidad de activar o de modificar dicho receptor. El tamoxifeno tiene indicación principalmente como adyuvante en el manejo del cáncer de seno. Debiendo tenerse presente que en mujeres en la post menopausia incrementa la densidad mineral ósea con la consiguiente disminución en las tasas de fracturas.

Pero en mujeres en premenopausia, en virtud de la presencia de estradiol. Causa disminución en la densidad mineral ósea. A nivel endometrial ejercen un efecto estrogénico estimulante. Por lo cual producen hiperplasia endometrial y generan un potencial riesgo para el desarrollo de cáncer de endometrio.

Nunca se recomienda tamoxifeno como alternativa al uso de la terapia hormonal. El estudio “Breast Cáncer Prevention Trial” (BCPT) [181]. Señaló que el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de seno en el 50% de las mujeres con alto riesgo de cáncer mamario. Debido a la edad o a una combinación de diversos factores de riesgo [182].

Otros SERM´S son los derivados de los benzotiofenos.

Siendo el principal exponente el clorhidrato de raloxifeno. Un modulador selectivo de los receptores de estrógeno, químicamente distinto al tamoxifeno y al estradiol. Con la capacidad de unirse al receptor de estrógenos. Teniendo un perfil estrogénico en hueso y sobre los marcadores lipídicos de riesgo cardiovascular, mientras ejerce un perfil antiestrogénico sobre seno y endometrio. Por tanto puede llegar a prevenir osteoporosis y fracturas óseas sin incrementar el riesgo de cáncer de seno, sin alterar negativamente lípidos y sin ameritar la necesidad de combinación con una progestina.

En mujeres en postmenopausia, debido al impacto favorable sobre útero. La tasa de sangrado y/o manchado genital son menores que los que se suceden con la terapia hormonal. Hecho que se puede observar en el estudio Eurolox [183] un estudio multicéntrico, doble ciego. Realizado para evaluar los efectos uterinos en 1008 mujeres en postmenopausia. Que fueron randomizadas a recibir raloxifeno o 2 mgs/día de 17 beta-estradiol más 1 mgs/día de acetato de noretisterona en un esquema continuo.

El raloxifeno tiene su indicación precisa en la postmenopausia para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Como ha sido señalado por un amplio ensayo clínico randomizado, denominado “Multiple Outcomes of Raloxifeno Evolution” (MORE) [182,184,185,186]. Existiendo aprobación al respecto por la FDA desde 1998.

Nunca debe recomendarse en mujeres con síntomas climatéricos ni en mujeres en premenopausia. Ya que el raloxifeno no disminuye, pudiendo incluso incrementar la presencia de síntomas vasomotores. Es importante señalar que el raloxifeno tiene un efecto favorable sobre lípidos al disminuir las LDL-colesterol. Pero no es capaz de incrementar las HDL-colesterol y tampoco incrementa los triglicéridos, como si lo hace la administración de estrógenos por vía oral.

El raloxifeno no incrementa la sensibilidad mamaria.

No tiene aún indicación en el manejo del cáncer de mama y tampoco se indica en el manejo de los cambios hipotróficos o atróficos del epitelio urogenital. Sigue siendo limitada la información sobre el efecto en el estado de ánimo y en la cognición.

Aunque hace algunos años se generaron controversias para su clasificación e indicaciones por sus acciones diversas. Hoy debe señalarse que no se considera terapia hormonal. Estando, como se ha señalado, orientado a la prevención y manejo de la osteoporosis. El raloxifeno incrementa el riesgo de tromboembolismo venosos pero a diferencia de los estrógenos y del tamoxifeno. No causa incremento en el riesgo de hiperplasia ni cáncer endometrial

El MORE [182,186] es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, iniciado en 1994. Para evaluar si tres años de uso de raloxifeno producían disminución en el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis [186]. Siendo otro de los objetivos determinar la incidencia de cáncer de seno [182]. El estudio fue adelantado en 180 centros clínicos de 25 países. Principalmente en Estados Unidos y en Europa.

Se incluyeron 7705 mujeres. Con edad promedio 66.5 años, rango de 31 a 80 años. Con 18.8 años promedio desde la menopausia y teniendo antecedente de cáncer de seno el 12.2%. Las participantes tenían osteoporosis definida como densidad mineral ósea de -2.5 SD por debajo del promedio de mujeres jóvenes normales. Se excluyeron mujeres con cáncer de seno, cáncer endometrial. Sangrado uterino anormal, accidente cerebro vascular, enfermedad tromboembolica. Y las mujeres que en los seis meses previos habían recibido estrógeno, andrógeno o corticoides.

Todas las participantes recibieron 500 mgs/día de calcio y 400 – 600 UI/día de colecalciferol. La población fue aleatorizada así: 2567 mujeres a recibir placebo. 2557 a recibir 60 mgs/día de raloxifeno. Y 2572 a recibir 120 mgs/día de raloxifeno.

No existía diferencia estadística significativa entre los tres grupos. 1924 (75%) de las asignadas a placebo y 3977 (78%) a los grupo de raloxifeno completaron los tres años de seguimiento. La Tabla N° 19 presenta las características demográficas de la población a estudiar.

54 eventos de cáncer de seno de presentaron en las 7705 mujeres participantes. 32 eventos de cáncer de seno. Incluidos los canceres invasivos, no invasivos o de invasión incierta. Entre las 2576 mujeres del grupo placebo que equivalen a 7484 mujeres/años de seguimiento y a 4.3 eventos totales de cáncer de seno por cada 1.000 mujeres/año. Frente a 22 eventos en 5129 mujeres que utilizaban raloxifeno que equivalen a 15007 mujeres/año de seguimiento y a 1.5 eventos totales de cáncer de seno por cada 1.000 mujeres/año.

Cifras que permiten encontrar RR: 0.35 (IC: 0.21 – 0.58). Diferencia significativa que señala la reducción del riesgo total de cáncer de seno. Cuando se toman en consideración sólo cáncer de seno invasivo se presentaron 27 eventos en el grupo placebo. O sea 3.8 cáncer invasivo de seno por 1.000 mujeres /año. Frente a 13 eventos en el grupo raloxifeno. O sea 0.9 por 1.000 mujer/año. Para RR: 0.24 (IC: 0.13 – 0.44).

Ello significa que se necesitan tratar 126 mujeres para prevenir un caso de cáncer de seno invasivo. La reducción en el riesgo de cáncer de seno invasivo fue similar con las dos dosis estudiadas. Para 60 mgs/día de raloxifeno, el RR: 0.22 (IC: 0.10 – 0.56). Ello significa una reducción del 76% en el riesgo de nuevo cáncer de seno invasivo. Al realizar seguimiento por 40 meses, en mujeres en postmenopausia, con osteoporosis.

La publicación [182] señala efectos desventajosos propios del raloxifeno sobre oleadas de calor. Las cuales fueron referidas en el 6.4% de las mujeres que recibían placebo. En el 9.7% de las que recibían 60 mgs/día de raloxifeno. Y en el 11.9% de las que recibían 120 mgs/día. Debido al incremento que genera en las oleadas de calor, el raloxifeno no se recomienda durante la transición menopáusica.

El estudio MORE [186] señala que el riesgo de tromboembolismo venoso es 3.1 veces mayor entre las mujeres de raloxifeno que las de placebo. Lo cual se relaciona con el efecto estrogénico que tiene el raloxifeno. 8 eventos en el grupo placebo y 49 en los dos grupos de raloxifeno. Para un RR: 3.1 (IC: 1.5 – 6.2).

Debe señalarse y recordarse que las mujeres que tienen antecedente de trombosis venosa o embolismo pulmonar no deben recibir raloxifeno. Y tampoco estrógenos. Si los reciben y van a ser sometidos a cirugía mayor o a inmovilización deben suspenderlos [182]. Además el raloxifeno disminuye el LDL-Colesterol. Pero no modifica los niveles de las HDL-Colesterol.

Sentencia Cummings et al [182] que el raloxifeno disminuye el riesgo de cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. E informan que el estudio MORE ha sido continuado para definir eficacia y seguridad a largo plazo. Pasado un tiempo es Cauley et al [184] quienes presentan los resultados con respecto a cáncer de seno. Luego de seguimiento por cuatro años. Y observan que la reducción del riesgo de cáncer de seno invasivo continúa siendo del 72%. RR: 0.28.

Se deduce que 93 mujeres en postmenopausia con osteoporosis deben recibir raloxifeno por cuatro años. Para prevenir un caso de cáncer de seno invasivo. Además se ha señalado que el raloxifeno no incrementan la densidad mamaria después de dos años de tratamiento. Por lo tanto no interfieren para la adecuada valoración por mamografía.

4 casos de cáncer de endometrio se presentaron en el grupo placebo. Y 6 en el grupo raloxifeno para un RR: 0.8 (IC: 0.2 – 2.7). Dado que no existe evidencia que señale que el raloxifeno incrementa el riesgo de hiperplasia o cáncer de endometrio. No se hace necesario la combinación con una progestina. Tampoco es necesaria la realización rutinaria o seriada de biopsia de endometrio y tampoco el seguimiento ecográfico.

Ettinger et al [186] publica en JAMA de 1999, los resultados obtenidos en el MORE. Para determinar el impacto del raloxifeno en el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Se realizó valoración por densidad mineral ósea así como por marcadores bioquímicos de recambio óseo. Encontrándose que las mujeres que recibieron principio activo tuvieron menos fracturas vertebrales nuevas. Sin importar si tuvieron fracturas vertebrales previas.

El riesgo de fracturas vertebrales disminuyó 30% en las mujeres que usaron raloxifeno. 231 fracturas vertebrales (10.1%) de las 2292 del grupo placebo. 148 fracturas (6.6%) de 2259 mujeres en el grupo de 60 mgs/día de raloxifeno. Y 124 (5.4%) de 2272 que recibían 120 mgs/día de raloxifeno. Riesgo relativo de la administración de 60 mgs/día frente a placebo. RR: 0.7 (IC: 0.5 -0.8). Y el riesgo relativo de administrar raloxifeno a 120 mgs/día frente a placebo, RR: 0.8 (IC: 0.4 – 0.7).

Se observó reducción del riesgo de fractura vertebral del 49% en aquellas mujeres con osteoporosis que no tenían fractura vertebral previa. RR: 0.3 (IC: 0.3 – 0.7). No hay diferencias significativas entre las dos dosis de raloxifeno.

En cuanto a fracturas no vertebrales [186]. Se presentaron en 240 mujeres (9.3%) del placebo y 437 (8.5%) del grupo raloxifeno. RR: 0.9 (IC: 0.8- 1.1). Fractura de muñeca se presentaron 86 (3.3%) en placebo frente 151 (2.9%) de raloxifeno. Para RR: 0.9 (IC: 0.6 -1.1). Se presentaron 18 (0.7%) fractura de cadera en el grupo placebo y 40 (0.8%) en el grupo de raloxifeno para RR: 1.1 (=.6 -1.9). En todos los eventos las diferencias no son significativas.

A nivel de tobillo 28 eventos (1.1%) en el grupo placebo frente a 34 (0.7%) en el grupo raloxifeno. Para RR: 0.6 (IC: 0.4 – 1.0) que sí es estadísticamente significativo.

Se debe recordar que todas las mujeres del grupo de raloxifeno y del grupo placeo recibieron calcio más colecalciferol. Lo que puede haber atenuado el riesgo de fractura en ambos grupos. En la década de los noventa, Chapuy et al, así como Dawson-Hughes B et al. Habían señalado que la combinación de calcio más colecalciferol reducía significativamente el riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres ancianas [186].

La densidad mineral ósea luego de 36 meses de tratamiento se incrementó en el 2.1% a nivel de cuello femoral. Y el 2.6% de columna en el grupo de 60 mgs/día de raloxifeno y 2.4%. Y 2.7% en cuello femoral y columna respectivamente con 120 mgs/día de raloxifeno. Alcanzándose el pico máximo a los 24 meses y permaneciendo constante entre dos y tres años.

Pier Delmas [187] con datos del estudio europeo de prevención de osteoporosis. Señala que existe un incremento del 2% en densidad mineral ósea de columna y cadera. Después de tres o cuatro años de uso de raloxifeno en mujeres en postmenopausia temprana sin osteoporosis. Aunque el efecto del raloxifeno sobre la densidad mineral ósea – al igual que sobre marcadores bioquímicos -. Tienen la mitad del impacto benéfico que causa el alendronato. La reducción en el riesgo de fractura vertebral es similar. Permitiendo la validez del concepto que el solo incremento de la densidad mineral ósea no es el único factor que participa en la disminución del riesgo de fractura.

Barret-connor et al en Jama del 2002 se publica una evaluación de los eventos cardiovasculares del MORE. Luego de cuatro años de seguimiento [185]. 2576 mujeres en el grupo placebo y 2557 mujeres en el grupo de 60 Mgs/día de raloxifeno. 96 (3.7%) eventos cardiovasculares de cualquier índole se presentaron en el grupo placebo. Y 82 (3.2%) en el grupo medicado para un RR: 0.86 (IC: 0.64 – 1.15).

Sobre eventos coronarios se presentaron 2.1% en el grupo placebo y 1.8% en el grupo raloxifeno. RR: 0.82 (0.56 -1.22). En cuanto a accidente vascular cerebral 1.6% en el grupo placebo y 1.4% en el grupo raloxifeno para RR: 0.91 (IC: 0.57 – 1.37). Observándose que raloxifeno no afecta significativamente el riesgo cardiovascular. Ni lo incrementa ni ejerce protección, según se desprende de la cohorte estudiada.

No obstante en el subgrupo de mujeres con aumento de riesgo cardiovascular. Se produjo efecto benéfico al reducirse en forma significativa la presencia de acontecimientos cardiovasculares con un RR: 0.6 (IC: 0.4 -0.9).

Un estudio en marcha es el “Raloxifene Use for The Heart” (RUTH) [188]. Un estudio multicéntrico, internacional en 26 países. Randomizado, doble ciego, placebo controlado diseñado para evaluar 10.000 mujeres de más de 55 años de edad. De más de un año de postmenopausia y con riesgo incrementado de evento cardiovascular mayor. Ejerciendo seguimiento entre 5 y 7.2 años. Con el objetivo central de establecer la relación entre 60 mgs/día de raloxifeno y la presencia de eventos cardiovasculares, sobre todo coronarios.

El estudio está planeado para detectar un mínimo de 1670 eventos cardiovasculares antes de ser finalizado. Otro de los objetivos es establecer si existe disminución en el riesgo de cáncer de seno invasivo en mujeres posmenopáusicas con riesgo de evento coronario. A la fecha son totalmente secretos los resultados obtenidos.

Otro estudio en curso es el “Study of Tamoxifeno and Raloxifeno” (STAR). Un estudio randomizado, para determinar si el raloxifeno es más o menos efectivo que el tamoxifeno. Para reducir la incidencia de cáncer de seno invasivo en mujeres en postmenopausia que tienen incremento en el riesgo de desarrollar cáncer de seno. Incluyéndose en ello el hecho de un diagnóstico previo de carcinoma lobular in situ

Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators (STEAR´s).

Al grupo STEAR´s pertenecen moléculas que tienen la capacidad de regular selectivamente la actividad estrogénica, las cuales anteriormente se les conocía como sustancias con acción tejido específico [180].

El principal exponente de éste grupo es la tibolona [123]. Sustancia que no es un estrógeno. Si no un esteroide sintético que a nivel tisular se convierte en los metabolitos activos: 3-alfa hidroxi tibolona, 3 beta hidroxi tibolona y delta 4 isómero tibolona.

Estos metabolitos se diferencian por la habilidad que tienen para unirse a receptores estrogénicos, progestagénicos y androgénicos. Los metabolitos hidroxi actúan sobre el receptor estrogénico con capacidad de modificarlo. Y por tanto ejercen la actividad como un estrógeno. El otro metabolito no actúa sobre el receptor estrogénico y se une a los receptores de progestágenos y andrógenos. La tibolona se convierte en sus metabolitos a nivel de los tejidos. Por tanto su conversión es específica del tejido, definiéndose como un producto de acción tejido especifica [31,123].

La tibolona realiza un efecto estrogénico a nivel cerebral. Lo cual lleva a mejoría de los síntomas climatéricos tales como los síntomas vasomotores, las sudoraciones y la irritabilidad. Las oleadas de calor se reducen significativamente cuando se utilizan 2.5 mgs diario de tibolona. Recientes estudios utilizando la mitad de dicha dosis. O sea 1.25 mgs/día, también señalan un efecto benéfico, aunque menos palpable. Ello es el concepto muy nuevo de las bajas dosis de tibolona.

Puede utilizarse tibolona para el manejo de las oleadas de calor que se presentan en las mujeres que utilizan análogos de la GnRH en el tratamiento medico de la endometriosis o la miomatosis uterina. Es la denominada terapia Ad-back [189].

También tibolona tiene efecto estrogénico en el tejido vaginal, en los huesos y en los vasos sanguíneos.

Algunos estudios han señalado mejoría en la maduración de las células vaginales, lo cual es un efecto fundamentalmente de tipo estrogénico. También se produce mejoría de la resequedad vaginal. Mejoría de los procesos recidivantes de leucorreas que suelen tener relación con el menor grosor del epitelio vaginal.

Hay menor traumatismo genital durante el coito con mejoría del dolor. Y con génesis de bienestar en la relación sexual. No existe diferencia entre la administración de tibolona y terapia estrogénica en cuanto a los beneficios a nivel del tejido urogenital [189]. La mejoría del tejido genital conlleva un incremento en la libido y la respuesta que se ha señalado en los trabajos es comparable a la alcanzada con los andrógenos. Esa mejoría en los tejidos vaginales se relaciona con un incremento en el interés sexual, en las fantasías sexuales y en el orgasmo.

A nivel del tejido óseo es capaz la tibolona de estimular los receptores estrogénicos. Siendo tan eficaz como la terapia hormonal. Incrementando la densidad mineral ósea después de seis meses de tratamiento. Generando un acoplamiento entre la resorción y la formación ósea, con disminución en los N-Telopéptidos. Las dosis de 2.5 mgs diarios y 1.25 mgs diarios de tibolona ejercen un efecto similar sobre el hueso. Igualmente esta molécula previene la pérdida ósea que esta asociada al uso de los análogos de la GnRH.

Los cambios sobre el aparato cardiovascular son bien conocidos. Disminuye la HDL-Colesterol en un 20%, la LDL-Colesterol es reducida ligeramente o sin cambios. La relación LDL/HDL es reducida, se reduce el colesterol total en el 10%. Se reducen los triglicéridos y la lipoproteína lp(a).

Existen muchos estudios, fundamentalmente en monos y algunos observacionales para tratar de precisar el impacto de la reducción en las HDL. Existiendo controversia con respecto a los resultados obtenidos. Se produce disminución de la oxidación del LDL-Colesterol y se produce un rápido cambio en la densidad del LDL-Colesterol, haciéndose menor. Ambos efectos son benéficos al no contribuir a la aterogénesis (F-4).

A su vez un potencial riesgo aterogénico puede estar relacionado con la disminución de las HDL-Colesterol. Lo cual se asocia con disminución de la endotelina y lipoproteína lp(a). Se ha señalado que el descenso de la HDL-Colesterol se produce por un lapso de dos años y luego regresa a lo normal.

Speroff [189] cita un estudio de Certinkoya et al. Quienes concluyen que la disminución de la HDL-Colesterol producida por efecto de la tibolona es estadísticamente insignificante. La tibolona no produce cambios en la homocisteína. Una sustancia presente en la circulación que ha sido fuertemente relacionada con un riesgo de enfermedad arterial coronaria. Se produce una elevación en la proteína C reactiva. Con un incremento en tres o cuatro veces, de forma similar como sucede con la terapia hormonal [180].

La administración de 2.5 mgs/día de tibolona en la mujer anciana con diabetes tipo II. No produce cambios significativos en el perfil de lípidos. Tampoco parece afectar las cifras de tensión arterial en mujeres con hipertensión arterial. La tibolona puede ser vista como una atractiva opción para mujeres en postmenopausia que padecen diabetes o hipertensión arterial.

Aunque no existe incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso. Hacen falta estudios que respalden la observación que indica que la tibolona actúa sobre los factores de coagulación de forma benéfica. Disminuye el fibrinógeno, disminuye el factor VII, disminuye PAI-¡. Disminuye el activador del Plasminógeno tisular y potencialmente como efecto indeseable disminuye la antitrombina. E incrementa los productos de degradación de la fibrina dándose por tanto un incremento de la fibrinolísis y por tanto de la trombosis. Todo lo cual puede terminar en un efecto clínico neutral. A nivel cardiovascular, al parecer también existe un efecto neutral. Se hacen necesarios ensayos clínicos que colaboren en la puntualización de estas aseveraciones [180].

A nivel endometrial el metabolito producido es el delta 4 isómero tibolona. Sustancia que no tiene actividad estrogénica sino progestacional y actuando localmente sobre receptores progestagénicos lleva a la atrofia endometrial. Siendo la amenorrea una observación clínica muy frecuente. Esa es la razón por la cual la administración de tibolona en mujeres con útero intacto no amerita la administración de progestina.

También la tibolona puede administrarse en mujeres que han sido sometidas a histerectomía. Ya que estimula estrogénica y adecuadamente el resto del aparato urogenital. El uso de tibolona en mujeres posmenopáusicas con lleva a que más del 90% continúen presentado ausencia de sangrado. Debe informarse a las mujeres que el sangrado o manchado persistente suele ocurrir en los primeros tres meses de uso de la tibolona.

En un estudio doble ciego se ha señalado que es significativamente favorable la tibolona sobre la terapia hormonal. En cuanto a frecuencia de amenorrea, numero de días de sangrado y tasas de abandono por sangrado. El 95% de las pacientes de tibolona estaban en amenorrea después de tres meses de tratamiento. Frente al 75% de las que tomaban terapia hormonal combinada continua. En ese mismo estudio se señala que la tasa de abandono de la tibolona por sangrado genital, es del 2% y del 12% en las usuarias de terapia hormonal.

No se recomienda la administración de tibolona a mujeres en premenopausia y en la perimenopáusia. Debido a que todavía existe una relativa producción estrogénica, por lo tanto son frecuentes la presencia de períodos intensos y duraderos de sangrado genital. El sangrado persistente dado por un inadecuado control endometrial suele ser mayor con 2.5 mgs/día de tibolona que los observado con 1.25 mgs/día de tibolona [20,189].

A nivel cerebral también se produce el delta 4 isómero tibolona.

Que actuando sobre receptores androgénicos puede generar mejoría en el estado emotivo y en la libido. Dicho metabolito participa directamente en el estimulo neuronal que lleva al aumento en los niveles de los neurotransmisores en general. Y de las beta endorfinas en particular. El delta 4 isómero tibolona juega un importante papel en la excitación y en una adecuada respuesta sexual, sin que se produzca virilización [131].

Diversos estudios experimentales y básicos In Vitro. Han señalado que la tibolona inhibe la proliferación celular al estudiar líneas celulares del cáncer de seno. El tejido mamario normal y anormal contiene todas las enzimas necesarias para la formación de estrógenos, siendo las principales: sulfatasa, aromatasa y la 17 beta hidroxi-esteroide dehidrogenasa.

Se ha señalado que los metabolitos de la tibolona. En especial el delta 4- isomero tibolona, en virtud a la inhibición de esas enzimas. Son potentes inhibidores de la producción intracrina de estradiol en el tejido mamario [131]. La terapia hormonal incrementa la densidad mamaria en 10% al 20%, cuando se administra estrógeno sólo. Y 20% al 35% cuando se utiliza estrógeno/progestina. Cambios que se dan desde los primeros meses de tratamiento, en contraste la tibolona no incrementa la densidad mamaria, la disminuye y genera disminución en la mastalgia.

Esa menor densidad mamaria pudiese facilitar el estudio a través de mamografía. Incrementando notoriamente el poder diagnostico de la valoración. En un estudio realizado por Valdivia y colaboradores y publicado en Fertility and Sterility del 2004 [131].

Se señala que un año de tratamiento con tibolona induce disminución de la densidad mamaria con reducción en la proliferación celular y estimulación de la apoptosis.

Mientras que la administración de estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona luego de un año de tratamiento incrementan la densidad del seno. Pueden producir proliferación celular e inhibición de la apoptosis. Lo cual puede hacer pensar que la acción sobre tejido mamario de la tibolona, es diferente al efecto de la terapia hormonal.

Ello lo aseveran los investigadores ya citados quienes utilizaron como marcador de proliferación celular el anticuerpo monoclonal Ki67. Que reacciona con antígenos nucleares que se expresan solamente en células proliferativas. Además utilizaron como marcador de apoptosis al Bcl-2, una familia de proteínas que median enzimas proapoptóticas. Las Bcl-2 se consideran antiapoptóticas.

Si bien a partir de estudios en animales se había señalado la posibilidad de una menor frecuencia de cáncer de seno con el uso de tibolona, con un efecto similar al tamoxifeno. En agosto del 2003 se publica “Million Women Study”, [121]. Un estudio observacional, donde se señala que la tibolona incrementa el riesgo de cáncer de seno con un riesgo relativo de 1.45 (IC: 1.25- 1.67). Además se encontró que la incidencia de cáncer de seno en mujeres tratadas con tibolona era 1.59 por 1000 mujeres/año. Frente a 3.15 por 1000 mujeres/año que recibían placebo. Tabla N° 28.

La tibolona es una molécula apropiada como alternativa a la terapia hormonal. Los efectos biológicos relacionados a la tibolona y sus metabolitos señalan que no impactan los riesgos desde el punto de vista cardiovascular.

Para la presente grandes ensayos clínicos se han diseñado y se están realizando.

1. “Long-Term Interventional Fracture Study in Osteoporotic Patients” (THE LIFT STUDY).
2. “Osteoporosis Prevention and Antiatherosclerosis effects of Tibolone” (THE OPAL STUDY), para precisar directamente el efecto sobre hueso y sobre el aparato cardiovascular.
3. “Livial Interventions following Breast cáncer, efficacy, Recurrente and Tolerability Endpoints” (LIBERATE).
4. “Tibolone Histological of The endometrium and Breast Endpoints Study” (THEBES), en el cual se evalúa la respuesta endometrial. Los resultados de estos ensayos clínicos estarán disponibles dentro de algunos años [20].

OTRAS SUSTANCIAS NO HORMONALES PARA LAS OLEADAS DE CALOR.

La indicación principal de la terapia hormonal es el manejo y alivio total de las oleadas de calor. Aunque la eficacia es notoriamente elevada, existen situaciones en las cuales se prefiera o se desee no utilizar medidas hormonales.

Son propuestas para el manejo de las oleadas de calor, sustancias que inhiben la recaptación de la serotonina, especialmente el venlafaxine, paroxetina y fluoxetina.

Loprinsi et al [190] realizaron una valoración del efecto del venlafaxine en oleadas de calor en mujeres sobrevivientes de cáncer de seno. 191 mujeres con más de 14 episodios de oleadas de calor por semana fueron randomizadas a cuatro grupos. El primero recibió 37.5 mgs/día de venlafaxine por 28 días. El segundo grupo recibió venlafaxine a 37.5 mgs/día por siete días, seguido de 75 mgs/día por veintiún 21 días. Al tercer grupo se le administró 37.5 mgs/día de venlafaxine por siete días, seguido de venlafaxine 75 mgs/día por siete días y 150 mgs/día de venlafaxine por catorce días. El cuarto grupo recibió un placebo.

No fueron incluidas pacientes que tenían historia de depresión, las que tomaban medicamentos para las oleadas de calor o tenían hipertensión arterial no controlada. Después del seguimiento de cuatro semanas, todas las pacientes que recibían venlafaxine en los diferentes esquemas experimentaron reducción marcada del número de oleadas de calor, con diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo.

En el grupo número uno, se redujo el score de la frecuencia de oleadas de calor en el 37%, en el grupo dos la frecuencia de las oleadas de calor fue del 61% sin observarse beneficio extra cuando se observó el tercer grupo que tenía dosis más elevadas. En el grupo placebo se presentó reducción del score en el 27%.

Los más comunes efectos secundarios que ocurrieron con venlafaxine fueron disminución en el apetito, nauseas, boca seca y constipación. De los inhibidores de la recaptación de serotonina, con la venlafaxine es con la cual existe mayor evidencia, y se sugiere usar 37.5 mgs dos veces al día.

Paroxetine y fluoxetine también son efectivos para reducir las oleadas de calor en mujeres en postmenopausia. La inhibición de los receptores de serotonina surge como una buena alternativa no hormonal para el manejo de las oleadas de calor por periodos cortos.