Síndrome de Lisis Tumoral

Definición

El síndrome de lisis tumoral es una entidad clínica que se caracteriza por múltiples complicaciones metabólicas como hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperkalemia, acidosis láctica e hipocalcemia, los que ocurren en pacientes con tumores de proliferación rápida o después de la quimioterapia, debido a la destrucción masiva – lisis celular – de un gran número de células neoplásicas, que supera los mecanismos de homeostasis y regulación del paciente.

Historia

El síndrome de lisis tumoral fue reconocido como causa de falla renal antes del advenimiento de la quimioterapia para tumores linfoproliferativos y sólidos. A principios del siglo XX se describió la lisis tumoral asociada a malignidad en pacientes con leucemia crónica.

Posteriormente, en los años 1940, se definió la asociación de leucemia aguda, hiperuricemia y falla renal. Sin embargo, no fue sino hasta la década de los años 1960 cuando se empieza a aclarar la causa de la disfunción renal, al observar la asociación de hiperuricemia y falla renal.

La observación de tejido renal de pacientes con este síndrome mostró obstrucción de la luz tubular, por abundantes cristales de ácido úrico.

La administración de alopurinol antes del inicio de la quimioterapia en pacientes con enfermedades malignas linfoproliferativas agresivas, podía atenuar o prevenir la hiperuricemia y la falla renal. En la década de 1970 se inicia de forma rutinaria el uso del alopurinol como profilaxis para todos los pacientes con tumores de rápida proliferación que van a recibir quimioterapia.

Sin embargo, en 1979 se describió un segundo mecanismo de daño renal debido a fosfatos, en pacientes que recibieron alopurinol previo a la quimioterapia.

Epidemiología

El síndrome de lisis tumoral se desarrolla durante la fase de crecimiento rápido del tumor maligno, como ocurre, en las enfermedades linfoproliferativas, siendo las más importantes el linfoma Burkitt y no-Burkitt, las leucemias linfocítica aguda y crónica y la leucemia mieloide crónica; también se ha descrito asociado a tumores sólidos como carcinoma de seno, meduloblastomas, neuroblastomas, melanomas y el tumor de las células de Merkell. La combinación de características tales como gran volumen tumoral, rápida proliferación celular y alta sensibilidad a la quimioterapia; hace a estos pacientes más susceptibles a desarrollar el síndrome.

La aparición del síndrome de lisis tumoral se correlaciona con niveles elevados de deshidrogenasa láctica previa a la terapia, lo cual se correlaciona, a su vez, con niveles pretratamiento elevados de creatinina, ácido úrico y fósforo.

Además de su asociación con los medicamentos que se emplean actualmente en la quimioterapia citotóxica, también se ha descrito síndrome de lisis tumoral en pacientes con cáncer que han recibido solamente altas dosis de glucocorticoides, tamoxifeno, metotrexato intratecal, irradiación corporal total, cirugía y en bioterapia con interleucina-2 e interferón asociada a quimioterapia.

En la revisión del síndrome de lisis tumoral:

En el carcinoma de células pequeñas y otros tumores sólidos, Kalemkerian et al hacen una revisión de la literatura, encontrando 25 casos, 7 con carcinoma de células pequeñas, 5 con cáncer de seno, 4 con neuroblastoma y otros con carcinoma de ovario, carcinoma vulvar, seminoma, melanoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, meduloblastoma y hepatoblastoma, un caso de cada uno.

Los hallazgos más frecuentes y consistentes fueron insuficiencia renal aguda oligúrica e hiperuricemia en 23 pacientes y observaron una frecuencia de hiperkalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia y LDH aumentada en 75 % de los pacientes.

Describen el desarrollo de una profunda acidosis metabólica fuera de proporción al grado de la insuficiencia renal en 7 pacientes. La mortalidad, de 36% durante el episodio agudo de lisis tumoral, parece ser más alta que en el síndrome de lisis tumoral asociado a enfermedades malignas hematológicas.

Sin embargo, la incidencia del síndrome de lisis tumoral en tumores sólidos es muy rara, al parecer debido a la respuesta marginal a la terapia citotóxica, por lo cual no se recomienda la administración rutinaria profiláctica de alopurinol o la alcalinización de la orina previa a la quimioterapia.

Fisiopatología

La lisis de las células tumorales debida a su rápida replicación o a la gran sensibilidad a la quimioterapia, ocasiona la liberación del contenido celular, rico en potasio, fosfatos y purinas (que son metabolizadas a ácido úrico) a la circulación sistémica, haciendo que los mecanismos de depuración del organismo resulten insuficientes para su excreción. Esto ocasiona un desequilibrio metabólico importante por hiperkalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia severas, dando lugar a síntomas y signos característicos y a un compromiso importante de la función renal.

La falla renal del síndrome de lisis tumoral no es completamente entendida y sus causas parecen ser multifactoriales. De un lado, la depleción de volumen ocasiona una falla de tipo pre-renal, al encontrarse disminuido el volumen circulatorio efectivo por grados variables de deshidratación o por salida hacia el espacio extravascular, debido a la hipoalbuminemia severa en estos pacientes generalmente caquécticos, lo cual ocasiona la disminución de la tasa de filtración glomerular. Esto condiciona un daño renal previo y una susceptibilidad a desarrollar falla renal ante cualquier factor precipitante, como suele ser la quimioterapia con drogas nefrotóxicas (por ej. el cisplatino). En el estudio de Hande y Garrow en una serie de 103 pacientes con linfoma no Hodgkin de alto grado, se desarrolló el síndrome de lisis tumoral en 36% de los pacientes con daño renal previo versus 2% en pacientes sin daño renal previo (p=0,01).

Un segundo mecanismo de generación de insuficiencia renal:

Se debe al aumento súbito y severo de metabolitos y iones como el ácido úrico y/o complejos de fosfato de calcio, los cuales se precipitan en el tejido renal, causando un daño renal agudo. El ácido úrico se origina como producto final del metabolismo de las purinas a partir de las xantinas y la hipoxantina por acción de la xantina oxidasa. Normalmente, gracias a su pKa de 5,4, se encuentra casi completamente ionizado a un pH fisiológico.

En los túbulos renales, principalmente en los colectores, disminuye el pH a menos de 5,0, tornándose menos soluble, lo cual, asociado al aumento fisiológico de la concentración de solutos en la luz tubular, hace que se precipite en forma de cristales de urato, los cuales obstruyen el flujo del ultrafiltrado ocasionando una nefropatía obstructiva, hidronefrosis intranefronal y finalmente falla renal aguda. Esto ocasiona reacciones inflamatorias granulomatosas y necrosis del epitelio tubular a nivel distal, respetando los túbulos proximales.

En modelos animales se ha observado que la nefropatía por ácido úrico se debe a obstrucción tubular que ocasiona disminución de la tasa de filtración glomerular y aumento de la resistencia vascular. La acidosis láctica y la deshidratación son factores adicionales que pueden contribuir a la precipitación de ácido úrico.

En un principio se pensó que el ácido úrico era la única causa de falla renal.

Sin embargo, el uso del alopurinol de manera profiláctica no siempre evita el desarrollo de la falla renal. Se consideró que otros factores, como la hiperfosfatemia aguda que causa hipocalcemia, la cual a su vez produce las calcificaciones intrarenales o nefrocalcinosis aguda que se observan en pacientes con lisis tumoral masiva, son un segundo mecanismo de falla renal en estos pacientes. También se ha descrito la nefropatía obstructiva asociada a la precipitación de xantinas, cuando se utiliza alopurinol.

Finalmente, la obstrucción del tracto urinario que resulta de compresión o invasión por grandes masas abdominales y adenopatías retroperitoneales, son también factores determinantes de falla renal.

Cuadro Clínico

Los pacientes más susceptibles al desarrollo del síndrome de lisis tumoral tienden a ser jóvenes menores de 25 años, de sexo masculino, con enfermedades malignas en estados avanzados que de manera primordial comprometen el abdomen, con lesiones de gran tamaño y con una carga celular alta, con niveles séricos elevados de deshidrogenasa láctica y ácido úrico previos a la quimioterapia.

Además, la depleción del volumen intravascular efectivo, la orina concentrada y ácida y la excesiva excreción urinaria de ácido úrico, son factores que aumentan el riesgo de falla renal y de síndrome de lisis tumoral. Suele presentarse con mayor frecuencia en los primeros 5 días después de la quimioterapia de inducción.

Son de mayor riesgo pacientes críticamente enfermos, anoréxicos, con pobre ingestión oral de líquidos, con síntomas gastrointestinales como náusea, vómito y diarrea, febriles, taquipneicos, desnutridos, susceptibles a infecciones y a desequilibrios hidroelectrolíticos y metabólicos

En ellos frecuentemente se observa azoemia antes de la quimioterapia y ocasional hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperkalemia, que suelen empeorar a las 48 a 72 horas de iniciado el tratamiento.

En muchos de estos casos se presenta hiperuricemia y falla renal a pesar del tratamiento profiláctico con alopurinol. La presencia de cristales de ácido úrico en el examen de orina es un indicio que sugiere fuertemente nefropatía por ácido úrico. La relación ácido úrico urinario/creatinina urinaria >1 sugiere nefropatía por ácido úrico, y <1 sugiere nefropatía por otra causa.

La hiperfosfatemia produce:

Disminución recíproca del calcio sérico, ocasionando hipocalcemia que puede llegar a causar irritabilidad neuromuscular y tetania.

La hiperkalemia puede ocasionar:

desde cambios electrocardiográficos sutiles, como aumento de la onda T o ensanchamiento del segmento QRS, hasta arritmias cardiacas ventriculares y muerte súbita. Debe tenerse en cuenta la seudohiperkalemia en paciente con recuentos leucocitarios y plaquetarios elevados, debida a lisis de estas células después de recogida la muestra, pero que no ocasiona cambios electrocardiográficos.

En pacientes con compromiso previo de la función renal deben evaluarse los riñones y el área retroperitoneal por ecografía y/o TAC abdominales.

Perfil clínico de pacientes en riesgo de Síndrome de lisis tumoral

Edad : menores de 25 años
Sexo : masculino
Enfermedad linfoproliferativa con compromiso abdominal
Elevación marcada de la deshidrogenasa láctica
Depleción de volumen circulatorio
Orina concentrada y pH urinario ácido

(Lea También: Soporte Nutricional en la Evolución de las Enfermedades Neoplásticas)

Tratamiento

Los pacientes con síndrome de lisis tumoral se encuentran críticamente enfermos, febriles, desnutridos, susceptibles a infecciones, desequilibrios hidroelectrolíticos y metabólicos. Por lo tanto, el manejo debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos, con el concurso de un grupo multidisciplinario que incluya médico intensivista, nefrólogo, oncólogo y personal de enfermería, bacteriología, sicología y nutrición, entre otros.

Manejo conservador

Prevención

La sospecha clínica y el establecer los grupos de riesgo permitirán, en primer lugar, una aproximación de tipo preventivo para evitar el desarrollo de insuficiencia renal, desequilibrios electrolíticos y desequilibrios metabólicos.

Medidas

1. Hidratación adecuada con líquidos endovenosos.

   Se recomienda la administración de solución salina normal o al 0,45%, a 3000 ml/m2/día. Es frecuente detectar compromiso de la función renal por la simple elevación de la creatinina; sin embargo, esto no es siempre así, por cuanto en los pacientes con hiperuricemia o hiperfosfatemia y creatinina normal es muy probable que ya esté comprometida. La administración de líquidos puede mejorar la función renal al mejorar el aporte prerrenal, disminuir las concentraciones de ácido úrico, fósforo y potasio, lavar la medula renal para disminuir la concentración de solutos en el nefrón distal y mejorar la microcirculación medular. Según Koduri y Aviles, la hidratación debe considerarse adecuada cuando la orina se diluye al máximo y/o se alcanza una diuresis horaria de 250 ml/h. Esto se puede lograr también por medio de dopamina, furosemida o manitol.
   
   

2. Alcalinizar la orina

   Para mantener un pH urinario entre 7 y 7,5 mediante la administración de bicarbonato de sodio, 1 a 2 mEq/kg. Esto disminuye la posibilidad de la precipitación de sales de urato en los túbulos distales y colectores. No se debe exceder en el nivel de bicarbonato plasmático a más de 30 mEq/L ni en un pH urinario mayor de 7,5, pues se corre el riesgo de agravar la hipocalcemia al producir el cambio del calcio ionizado a la forma no ionizada. La acetazolamida, en dosis de 5 mg/kg, aumenta la retención de bicarbonato y puede ser utilizada. La terapia de alcalinización debe suspenderse al inicio de la quimioterapia para disminuir el riesgo de precipitación de las sales de fosfato de calcio, lo cual puede dar lugar a falla renal obstructiva
   
   

3. Administración profiláctica de alopurinol en dosis de 300 mg/m2/día hasta 600 mg/día.

   Inhibe la xantina oxidasa, impidiendo que los derivados de las purinas, como la xantina y las hipoxantinas, se conviertan en ácido úrico. Su administración debe iniciarse antes de la aplicación de la quimioterapia y continuarse después por 2 a 3 días. Los efectos adversos incluyen salpullido o exantema máculo-papular, que obliga a suspenderlo por el riesgo de hipersensibilidad grave. El aumento de las xantinas puede eventualmente ocasionar su precipitación en los túbulos renales, ocasionando falla renal obstructiva.

Manejo de las complicaciones

Hiperkalemia

Dado el inicio rápido y súbito de la lisis tumoral, se han observado casos de hiperkalemia fatales, por arritmias ventriculares y muerte súbita, debidas no solo a la liberación de K – principal catión intracelular- de las células malignas destruidas, sino a su incremento por la incapacidad de su excreción por la falla renal asociada.

En consecuencia, su manejo debe ser vigoroso, con medidas para remover rápidamente el potasio del cuerpo. Las medidas que tratan de interiorizar el potasio en la célula (soluciones polarizantes como 500 ml DAD 10% más insulina cristalina 10 U o bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kg IV), tienen en este caso un valor limitado y nunca deben ser usadas como terapia única.

Tales medidas deben incluir la restricción dietética de K, el uso de Kayexalate, 50 a 100 gramos por enema de retención, furosemida 1-2 mg/kg IV.

Si la concentración de potasio es mayor de 6 mEq./L con evidencia de cambios electrocardiográficos como aumento de la T, ensanchamiento del segmento QRS, se deberá proceder con diálisis, preferiblemente hemodiálisis.

Hiperfosfatemia e hipocalcemia

Es posible favorecer la excreción de fosfatos añadiendo hidróxido de aluminio, 50 mg/ kg vía oral cada 8 horas, aunque los resultados son impredecibles y lentos. La hipocalcemia debe ser tratada teniendo en cuenta el doble producto (Ca x P), el cual no debe ser mayor de 40, puesto que aumenta el riesgo de depósitos de fosfatos de calcio. La hipocalcemia sintomática justifica la administración de calcio, 100 mg de calcio elemental IV, lentamente, seguida por 0,5-1,0 mg /kg/hr según respuesta.

Estas alteraciones suelen tener una duración de 1 a 2 semanas, posterior a lo cual el calcio y los fosfatos retornan a sus valores normales. Sin embargo, en ocasiones se observan persistentes niveles bajos de calcio por disminución del 1,25-dihidroxicolecalciferol.

Hemodiálisis

Frecuentemente es necesario realizar este procedimiento como única alternativa en un paciente en riesgo de muerte. Las razones principales para la diálisis son reducir la carga de toxinas metabólicas en la circulación (ácido úrico, fósforo o potasio), controlar el volumen de líquidos corporales y manejar la uremia.

La hemodiálisis es preferible sobre la diálisis peritoneal por su mayor capacidad de depuración del ácido úrico y del fósforo.

El momento de iniciación de la diálisis debe ser determinado en el campo clínico, pero teniendo en cuenta que la tasa catabólica se incrementa en el paciente con lisis tumoral, lo cual hace necesario practicarla a diario, principalmente durante la fase de inducción de la quimioterapia, cuando el riesgo es mayor. Se debe realizar monitoría, dos veces al día, de electrolitos y ácido úrico si se hace hemodialisis convencional, o cuantas veces sea necesario si el paciente está bajo hemodiafiltración.

El uso de la hemodiálisis en forma profiláctica no se ha establecido aún. Sin embargo, se han reportado casos en los que se previno la falla renal, la hiperuricemia y la hiperfosfatemia.

Indicaciones de diálisis

1. Hiperkalemia >6 meq/l
2. Creatinina >10 mg/dl
3. Acido úrico >10 mg/dl o en aumento
4. Fosfato sérico >10 mg /dl o en aumento
5. Hipocalcemia sintomática presente 6. Uremia >100 mg/dl

Algoritmo del Manejo de Pacientes con Alto Riesgo de Sindrome De Lisis Tumoral

Pacientes de alto riesgo

Joven, < 25 años
Hombre
Enfermedad linfoproliferativa
Linfoma Burkitt
Leucemia linfoblástica aguda
Linfomas no Hodgkin de alto grado
Compromiso abdominal
LDH >1500 U
Depleción previa de volumen circulatorio
Compromiso preexistente de la función renal
Orina concentrada, pH urinario ácido

                                                                  ⇓

Medidas Preventivas

Profilaxis de falla renal aguda

Hidratación adecuada con solución salina normal – 3000 ml/m2/día
Estimular diuresis: 250 ml/h, 2 ml/kg/h. Si no se logra con solo hidratación, administrar:
Dopamina 1,5 – 3 ug/kg/min, y/o
Furosemida 2,5 a 80 mg i.v. c/6 h y/o
Manitol 0,5 g/kg cada 8 horas
Mantener pH urinario en 7,0 – 7,5
Bicarbonato de sodio 1-2 mEq/kg y/o
Acetazolamida 250-500 mg/día
hasta el inicio de la quimioterapia

Alopurinol profiláctico 300 mg/m2/día 600 mg/día

Examenes de laboratorio cada 24 horas: cuadro hemático, electrolitos (K, Na, Cl, P, Ca, Mg), ácido úrico; pruebas de función renal: depuración de creatinina, BUN, ALAT, ASAT, glicemia, ácido láctico, gases arteriales, HCO3, TP, TPT, LDH.                                                  ⇓

Manejo de las Complicaciones

Inicio de la quimioterapia
Monitoría de laboratorio cada 12 horas
Suspender bicarbonato antes de iniciar quimioterapia

⇓

 Manejo médico vs manejo por hemodiálisis si existe:

Hiperkalemía

>6 mEq con cambios electrocardiográficos hemodiálisis
<6 mEq o >6 mEq sin cambios EKG:
seudohiperkalemia restricción K en la dieta
Kayexalate 50-100 g, enema
DAD10% + 10U insulina cristalina en 2 h
Furosemida 2,5-40 mg IV cada 6 horas

Hiperuricemía

>10 mg/dl o en aumento: hemodiálisis
<10 mg/dl: continuar alopurinol 600 mg/dL

Elevación de la creatinina

>1,6 <10 mg/dl, manejo conservador de la falla renal
Líquidos IV
Furosemida 2,5- 40 mg IV cada 6 horas
>10 mg/dl hemodiálisis

Hiperfosfatemia

>4,5 <10 mg/dl: hidróxido de aluminio 50 mg/kg, c/6h
>10 mg/dl: hemodiálisis

Hipocalcemia

No sintomática: control de la hiperfosfatemia Sintomática: administrar calcio elemental 100 mg I.V durante 5-10 minutos,continuar con 0,5-1 mg/kg/h según respuesta (gluconato de calcio 10% = 93 mg de Ca por 10 ml) o hemodiálisis.

Seguimiento

Los pacientes deben ser seguidos estrechamente con evaluación clínica que permita detectar alteraciones como empeoramiento de la función renal (por ej. oliguria), edema pulmonar, signos de uremia, alteraciones mentales, síndrome confusional, hipertensión arterial, signos de hipocalcemia como tetania y signos Chvostek y de Trousseau.

Sin embargo, por la condición deteriorada de estos pacientes muchas veces no se presenta un cuadro clínico claro. Por ello, siempre debe primar un alto índice de sospecha.

Los estudios paraclínicos como electrocardiogramas seriados, electrolitos (Na, K, Cl, P04, Ca ionizado), ácido úrico sérico, LDH, creatinina sérica, BUN, ácido úrico y creatinina urinarias, función hepática, ácido láctico, TP y TPT, cuadro hemático, permiten hacer un seguimiento cuidadoso y tratar las alteraciones que aparezcan.

Lecturas Recomendadas

• 1. ARRAMBIDE K, TOTO RD. Tumor lysis syndrome. Semin Nephrol 1993; 13:273-280.
• 2. CASTRO MP, VANAUKEN J, SPENCER-CISEK P, ET AL. Acute tumor lysis syndrome associated with concurrent biochemotherapy of metastatic melanoma. Cancer 1999 ; 85:1055-59.
• 3. GUCALP R, DUTCHER J. Oncologic emergencies. En : Harrison’s Principles of Internal Medicine. Fauci A, Braunwald E, Isselbacher K, Wilson J, Martin J, Kasper D, Hauser S, Longo D (editores). 14th edition. International edition. New York Mc Graw-Hill, 1998.
• 4. HANDE KR, GARROW GC. Acute tumor lysis syndrome in patients with high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med 1993; 94:133-139.
• 5. KALEMKERIAN GP, DARWISH B, VARTERASIAN ML. Tumor lysis syndrome in small cell carcinoma and other solid tumors. Am J Med 1997; 103:363-367.
• 6. KODURI PR, AVILES A. Acute tumor lysis syndrome and alkali therapy (letters to the editor) Am J Med 1995; 98:417-418.
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