Quimioterapia para el Melanoma

Quimioterapia

 Enfermedad metastásica 

El melanoma ha sido tradicionalmente considerado como resistente a la terapia sistémica, pero el panorama ha cambiado y con el advenimiento de la terapia biológica en un subgrupo de pacientes se puede alcanzar respuesta completa, aun con enfermedad metastásica, lo cual se puede traducir en supervivencias largas libres de enfermedad y potencial curación.

Las tasas de respuesta a la monoquimioterapia oscilan entre 15-20%, parcial en la mayoría de los casos, con duración de 4 a 6 meses, y sólo el 2% con supervivencias a 5 años.

Los agentes que han mostrado actividad son: dacarbazina, vinblastina, cisplatino, taxanos y carmustine. Los dos agentes más recientes son la temozolamida y fotemustine; tienen la ventaja de que actúan a nivel del sistema nervioso central y producen regresión de las metástasis.

Cuando se combinan agentes quimioterapéuticos, las tasas de respuesta son del orden de 30-50%.

Los esquemas más usados son cisplatino, dacarbazina y vinblastina (CVD) o cisplatino, dacarbazina, carmustine y tamoxifen (CDBT “Darmoth regimen”). Recientemente se finalizó un estudio de fase III del ECOG y el Memorial Sloan Kettering comparando CDBT con dacarbazina que no mostró ventajas de la terapia combinada con respecto a la monoterapia con dacarbazina.

La terapia biológica con interleucina e interferón exhibe respuestas del orden de 20%; 6-8% son completas y potencialmente representan opción de supervivencias prolongadas o curación.

Cuando se combinan quimioterapia más terapia biológica, las respuestas son mayores, pero se deben esperar los resultados de un estudio multiinstitucional a gran escala para definir parámetros como sobrevida y respuestas completas durables.

El uso de vacunas y anticuerpos monoclonales en combinación con agentes biológicos y quimioterapia está en investigación; puede incrementar la proporción de respuestas completas, que es el primer paso para lograr remisiones duraderas y posible curación.

En general se pueden ofrecer muchas alternativas terapéuticas a estos pacientes, que van desde la observación en los asintomáticos, y terapia paliativa sintomática para los de edad avanzada o en pésimo estado funcional. Solamente los pacientes con estado funcional mayor del 60% por el índice de Karnofski deben recibir quimioterapia o terapia biológica, haciendo un ensayo con dos ciclos de tratamiento para evaluar y definir los respondedores que pueden beneficiarse de continuar el tratamiento.

Monoquimioterapia 

Dacarbazina 800 – 1000 mg/m2, día 1.

Repetir cada 3 a 4 semanas.

Poliquimioterapia

 Cisplatino 20 mg/m2 diario por 4 días.
Vinblastina 2 mg/m2 diario por 4 días.
Dacarbacina 800 mg/m2 día 1.

Bio-Quimioterapia

 Fase de Inducción

Cisplatino 100 mg/m2 día 1.
Interleucina –2: 18 millones UI/m2 días 3 a 6 y 17 a 21.
Interferon alfa 2b: 9 millones UI 3 veces por semana durante toda la inducción.

Se repite un nuevo ciclo el día 28 y si hay buena tolerancia y respuesta se aplicará un tercer ciclo de inducción.

Fase de mantenimiento

Interleucina –2: 5 millones UI/m2, días 15 a 19 y 22 a 26.

Cisplatino 100 mg/m2, día 1.

Interferon 9 millones UI 3 veces por semana durante todo el mantenimiento. Se repite cada 5 semanas los ciclos, para un máximo de 4 ciclos.

En todos los pacientes se deben realizar exámenes de evaluación previos a cada ciclo de quimioterapia: hemograma, vsg, lactato deshidrogenasa, pruebas de función hepática y serología para hepatitis, función renal, electrolitos, uroanálisis.

Además, valorar función cardiovascular en los pacientes que reciban terapia biológica (ventriculografía nuclear) y electrocardiograma, y audiometría en los que reciban cisplatino.

La terapia se decide en junta interdisciplinaria.

Quimioterapia Adyuvante

 Con los resultados del estudio EST 1684 del Eastern Cooperative Oncology Group, en el cual se comparó el interferón alfa 20 millones UI/m2 /IV días 1 a 5, semanal por 4 semanas seguidos por 10 millones/m2 por vía subcutánea tres día a la semana durante 48 semanas vs observación, la agencia FDA de los Estados Unidos, aprobó esta medicación en 1995 para tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma estados IIB y III, dada la tasa de mejoría en la supervivencia libre de enfermedad. La supervivencia global también mejoró, aunque en forma menos sustancial.

Posteriormente se realizó el estudio 1690 que compara tres brazos: interferón en altas dosis, como en el estudio anterior, vs bajas dosis vs observación. Cuando se analizaron los resultados en conjunto, persiste la mejoría en supervivencia libre de enfermedad en el esquema de altas dosis vs los otros brazos, pero el impacto en la supervivencia global no es estadísticamente significativo. Están pendientes los reportes finales de este estudio, que tiene un seguimiento de 52 meses.

La terapia biológica con interferón está indicada en los pacientes con estado III y en la recurrencias locales y ganglionares resecadas completamente.

Esquema de tratamiento

 Interferón alfa: 20 millones/m2 IV diario por 5 días semanales durante 4 semanas, seguido de interferón alfa 10 millones/m2 por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 48 semanas.

Todos los casos se deben discutir en junta multidisciplinaria.

Los estudios previos incluyen valoración cardiaca (ventriculografía nuclear), hematometría, pruebas de función hepática y serología para hepatitis, electrolitos, función renal, uroanálisis, TAC cerebral y torácico.

Anexo 1
Consideraciones Anatomopatológicas

 Aunque desde el punto de vista histológico, los melanomas se pueden clasificar en forma semejante a la clínica (lentiginosos, nodulares, extensión superficial) lo importante para que la histología sea útil en el diagnóstico y en el manejo del melanoma depende de la forma en que se envía la muestra a patología, cómo se procesa y cómo se informa.

Recomendaciones técnicas

•  Los especímenes deben ser orientados y remitidos al laboratorio con esquema o foto de la lesión, indicando la impresión diagnóstica, técnica de biopsia utilizada (incisional o escisional), localización anatómica y presencia de áreas de regresión.
  
  — El tejido debe ser fijado adecuadamente en formol amortiguado y diluido al 10%.
  
  — Los cortes deben ser practicados a 2 mm, con excelente técnica, incluidos en forma correcta en parafina para lograr un corte por bloque.
  
  — Se deben obtener cuatro niveles por bloque, que incluyan toda la lesión.
  
  — El corte debe ser perpendicular.
  
  — El lente objetivo micrométrico siempre debe estar calibrado.
  
  — Se deben describir y codificar los artificios técnicos.
  
  — Describir si hay causas que invaliden la medida.
  
  — Medir desde la capa superficial granulosa hasta el punto tumoral más profundo en mm (Método de Breslow).
  
  — Medir en ángulo recto, si es posible, o trazando perpendiculares a la periferia del tumor, y en la bidisección medir la línea paralela al mayor grosor tumoral.
  
  — En tumores ulcerados, se debe medir desde la parte más elevada del lecho de la úlcera, al margen tumoral más profundo.
  
  — En melanomas verrugosos, se deben informar el menor y el mayor grosor, y la media entre los dos.
  
  — No se debe medir con el método de Breslow, en las siguientes condiciones: biopsias por afeitado, melanomas in situ, nevus adyacente al melanoma, células tumorales adyacentes a anexos cutáneos, lesiones metastásicas o recurrentes, melanoma polipoide. No incluir en la medida lesiones satélites, las cuales deben describirse en forma separada.
  

  — Se debe informar epidermotropismo, para definir metástasis versus segundo melanoma primario.

  
  — Informar si el tamaño de las úlceras es mayor de 6 mm.
  
  — En melanoma de mucosas no se debe informar el Breslow, Clark o patrón de arquitectura, histología pero sí el tipo celular; el estudio de ganglios linfáticos debe incluir la disección cuidadosa de ellos con identificación del número, el tamaño, la consistencia, el color y demás características.

En el estudio del ganglio centinela se debe:

1. Practicar examen minucioso macroscópico, directo y/o con disolventes de grasa.
2. Estudio microscópico de todo el ganglio linfático.
3. Cortes seriados con H&E (10-15 cortes).
4. Inmuno-histoquímica con S-100, HMB-45, A103, etc.
5. RT-PCR (reverse trascriptase polimerase chain reaction), tirosinasa, etc.

Otros: Citometría de flujo, cultivo de tejidos.

La toma de decisiones en casos problemas se hacen en juntas de patología y en reuniones multidisciplinarias.

Reporte unificado

Todo informe patológico debe tener la siguiente información completa:

1. En relación al paciente, identificación correcta y completa.
2. En relación al espécimen, se deben tener en cuenta las siguientes observaciones:

Tumor primario

 Sitio de la lesión.
Mapa, esquema o foto de la lesión.
Muestra para diagnóstico: biopsia incisional, escisional.
Ayudas diagnósticas: histoquímica, inmunohistoquímica, P.C.R.

Tumor residual

 Tipo de resección (completa o incompleta).

Estudio de ganglios linfáticos

 Localización.
Número y tamaño.
Compromiso extracapsular.
Ayudas diagnósticas: histoquímica, inmunohistoquímica, etc.

Estudio de lesiones metastásicas distantes

 Localización.
Tipo de resección (completa o incompleta).
En relación al diagnóstico histológico definitivo, codificar por SNOMED (Systematized Nomenclature of Medicine).

Tumor Primario

Tumor primario y/o residual: si existe sitio de biopsia previa.
Tipo de tumor: definir fase de crecimiento radial y/o vertical en:

Primero, Melanoma de diseminación superficial (MDS).
Segundo, Melanoma lentigo maligno (MLM).
Tercero, Melanoma acral (MA).
Cuarto, Melanoma nodular (MN).
Quinto, No determinado.
Sexto, No evaluable.

FASE RADIAL NO TUMOROGÉNICO	FASE VERTICAL, TUMOROGÉNICO
No hay Asociada con MDS Asociada con MLM	No hay Tipo celular: epitelioide, fusocelular, etc. No evaluable
MICROINVASIÓN	NEVUS ASOCIADO
Presencia de células tumorales en dermis papilar. Grupo de células tumorales más pequeño que el grupo más grande intra epidérmico y ausencia de mitosis, de fibrosis fibroreticular y lamelar.	No hay Presentes (indicar tipo histológico).
ULCERACIÓN	INVASIÓN VASCULAR
No hay Medir en mm No evaluable	No hay Presente No evaluable
SATELITOSIS No hay Presente No evaluable

INFILTRADO DE CÉLULAS LINFOIDES	BORDES LATERALES Y PROFUNDO
No identificadas Leve Marcado No evaluable	Libres Comprometidos No evaluables
REGRESIÓN	PIEL NO TUMORAL
No hay Presente No evaluable	No identificada Lesiones asociadas, como cambios actínicos, hiperplasia melanocítica, nevus melanocítico, etc.

Anexo 2
Casos Especiales

 Los melanomas localizados en algunas regiones del organismo constituyen un reto para su manejo quirúrgico, dando un margen adecuado y logrando un resultado estético satisfactorio y funcional (Ejemplo: articulaciones mayores).

Cara:

 La resección con margen de 1 cm es generalmente aceptada como el tratamiento, aunque en ciertos sitios como ojos, nariz y boca es más difícil obtener estos márgenes.

Si la lesión está localizada en la oreja, se puede realizar una cuña o una amputación parcial y cuando la lesión es extensa se debe amputar toda la oreja.

Estos pacientes deben ser discutidos en junta multidisciplinaria con los servicios de cabeza y cuello y cirugía plástica.

Manos y pies:

 Los melanomas subungueales son aquellos que nacen en la matriz ungueal. La mayoría de los pacientes con tumores en estas localizaciones consultan tardíamente porque no reconocen el problema. Estos pacientes requieren amputación como tratamiento definitivo; sin embargo, si la lesión se encuentra localizada en la matriz ungueal del dedo pulgar y es pequeña, se puede considerar una amputación interfalángica. En los otros dedos se debe realizar la amputación a nivel de la articulación interfalángica proximal, dejando una articulación libre. En los dedos de los pies se debe practicar una amputación a nivel metatarsofalángica, puesto que ésta no ocasiona déficit funcional.

Las lesiones de las plantas de los pies se deben manejar de acuerdo al nivel de invasión.

Anexo 3
Ganglio Centinela en Melanoma

 Esta técnica consiste en realizar la localización anatómica y la extirpación de un ganglio, el cual, como su nombre lo indica, es el primero en recibir el drenaje de la lesión.

Este procedimiento surgió a raíz de varios estudios que mostraron falsos positivos en la evaluación clínica de los territorios ganglionares.

La técnica consiste en la aplicación de colorantes en forma perilesional, tales como el azul  de isosulfan o azul de metileno, el cual se inyecta en cada cuadrante de la lesión; posteriormente se inicia un masaje suave en forma proximal y a los 3-5 minutos se realiza la incisión en el área de drenaje.

Existe otro método para marcación con substancias radioactivas con tecnecio, pero requiere una gamacámara manual o una marcación previa en el servicio de medicina nuclear; su combinación con los colorantes ha dado los mejores resultados.

La recomendación de todos los autores es realizar el aprendizaje de este procedimiento, con un grupo que tenga experiencia. Posteriormente se realiza el procedimiento asistido, pero a su vez se les practica a estos pacientes la disección ganglionar para conocer falsos positivos y negativos.

Lecturas Recomendadas

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• 2. AJCC. American Joint Committee on Cancer. A new American Joint Committee on cancer staging system for cutaneus melanoma. Cancer 88:1484, 2000.
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• 4. Australian Cancer Network Guidelines for the Management of Cutaneous Melanoma. Sidney, The Stone Press, 1997.
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Bibliografía

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