Melanoma

Epidemiología

Se estima que anualmente hay 40.000 nuevos casos de melanoma en Estados Unidos, lo cual corresponde a 12,9/100.000 personas al año. La incidencia varía en los diferentes grupos étnicos, siendo extremadamente baja en negros y orientales y alta en blancos. El melanoma lentiginoso acral predomina en personas de razas negra y oriental y en latinoamericanos, mientras en blancos predomina el melanoma de extensión superficial.

En Colombia, la incidencia ha aumentado en los últimos años, con una cifra global de 3,5/100.000, con predominio en el sexo masculino. El melanoma más frecuente es el de tipo lentiginoso acral. En el Instituto Nacional de Cancerología, en el año de 1998 se atendieron 99 casos nuevos de melanoma.

En América Central la incidencia global es de aproximadamente 1,5/100.000 y en América del Sur de 3,5 /100.000, con diferentes variaciones en los países y en los grupos étnicos. Asia y en el continente africano, el melanoma se comporta en forma similar a Latinoamérica: la incidencia es baja y varía entre 0,2 y 0,6/100.000 habitantes.

En Europa, la incidencia varía entre 2,5 y 9/100.000 habitantes. En Australia, se reporta la más alta incidencia de melanoma del mundo, con cifras de 40/100.000 habitantes en ciertas regiones.

Etiopatogenia

 En la mayoría de las series se registra historia familiar en 5 a 10% de los pacientes. En el caso de un pariente afectado, el riesgo relativo es de 2,3 y de 5 en el caso de 2 parientes.

Fenotipo (características físicas del individuo):

Piel clara, ojos azules y cabello rubio o rojizo son factores conocidos de riesgo de melanoma.

A los ojos claros se les atribuye un riesgo relativo de 2, al pelo rubio o rojizo un riesgo entre 2 y 4, y a la piel clara un riesgo entre 1 y 3. La presencia de efélides es un factor importante de riesgo, así como la presencia de múltiples nevus adquiridos y de nevus atípicos.

Fototipo (capacidad de bronceo de un individuo) Fototipo I Siempre se quema, nunca broncea.

Fototipo II. Usualmente se quema, algunas veces broncea.
Fototipo lll. Algunas veces se quema, usualmente broncea.
Fototipo lV. Siempre broncea, nunca se quema.
Fototipo V. Individuo de piel oscura.
Fototipo Vl. Individuos de raza negra.
Los fototipos I y II. se asocian con un mayor riesgo.

Algunos casos de melanoma han sido reportados en pacientes con inmunodeficiencias primarias, inmunodeficiencias secundarias a enfermedades autoinmunes, linfomas y en quienes recibieron trasplante de médula ósea.

Radiación:

Múltiples estudios indican que es uno de los principales factores de riesgo.

La radiación ultravioleta B es la más implicada. El riesgo es mayor en los casos de exposición intermitente al sol. Se han descrito casos asociados a episodios de quemaduras solares con ampollamiento en la infancia y adolescencia, factor que es evidente en los melanomas nodulares y en los de extensión superficial. En el caso del léntigo maligno, la exposición solar crónica es un factor prevalente. Las lámparas fluorescentes, de bronceo y la puvaterapia han sido implicados en el aumento de la incidencia de melanomas en algunos estudios. También se han reportado algunos casos posteriores a la exposición a radiación ionizante.

Se han informado casos aislados originados en cicatrices de quemaduras. Los agentes químicos clásicos causantes de cánceres experimentales han sido asociados al melanoma, entre ellos los hidrocarburos policíclicos, monómeros del vinilo, solventes, bifenilos policlorinados y ciertos metales. El virus del papiloma podría actuar como cofactor de la radiación ultravioleta en ciertos casos de pacientes inmunosuprimidos.

Cuadro Clínico

 Existen cuatro tipos clínicos de melanoma, que no tienen importancia desde el punto de vista pronóstico:

Melanoma acral lentiginoso: se localiza en las superficies volares de manos y pies, así como en los lechos ungueales. Su frecuencia es igual en todas las razas. Es el tipo más frecuente en los latinos. Se inicia como una mácula pigmentada irregular, que al aumentar de tamaño se torna asimétrica, de bordes irregulares y con variación en el color.

El diagnóstico diferencial es con verrugas, tumores dérmicos, hematomas traumáticos.

El melanoma acral lentiginoso subungueal se inicia en la matriz ungueal y afecta más frecuentemente el primer artejo de los pies.

Melanoma léntigo maligno: se inicia como una mácula pigmentada en piel actínicoestropeada, usualmente en la cabeza y el cuello. El diagnóstico diferencial por excelencia es con el léntigo solar. Al progresar se torna asimétrico y con diferentes tonalidades. La aparición de una pápula sobre la mácula se correlaciona en la histología con invasión a dermis y es en este momento cuando se denomina melanoma léntigo maligno.

Melanoma nodular: desde el comienzo es una lesión papular o nodular, simétrica, de bordes netos y color uniforme, generalmente carmelita o azul oscura. En ocasiones es amelanótico y muy difícil de diferenciar de una lesión benigna. El diagnóstico diferencial es con papilomas trombosados, hemangiomas, carcinomas basocelulares pigmentados, nevus y queratosis seborreicas.

Melanoma de extensión superficial: es una placa pigmentada asimétrica, con diferentes tonalidades de carmelita y bordes festoneados. La historia de cambios recientes en una lesión pigmentada debe alertar al clínico. El diagnóstico diferencial en las fases iniciales debe hacerse con nevus melanocítico adquirido atípico, nevus de Spitz, carcinoma basocelular pigmentado, queratosis seborreica y nevus melanocítico adquirido.

Otros: melanoma lentiginoso de mucosas, melanoma neurotrópico desmoplásico y melanoma amelanótico.

Diagnóstico

 El diagnóstico se hace en forma clínico patológica, pues debe existir una correlación de la clínica con la histopatología, bajo las siguientes consideraciones:

• Toda lesión sospechosa de melanoma, pigmentada o no, debe ser sometida a biopsia y debe practicarse el tratamiento adecuado a la mayor brevedad, en cuanto se tenga el diagnóstico histopatológico.
• Toda lesión pigmentada que presente o haya presentado cambios en su forma, color, contorno o en sus características habituales debe ser evaluada por dermatología y/o cirujano oncólogo y de ser sospechosa someterse a biopsia.
• Siempre se debe practicar biopsia cuando el paciente exige la seguridad de un diagnóstico (benigno versus maligno).

Consideraciones al tomar la biopsia 

1. La biopsia en lo posible debe incluir toda la lesión, a menos que ésta sea muy extensa; en este caso se debe practicar una biopsia lo más amplia posible y que incluya las zonas más representativas la lesión (la más pigmentada y/o más elevada). La resección completa está sujeta a la localización anatómica y al tamaño.
2. La biopsia debe ser practicada bajo anestesia local, con bisturí o sacabocados y no con electro bisturí. La infiltración del anestésico se debe realizar por fuera de los confines del tumor, evitando penetrarlo.
3. En lo posible, se deben realizar incisiones elípticas para facilitar el cierre primario y la elipse debe ubicarse en el sentido del trayecto de los linfáticos de drenaje. En las extremidades, las incisiones deben ser verticales u oblicuas. El tronco, dirigidas hacia la axila, la ingle o el cuello, dependiendo de la vecindad de la lesión a dichas regiones,+ en la cara, de acuerdo a las vías de drenaje de los linfáticos.
4. Se debe tomar como mínimo un margen de 2 mm de tejido macroscópicamente sano. La incisión siempre debe incluir la grasa subcutánea hasta la fascia. La biopsia de las mucosas se realiza de idéntica manera a las de la piel.
5. Las lesiones pigmentadas de las uñas requieren anestesia por bloqueo y sin vasoconstrictores. Si la lesión está en el lecho ungueal, se debe remover la placa ungueal. Toda lesión pigmentada de una uña debe ser valorada por Dermatología y/o un cirujano oncólogo.

Lesiones plantares:

Teniendo en cuenta que en nuestro medio la frecuencia de melanoma plantar es muy alta, el médico debe examinar en todos los pacientes las plantas en cualquier examen de rutina y cuando encuentre lesiones pigmentadas en esta localización, debe remitir al paciente al dermatólogo o al cirujano oncólogo. De no disponer del recurso, se debe practicar la biopsia. Las biopsias en esta localización deben ser profundas, incluyendo tejido celular subcutáneo, recordando que en esta localización el espesor de la epidermis es mayor.

Lesiones en las manos:

Por ser la piel más delgada que en los pies, se debe tener cuidado de no lesionar estructuras nerviosas, tendinosas o vasculares.

Lesiones en la espalda:

Las biopsias deben ser lo suficientemente profundas, puesto que la dermis en esta región es particularmente gruesa.

Cualquier adenopatía sospechosa de enfermedad metastásica debe ser investigada mediante biopsia con aguja fina. La biopsia deberá practicarse con una aguja calibre 21G y con pistola de succión continua. No se requiere el uso de anestesia. Se hacen 2 extendidos como mínimo y se fijan inmediatamente en alcohol absoluto. En caso de que la punción sea inadecuada, se debe repetir el procedimiento. Se remite al laboratorio de patología con datos clínicos completos y localización anatómica del ganglio a estudiar. El resultado negativo no descarta la posibilidad de metástasis. Si el informe ofrece ambigüedad o el resultado de la biopsia con aguja fina no es conclusivo y persiste la sospecha clínica, se debe realizar biopsia a cielo abierto.

Factores Predictores de Pronóstico

 Los factores de pronóstico en el melanoma son fundamentales para la toma de decisiones terapéuticas. Los factores de pronóstico son diferentes, según la estadificación.

Melanoma localizado (Estado I y II)

 La tasa de supervivencia promedio a 5 años es de 79% (65% – 85%).

Las variables predictivas más importantes son:

a. Grosor, nivel de invasión y ulceración

El grosor del tumor, medido por el método de Breslow, es el factor pronóstico aislado más importante en los estados I y II; generalmente es más preciso que la medición de la profundidad, o nivel de Clark.

Clasificación de Breslow (medida cuantitativa del grosor del tumor):

• Melanoma in situ, no se mide.
• Menor o igual a 0,75 mm.
• Mayor de 0,75 a 1,5 mm.
• De 1,5 mm a 4 mm.
• De 4 mm.

(Lea También: Tratamiento para el Melanoma)

Clasificación de Clark (medida cualitativa de la profundidad que alcanza a invadir el tumor):

• Nivel 1. Melanoma in situ.
• Nivel 2. Compromiso tumoral de la dermis papilar y perianexial pero sin llenar la dermis reticular.
• Nivel 3. Llena la interfaz retículopapilar.
• Nivel 4. Franca invasión de la dermis reticular.
• Nivel 5. Invasión de tejido celular subcutáneo.

El espesor, medido cuantitativamente (Breslow), es más fácil de realizar y predice con mayor confiabilidad el riesgo de metástasis. Los melanomas localizados en piel muy delgada (por ejemplo párpado) son la excepción a la regla; en éstos, si el nivel de Clark indica un peor pronóstico, se debe tener en cuenta este último como criterio para la estadificación tumoral en vez del método de Breslow.

Los melanomas ulcerados tienen un comportamiento más agresivo, con una tasa de supervivencia a 10 años de 50%, contra 78% en los no ulcerados.

La ulceración se correlaciona con el espesor en forma directa (p=0,0001). La extensión de la ulceración también es un factor importante. Los que exhiben áreas de ulceración menor de 6 mm, tienen un mejor pronóstico. Los hombres tienen una mayor proporción de melanomas ulcerados con respecto a las mujeres (29% vs 19%).

El riesgo de recaídas locales, satelitosis y metástasis en tránsito se correlaciona en forma directa con el espesor.

b. Sexo y sitio anatómico.

Las dos características clínicas más importantes como factor pronóstico son el sexo y el sitio anatómico. Las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres. Los pacientes con melanoma de las extremidades (exceptuando acrales lentiginosos), tienen una mejor tasa de supervivencia que aquellos con melanoma del tronco o cabeza y cuello (p= 0,00001).

Los que se localizan en el cuero cabelludo tienen un peor pronóstico que los ubicados en otros sitios de la cabeza o el cuello. Los melanomas localizados en palmas y plantas tienen peor pronóstico que los localizados en otros sitios de las extremidades.

c. Otros factores

El índice mitótico cuantifica el número de mitosis por milímetro cuadrado del tumor en la fase de crecimiento vertical. Más de seis mitosis por mm2 es índice de mal pronóstico.

La infiltración linfocítica como factor aislado no tiene valor pronóstico. En cuanto a la regresión tumoral espontánea, hay datos contradictorios y por ello no se puede definir si es factor de buen o mal pronóstico.

En lo pertinente al patrón de crecimiento, teniendo en cuenta el espesor, no hay diferencia entre un melanoma nodular y un melanoma de extensión superficial. El acral lentiginoso parece tener un peor pronóstico, en forma independiente del espesor. La invasión linfá

tica y la angiogénesis tumoral son factores que continúan siendo evaluados.

Metástasis ganglionares (Estado III)

 La mayoría de los pacientes en este estado son hombres, con tumores gruesos (>1,5 mm) y ulcerados. La tasa de supervivencia a cinco años varía entre 27% y 42%. El factor pronóstico más importante es el número de ganglios comprometidos. Los pacientes con metástasis ganglionares ocultas (demostradas por histopatología), o con una sola metástasis, tienen mejor evolución. También tienen mejor pronóstico aquellos pacientes con lesiones no ulceradas y con niveles de Breslow menores de 1,5 mm.

a. Número de metástasis ganglionares

El número de ganglios comprometidos es el factor pronóstico más importante en el estado III: pacientes con un ganglio metastásico tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 40%; con dos a cuatro ganglios metastásicos 26% y los que tienen 5 o más ganglios comprometidos, 15% (p<0,001).

b. Ulceración del tumor primario

La ulceración es un factor predictivo importante en el estado III. La tasa de supervivencia a 3 años de los pacientes en estado III con melanoma ulcerado es 20%, comparada con 35% para pacientes con melanoma no ulcerado (p<0,00001).

c. Sexo, localización, edad y remisión

La mayoría de los pacientes en el estado III son hombres (70%). No existe diferencia en la tasa de supervivencia según sexo. El 55% de los melanomas está localizado en tronco o cabeza y cuello. Los pacientes con melanomas en las extremidades (no acral lentiginoso), tienen un mejor pronóstico. El promedio de edad de presentación es de 46 años. Los pacientes mayores de 50 años tienen peor pronóstico (p=0,0001).

Metástasis a distancia (Estado IV)

 El número y el sitio de las metástasis son los factores pronósticos más importantes. El tiempo de supervivencia en promedio es de 6 meses.

a. Sitio de metástasis

Los sitios iniciales más frecuentes son piel, tejido celular subcutáneo y ganglios. La supervivencia promedio para pacientes con metástasis en estas localizaciones es de 7 meses. El segundo sitio es el pulmón (36%). Los pacientes con metástasis aisladas en pulmón exhiben la supervivencia más larga (11 meses). El tercer sitio en frecuencia se distribuye entre cerebro, hígado y hueso. El promedio de supervivencia para estos pacientes es él más bajo, 2 a 6 meses. Tienen mejor pronóstico los pacientes con compromiso no visceral en términos de supervivencia (8 vs 3 meses).

b. Número de metástasis

En los pacientes con metástasis a distancia el número de sitios metastásicos es el factor pronóstico aislado más importante (p<0,000001). En promedio, la supervivencia es de 7 meses para pacientes con metástasis en un sitio anatómico, 4 meses para dos sitios y dos meses para tres o más. Al combinar los sitios, sólo las combinaciones pulmón más piel, tejido celular subcutáneo o metástasis a ganglios distantes son de mejor pronóstico que otras combinaciones (6 vs 2 meses).

Clasificación

 En marzo de 2000, el American Joint Commitee on Cancer, publicó su nueva clasificación (estadificación).

T (tumor primario)

 TO melanoma primario desconocido.
Tis hiperplasia melanocítica atípica o lesiones melanocíticas in situ.
Tx melanoma que ha sido resecado sin análisis histológico.
T1 ≤1 mm a: sin ulceración
                   b: con ulceración o nivel IV o V
T2 1,01-2,0 mm a: sin ulceración
                            b: con ulceración
T3 2,01-4,0 mm a: sin ulceración
                             b: con ulceración
T4 >4,0 mm a: sin ulceración
                      b: con ulceración

Ganglios linfáticos N

N1 un ganglio a: micrometástasisa
                          b: macrometástasisb
N2 2-3 ganglios a: micrometástasisa
                            b: macrometástasisb
                            c: metástasis en tránsito/ satelitales sin 
                           ganglios metastásicos.

N3 ≥4 ganglios conglomerado de ganglios, o combinaciones de metástasis en tránsito/satelitales, o melanoma ulcerado y ganglios regionales metastásicos.

Metástasis M

M1 piel distante, subcutánea o ganglios LDH normal metastásicos a distancia
M2 metástasis pulmonares LDH normal
M3 otras metástasis viscerales o a distancia LDH normal o elevada

Estadificación

 En la nueva clasificación (estadificación) del AJC, también se propone una nueva agrupación para definir los estados clínicos y los estados patológicos:

0 Tis, N0, M0                                    0 Tis, N0, M0
IA T1a, N0, M0                                 IA T1a, N0, M0
IB T1b, N0, M0                                 IB T1b, N0, M0
T2a, N0, M0                                      T2a, N0, M0
IIA T2b, N0, M0                               T2b, N), M0
T3a, N0, M0                                     T3a, N0, M0
IIB T3b, N0, M0                              T3b, N0, M0
T4a, N0, M0                                    T4a, N0, M0
IIC T4b, N0, M0                             T4b, N0, Mo
IIIA cualquier T1-4a, N1b, M0   IIIA T1-4a, N1a, M0
IIIB cualquier T1-4a, N2b, M0   IIIB T1-4a, N1b, M0
M0                                                 T1-4a, N2a, M0
IIIC cualquier T, N2c, M0          IIIC cualquier T, N2b,
                                                      N2c, M0
cualquier T, N3, M0                   cualquier T, N3,
M0
IV cualquier T, N o M                 IV cualquier T, N o
                                                       M

La estadificación clínica incluye la microestadificación del melanoma primario y la evaluación clínica/radiológica para identificar metástasis; por convención, debe ser usada luego de la escisión completa del melanoma primario con la valoración clínica para determinar metástasis regionales y distantes.

La estadificación patológica incluye la microestadificación del melanoma primario y la información patológica sobre los ganglios regionales, luego de linfadenectomía parcial o total, excepto en pacientes en Estado patológico 0 o IA que no requieren evaluación patológica de sus ganglios linfáticos.

En general, el método de medición micrométrico de Breslow tiene mayor importancia pronóstica que el método de medición por niveles de Clark. En los sitios anatómicos donde la piel es muy delgada, si las mediciones de los niveles por el método de Clark indican peor pronóstico, se debe utilizar este último como criterio para la estadificación del tumor.