Metástasis Cerebrales

Epidemiología

Son la causa principal de tumores intracraneales. 20 a 40% ocurren en adultos y 5 a 10% en niños con cáncer. Con el advenimiento de nuevas técnicas de diagnóstico, como la resonancia nuclear magnética, se prevé un incremento en la incidencia, con la mejoría en la supervivencia global y aumento en el número de casos diagnosticados.

Etiopatogenia

Los tumores malignos que más frecuentemente producen metástasis cerebrales en los adultos son los cánceres de pulmón 50%, seno 20%, melanomas 10%, neoplasmas de origen primario desconocido 10%, colon y recto 5%. En los niños, son los sarcomas y los tumores germinales.

La vía de diseminación más común es la hematógena, por la circulación arterial. El 60% de los pacientes exhibe tumor primario en el pulmón o metástasis al pulmón originadas en un primario en otro sitio. Las metástasis infratentoriales pueden llegar por el plejo venoso paravertebral de Bastlan y generalmente se originan en tumores pélvicos o gastrointestinales.

La localización primordial es en la unión de la sustancia blanca con la sustancia gris, donde los vasos sanguíneos disminuyen de diámetro, y en los sitios de mayor flujo sanguíneo.

Con relación a su distribución, un 80% se localiza en los hemisferios cerebrales, 15% en el cerebelo y 5% en el tallo cerebral.

Histopatología

Los hallazgos histológicos, ultraestructurales e inmunohistoquímicos de las metástasis al sistema nervioso central son similares a las del tumor primario extracerebral. Se puede observar proliferación vasculoendotelial dentro y adyacente al tumor. La necrosis tumoral suele ser extensa y frecuente, quedando el tumor viable sólo hacia la periferia. Excepto en algunos melanomas y tumores anaplásicos de células pequeñas, las metástasis cerebrales tienen bordes histológicos bien definidos en cuanto al parénquima adyacente, desplazando, más que infiltrando el tejido circundante.

Presentación Clínica

Las metástasis se pueden detectar antes que el tumor primario (precoz), al mismo tiempo que el primario (sincrónico) o, más frecuentemente, después del diagnóstico del tumor primario (metacrónico).

Metástasis solitarias: cuando no existe tumor metastásico en otro sitio diferente al cerebro y aquí es una lesión única.

Metástasis única: cuando hay una lesión única del cerebro y se acompaña de lesiones metastásicas en otros sitios.

La presentación clínica es extremadamente variada, similar a la de otras masas cerebrales y puede ser de evolución aguda o insidiosa (la mayoría de las veces). El 70% de los pacientes con metástasis cerebrales experimenta síntomas durante el curso de su enfermedad y 30% son asintomáticos. Los síntomas y signos más frecuentes son: cefalea, disfunción neurológica focal, cognoscitiva y convulsiones.

El comienzo agudo se asocia con convulsiones, hemorragia tumoral, accidente cerebrovascular por invasión del tumor a los vasos sanguíneos o embolia tumoral.

Las metástasis que sangran con mayor frecuencia son las del coriocarcinoma, del carcinoma renal, del melanoma y del cáncer de tiroides.

La cefalea se presenta en 40 a 50% de los casos, siendo más frecuente cuando hay metástasis múltiples y en las lesiones de la fosa posterior. Se caracteriza por ser matinal y sorda, puede ser localizada o difusa, aumenta con el esfuerzo y se asocia con náusea y vómito.

La disfunción neurológica focal es el síntoma de presentación en 20 a 40% de los pacientes; predomina la hemiparesia.

La disfunción cognoscitiva se presenta en 30 a 35% de los pacientes, con alteración de la memoria, pensamiento, juicio, raciocinio y cambios de la personalidad.

Las convulsiones son el síntoma inicial en 20% de los pacientes y en el curso de la enfermedad en otro 20%, indican la presencia de lesión supratentorial y pueden ser focales o generalizadas.

Diagnóstico

Se debe hacer el diagnóstico diferencial con otras lesiones del cerebro como tumores primarios, abscesos, eventos cerebrovasculares. Se debe establecer si se trata de una lesión única o si son lesiones múltiples. En algunos casos se requiere tomar biopsia.

La escanografia cerebral con contraste (TAC) es el examen primordial y debe preceder a la resonancia magnética con medio de contraste, que es el examen de mayor sensibilidad y especificidad que permite establecer el diagnóstico diferencial y precisar el número y las características de las metástasis.

Las características radiológicas que ayudan a diferenciar metástasis de otras lesiones son la presencia de múltiples lesiones, su localización en la unión de la sustancias gris y blanca, los márgenes bien circunscritos y gran edema.

Cuando las imágenes no son concluyentes, se debe realizar biopsia de la lesión, especialmente cuando se trata de lesiones únicas. En tal situación, la biopsia cambia el diagnóstico hasta en 11% de los casos.

Dadas las implicaciones terapéuticas, es importante diferenciar si las metástasis son únicas o múltiples. En un 50% de los pacientes se observan metástasis únicas con la TAC, pero al realizar la resonancia magnética este porcentaje se reduce a 25%.

Las metástasis de seno, colon y riñón tienden a ser únicas, mientras las de pulmón y melanoma generalmente son múltiples.

En los pacientes con metástasis de primario desconocido, el sitio más probable de origen es el pulmón y el estudio inicial debe ser una radiografía de tórax. Si es normal, se hace una TAC de tórax, por cuanto en el 40% de las radiografías aparentemente normales se puede detectar tumor. Otros probables orígenes de las metástasis son melanoma y cáncer del colon, pero en 30% de los casos no se logra establecer el cáncer primario.

Factores Pronósticos

Los factores que determinan la expectativa de supervivencia incluyen el estado de la enfermedad sistémica, la edad, el estado funcional, el tiempo entre el diagnóstico del primario y la aparición de las metástasis, la extensión del daño neurológico, el tipo histológico, la localización del tumor y su tamaño, el número de lesiones y el tipo de tratamiento. Tratamiento El manejo de los pacientes debe dividirse en tratamiento sintomático (convulsiones y edema cerebral) y definitivo específico (erradicación del tumor mediante cirugía, radioterapia y quimioterapia).

Sintomático

La supervivencia media de los pacientes con metástasis cerebrales es un mes. Los esteroides la aumentan a dos meses.

Para el manejo del edema cerebral, la droga de elección es la dexametasona y las dosis son 10 mg bolo inicial, seguido de dosis orales de 16 mg/día (4 mg cada 6 horas); al completar la segunda semana se reduce la dosis diaria de 16 a 8 mg. Si no hay mejoría con 16 mg al día, se aumenta la dosis a 100 mg/dia. La respuesta en la disminución del edema, por imágenes, se evidencia después de la primera semana. La respuesta clínica es más evidente para la cefalea que para el déficit focal.

El manejo anticonvulsivante es con difenilhidantoina a dosis convencional de 5 mg/kg diarios. La profilaxis está indicada en casos de metástasis corticales, principalmente por melanomas, que tienen alto potencial epileptógeno.

Cirugía

Los avances en la neurocirugía y en neuroanestesia han permitido mejorar la seguridad y los resultados de la resección de metástasis cerebrales.

La cirugía es aceptada como parte importante del manejo de un selecto grupo de pacientes con metástasis únicas o solitarias, con enfermedad sistémica controlada y quirúrgicamente accesibles. Informes recientes de un grupo heterogéneo de pacientes muestran supervivencias de 10 a 14 meses. La cirugía permite eliminar en forma inmediata los efectos de la hipertensión endocraneana, obtener muestras histológicas y en casos de lesiones únicas o solitarias, la remoción completa, con posibilidades de supervivencia prolongada.

La cirugía en metástasis múltiples es controversial y solo está indicada en lesiones grandes sintomáticas, o que atenten contra la vida del paciente, para obtener tejido para diagnóstico en caso de primario desconocido, para diagnóstico diferencial con otras lesiones y si las lesiones son técnicamente accesibles, para una resección completa.

y la cirugía en las recurrencias está indicada en lesiones únicas, con intervalo de tiempo con la cirugía previa al menos de 4 meses, estado funcional superior a 70% y que la enfermedad sistémica esté controlada.

Radioterapia

La radioterapia ha sido la principal modalidad de tratamiento de los pacientes con metástasis cerebrales y mejora la supervivencia del tratamiento sintomático de 1-2 meses hasta 3-6 meses.

Mejora los síntomas neurológicos, reduce la probabilidad de muerte debido a causas neurológicas, y disminuye las recurrencias.

Las dosis recomendadas son 3000 cGy en 2 semanas, con fraccionamiento diario de 300 cGy. En los pacientes de buen pronóstico y probabilidad de supervivencia esperada mayor de 1 año, se recomienda una dosis de 4000 a 4500 cGy, en fraccionamientos de 180 a 200 cGy, con la finalidad de disminuir la toxicidad por radioterapia.

En los pacientes que reciben tratamiento adyuvante de radioterapia después de resección de una metástasis única, se disminuyen tanto el riesgo de muerte por complicaciones neurológicas como la posibilidad de recurrencias y se mejora la calidad de vida, aunque la supervivencia y la duración de la autonomía funcional parecen no modificarse. Aun así, la tendencia es usar radioterapia posterior a la cirugía.

Cuando se compara la radioterapia sola con la radioterapia más cirugía, la evidencia favorece a la terapia combinada.

Técnica de radioterapia

Se utilizan campos paralelos opuestos, holoencefálicos, con protección ocular y con inclusión de la lámina cribosa (cuando hay compromiso leptomeníngeo), en dosis de 3000 cGy en 10 fracciones de 300 cGy o 4000-4500 cGy con fraccionamientos de 180 a 200 cGy.

La radiocirugía esterotáxica es una técnica que puede utilizarse en el tratamiento de lesiones focalizadas profundas, subcorticales y aquellas localizadas en áreas de importante función neurológica sensorio-motora, de lenguaje y corteza visual, hipotálamo, tálamo y cápsula interna. Se usan rayos X de alta energía, mediante un acelerador lineal, rayos gama y, menos frecuentemente partículas cargadas como protones producidos por un ciclotrón, que permiten liberar alta energía sobre la lesión sin afectar significativamente el tejido vecino.

Las indicaciones son lesiones únicas de 3 cm o menos, circunscritas, no invasoras; si son múltiples, que no sean más de 3 lesiones.

En cuanto a comparar la cirugía con la radiocirugía en el tratamiento de lesiones únicas, no existe un estudio prospectivo que permita establecer la eficacia de cada una de las modalidades. Por consiguiente, la decisión depende de la localización de las lesiones, de la disponibilidad logística y de las preferencias del paciente y del médico.

En conclusión, la radiocirugía estaría indicada en lesiones únicas pequeñas (3 cm o menos) donde los resultados son similares a los de la cirugía, en pacientes que no son candidatos a cirugía, en casos de recurrencia posterior a radioterapia o de metástasis múltiples que no excedan tres lesiones. La braquiterapia intersticial es de poca utilidad, debido a que ha sido reemplazada por la radiocirugía.

Quimioterapia

El papel de la quimioterapia no ha sido claramente definido. Afirmar que la barrera hematoencefálica es un impedimento para el uso de quimioterapia no es del todo cierto, por cuanto probablemente la barrera hematoencefalica es alterada parcialmente por las metástasis y permite la acción de los fármacos en el tratamiento de las lesiones metastásicas.

En la literatura hay tres grandes revisiones sobre el uso de quimioterapia en metástasis cerebrales.

En la primera:

Se usó cisplatino más etopósido en cáncer de pulmón de células no pequeñas (43 pacientes) y cáncer de seno (56 pacientes), el cual mostró respuestas objetivas de 30 y 40%, respectivamente, y mejoría en la supervivencia comparada con radiocirugía (Rosner D. et al, 1986).

Y en la segunda serie:

Se trataron 100 pacientes con metástasis cerebrales y cáncer primario de seno empleando ciclofosfamida, metotrexate, adriamicina, 5-fluouracilo, vincristina y prednisona y se obtuvo respuesta en 50% (parcial en 40% y completa en 10%) con duración de las respuestas de 7 y 10 meses respectivamente (Kristensen CA. et al, 1992). En la tercera serie, se trataron 116 pacientes con metástasis cerebrales por cáncer de pulmón de células pequeñas, usando quimioterapia con base en etopósido, cisplatino o carboplatino; se obtuvo respuesta global en 76%, lo que infiere que responden en forma similar a las metástasis en otros sitios (Ushio Y et al,1991).

Los pacientes que se pueden beneficiar con el uso de la quimioterapia son aquellos con cáncer de seno, de pulmón, de ovario, con coriocarcinoma y con tumores germinales, que son neoplasias de reconocida quimiosensibilidad. En resumen, se considera que las respuestas a la quimioterapia de las metástasis cerebrales pueden ser similares a las que se logran en enfermedad metastásica de otros sitios, y dependen de la sensibilidad a la quimioterapia del tumor más que de la localización.

(Lea También: Tumores del Sistema Nervioso Centrale)

Tratamiento Específico

Metástasis de cáncer de seno

Cirugía

Para las metástasis únicas y las múltiples que cumplan criterios de resección, de acuerdo al criterio de neurocirugía.

Radioterapia

Dosis de 3000 cGy, repartidos en fraccionamientos de 300 diarios, pero si tienen factores favorables y supervivencia esperada mayor de 1 año, se emplean dosis 4000 a 4500 cGy, con fraccionamientos de 180 a 200 cGy diarios.

Quimioterapia

AC

Ciclofosfamida 600 mg/m2 Adriamicina 60 mg/m2 Cada 3 semanas, para un total de 4 a 6 ciclos. Otra opción es:

CMF

Ciclofosfamida 600 mg/m2
Metotrexate 40 mg/m2
5-Fluouracilo 600 mm/m2
Cada 4 semanas, para un total de 4 a 6 ciclos .

Los pacientes que hayan recibido estos esquemas de quimioterapia como parte de su tratamiento sistémico deben ser discutidos en junta interdisciplinaria para acordar terapias de 2ª y 3ª líneas.

Metástasis de coriocarcinoma

Cirugía

Dada la extremada sensibilidad de estos tumores a la quimioterapia y a la radioterapia y el alto riesgo de sangrado, no está indicada la cirugía, excepto para biopsia, en los casos que se exista duda diagnóstica en las imágenes.

Radioterapia

Dosis de 3000 cGy repartidos en fraccionamientos de 300 cGy diarios, pero si tienen factores favorables y supervivencia esperada mayor a 1 año, se usan dosis 4000 a 4500 cGy, con fraccionamientos de 180 a 200 cGy diarios.

Quimioterapia

Se usan los mismos regímenes empleados para enfermedad sistémica de alto riesgo (ver parámetros de cáncer germinal de ovario, testículo y enfermedad trofoblástica).

Metástasis de tumores germinales de testículo y ovario

Cirugía

Dada la sensibilidad de estos tumores a la quimioterapia y radioterapia y el alto riesgo de sangrado, no está indicada la cirugía, excepto para biopsia en los casos en que exista duda diagnóstica en las imágenes.

Radioterapia

Dosis de 3000 cGy repartidas en fraccionamientos de 300 cGy diarios, pero si tienen factores favorables y supervivencia esperada mayor de 1 año, se usan dosis 4000 a 4500 cGy, con fraccionamiento de 180 a 200 cGy diarios.

Quimioterapia

Se usan los mismos esquemas que se emplean para tumores germinales con enfermedad metastásica en otras localizaciones.

PEB

Cisplatino 20 mg/m2, IV, días 1 a 5
Etoposido 100 mg/m2, IV, día 1 a 5
Bleomicina 30 mg, IV días 2, 8 y 15
Ciclos cada 3 semanas, 4 a 6 ciclos.

Otra opción es:

PVB

Cisplatino 20 mg/m2, IV, días 1 a 5
Vinblastina 6 mg/m2, IV, días 1 y 2
Bleomicina 30 mg, IV, días 2, 8 y 15
Ciclos cada 3 semanas, 4 a 6 Quimioterapia de rescate

VIP

Cisplatino 20 mg/m2, IV días 1 a 5
Ifosfamida 1.2 g/m2, IV días 1 a 5
Etoposido 100 g/m2, IV, días 1 a 5.
Cada 3 semanas 4 a 6 ciclos

Metástasis de cáncer de células pequeñas del pulmón

Cirugía

Dada la sensibilidad de estos tumores a la quimioterapia y radioterapia, no está indicada la cirugía, excepto para biopsia en los casos en que exista duda diagnóstica en las imágenes.

Radioterapia

Dosis de 3000 cGy repartidas en fraccionamientos de 300 cGy diarios, pero si tienen factores favorables y supervivencia esperada mayor de 1 año, se usan dosis 4000 a 4500 cGy con fraccionamientos de 180 a 200 cGy diarios.

Quimioterapia

Cisplatino 100 mg/m2, IV, día 1
Etopósido 120 mg/m2, IV, días 1 a 3.

Metástasis de cáncer de células no pequeñas del pulmón

Cirugía

Para las metástasis únicas y las múltiples que cumplan criterios de resección, según criterio de neurocirujano.

Radioterapia

Dosis de 3000 cGy, en fraccionamientos de 300 cGy diarios, pero si tienen factores favorables y supervivencia esperada mayor de 1 año, se usan dosis 4000 a 4500 cGy con fraccionamientos de 180 a 200 cGy diarios.

Quimioterapia

Cisplatino 100 mg/m2, IV, día 1
Etopósido 120 mg/m2, IV, días 1 a 3

Metástasis de melanoma

Cirugía

Para las metástasis únicas y las múltiples que cumplan criterios de resección, según criterio de neurocirujano.

Radioterapia

Dosis de 3000 cGy, en fraccionamientos de 300 cGy diarios.

Quimioterapia

No tiene indicación, dada las pocas respuestas y pésimo pronóstico, Metástasis de otros tumores La decisión se toma en junta multidisciplinaria, dada la amplia variedad histológica y las posibilidades terapéuticas.

Recurrencias

Dadas las amplias posibilidades, se usan la cirugía, la radioterapia externa, la radiocirugía y la quimioterapia, en decisión tomada en junta multidisciplinaria.

Lecturas Recomendadas

• 1.KRISTJANSEN PEG, Hansen HH Systemic chemotherapy of brain metastases from small cell lung cancer: a review. J Clin Oncol 1992,10:1498.
• 2. LOEFLER J, ROY A, PATCHEL R. Metastasic brain cancer en: Cancer, Principles and Practice of Oncology, 5th ed. DeVita VT. Jr, Hellman S and Rosenberg SA (eds). Lippincott-Raven, Philadelphia, 2523, 1997.
• 3. PATCHELL RA (GUEST ED.). Brain metastases:In: Neurologic Clinics 1991; 9(4):817-824.
• 4. ROSNER D, NEMOTO T, LANE WW. Chemotherapy Induces regression of brain metástasis in breast carcinoma. Cancer 1986; 58:832-9.
• 5. USHIO Y, ARITA N, HAYAKAWA T, ET AL. Chemotherapy of brain metastases from lung carcinoma: a controlled randomized study. Neurosurgery 1991; 28:201-5.