Leucemia Linfoblástica Aguda en Niños

 Aspectos Generales

Es un grupo de enfermedades heterogéneas que alteran la médula ósea y se caracterizan por proliferación desordenada y rápida de células linfoides inmaduras que invaden diferentes órganos y tejidos.

Hace tan sólo 20 años, en más del 80% de los niños, la enfermedad tenía un resultado fatal dentro de los seis meses siguientes al diagnóstico. Sin embargo, hoy en día, con los modernos conceptos de quimioterapia intensiva y medidas de soporte, 50 a 75% de los pacientes logran una supervivencia superior a 5 años. En contraste, solamente 30- 40% de los adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) son curados. Esta discrepancia puede ser atribuida, en parte, a la alta frecuencia de anomalías genéticas adversas en la LLA del adulto.

Incidencia Es la enfermedad maligna más frecuente en niños, correspondiendo al 25 a 30% de todos los tipos de cáncer pediátrico.

De acuerdo a los registros internacionales, se presenta con una incidencia anual de 3.5 casos nuevos por cada 100.000 niños menores de 15 años, con su más alta frecuencia en varones entre los 2 y 5 años. La LLA constituye el 75% de todas las leucemias agudas en los niños.

Etiología y Factores en la Patogénesis

La última causa que desencadena la LLA es aún desconocida. La LLA puede ser el resultado de un proceso de múltiples pasos, que lleva finalmente a la transformación maligna de la célula linfoide. Se consideran factores probablemente relacionados a su patogénesis, los siguientes:

• Radiación ionizante, observada en los sobrevivientes a explosiones atómicas durante la segunda guerra mundial o en personas expuestas a radiación ionizante con finalidad terapéutica.
  
  
• Exposición a agentes químicos, evidenciada en personas expuestas a terapia con agentes alquilantes o en contacto cercano con herbicidas y pesticidas o padres expuestos a contaminantes químicos y metales pesados.
  
  
• Anormalidades cromosómicas estructurales como trisomía 21 (síndrome de Down), síndrome de Bloom, anemia de Fanconi y ataxia-telangiectasia. Otras condiciones genéticamente determinadas, asociadas con la LLA son: agamaglobulinemia, síndrome de Shwachmann, síndrome de Blackfan-Diamond, síndrome familiar de monosomía 7, síndrome de Li Fraumeni y neurofibromatosis.
  
  
• Gemelos idénticos. Se ha estimado que un gemelo tiene 20% de riesgo de contraer leucemia si el otro gemelo desarrolla la enfermedad durante los primeros 5 años de vida.
  
  
• Infecciones virales. No ha sido documentada la asociación entre infecciones virales de la infancia y la ocurrencia del LLA. El virus de Epstein-Barr está asociado con el desarrollo de linfoma de Burkitt y de LLA subtipo L3, que se caracteriza por las translocaciones citogenéticas t (8,14) t (2,8) y t (8,22).
  
  
• El virus del síndrome leucemia-linfoma de células T en humanos (HTLV-I y HTLV II) es un retrovirus identificado en casos de LLA en adultos, pero su búsqueda ha sido infructuosa en niños.
• La incidencia de leucemia en hermanos de pacientes con esta enfermedad puede ser entre dos a cuatro veces mayor que la de la población general, según algunos registros epidemiológicos.

Presentación Clínica

Su presentación clínica está determinada por los efectos hematológicos originados por el compromiso de las células blásticas que reemplazan la proliferación de las líneas celulares normales en la médula ósea, llegando a ser del orden de 2×10 11 a 2×10 12 células malignas al momento del diagnóstico. Las manifestaciones clínicas más sobresalientes son: anemia, leucopenia o leucocitosis, neutropenia y trombocitopenia, que se manifiestan con palidez, taquicardia, disnea, falla cardiaca congestiva, fiebre, ulceración de mucosa oral, infección, petequias, equimosis, sangrado en mucosas, piel u órganos internos.

En ocasiones se observan otros signos o síntomas generales tales como fiebre, que puede ocurrir en un 60% de los niños, cansancio y fatiga fácil en aproximadamente la mitad de los pacientes y palidez en cerca de 40%. En la mayoría, la historia clínica es de corta duración, algunos días o semanas, y solamente en una minoría es de meses.

Existen otras manifestaciones originadas por el compromiso tumoral del sistema linfoide, como la invasión de los ganglios linfáticos, expresada por linfadenopatías y el compromiso visceral que se evidencia por hepato y esplenomegalia. El compromiso ganglionar a nivel mediastinal ocasiona compresión del sistema cardiovascular, originando lo que conocemos como síndrome compresivo de vena cava superior, un cuadro de emergencia clínica que requiere atención inmediata con medidas de soporte, trabajo diagnóstico inmediato e inicio precoz del tratamiento. Esta presentación clínica es más frecuente en pacientes adolescentes y en niños con leucemia linfoblástica aguda de células T. Es conocido como el síndrome leucemia- linfoma.

Otras manifestaciones de compromiso extra-medular son:

La invasión del sistema nervioso central, como expresión del compromiso meníngeo por células blásticas de leucemia, que ocurre en menos del 5% de los niños en el momento del diagnóstico y se manifiesta por compromiso de pares craneales. El compromiso testicular se observa en el 2% de los niños varones en la consulta de primera vez y se evidencia por aumento del volumen testicular, usualmente sin dolor. El priapismo que es raro, parece ser causado por compromiso de raíces nerviosas sacras u obstrucción mecánica del cuerpo cavernoso y las venas dorsales del pene, por infiltración leucémica o por leucoestasis sanguínea.

El compromiso de los ovarios ocurre con menor frecuencia como manifestación inicial y puede ser identificado mediante estudios de imágenes diagnósticas, tales como la ecografía abdominal y pélvica.

El compromiso renal se manifiesta a veces por hematuria, hipertensión y falla renal, siendo más frecuente en los niños con síndrome leucemia-linfoma o con compromiso ganglionar retroperitoneal extenso. El dolor óseo está presente en más de un 25% de los pacientes y es el resultado de la infiltración directa del periostio, de infartos óseos o de la expansión de la cavidad medular por las células leucémicas.

El compromiso de piel es más común en la leucemia neonatal.

La causa de muerte antes o al momento del diagnóstico es usualmente debida a hemorragia intracerebral, septicemia o paro cardiorespiratorio, por obstrucción de la cava superior.

Dentro de los hallazgos de autopsia, más de la mitad de los pacientes han demostrado compromiso cardíaco, pero menos de 5% de los casos presentan síntomas dados por infiltración o hemorragia del miocardio o del pericardio. También los pulmones pueden estar involucrados, debido al infiltrado leucémico o presencia de hemorragia.

Clasificación y Patología

La leucemia aguda debe clasificarse sobre una base morfológica, hallazgos citoquímicos, inmunológicos, citogenéticos y moleculares. Es lo que internacionalmente se conoce como la clasificación MIC.

Morfología

El diagnóstico de LLA, debe ser establecido más allá de cualquier duda, a causa de las implicaciones terapéuticas, que en algunas ocasiones pueden poner en peligro la vida.

En el 90% de los casos el diagnóstico de LLA es fácil y es realizado sobre láminas de aspirado de médula ósea o improntas de biopsia de médula ósea.

Hallazgo Citológico	L1	L2	L3
Tamaño celular	Pequeño	Grande, heterogéneo	Grande, heterogéneo
Cromatina nuclear	Homogénea	Variable	Fina y homogénea
Tamaño nuclear	Regular, intervención ocasional	Irregular, indentado	Regular, redondo u oval
Nucléolo	No visible o pequeño	Uno o más presentes	Prominente, 1 o más vesiculares
Cantidad de citoplasma	Escasa	Variable	Moderadamente abundante
Basofilia citoplasmática	Leve a moderada	Variable	Muy profunda
Vacuolas citoplasmáticas	Variable	Variable	Prominente

Las siguientes coloraciones se consideran positivas, cuando se presentan en un porcentaje mayor al 3%:

Reacción de coloraciones no enzimáticas

PAS, presente como gránulos gruesos o en bloque.
Negro Sudán, negativo

Reacción de coloraciones enzimáticas

Mielo-peroxidasa, negativa
Fostatasa alcalina, normal

Estearasas, Naftol D cloroacetato, negativa.
Alfa Naftil acetato, variable negativa o débilmente positiva.

Fosfatasa ácida Positiva en leucemia linfoide aguda de linaje T, en patrón leucocitaria granular fino paranuclear.

Pruebas básicas de laboratorio para el trabajo de diagnóstico de leucemias agudas en niños

• Evaluación morfológica del aspirado de médula ósea, frotis de sangre periférica e improntas de biopsia de médula ósea, además del estudio histopatológico de la biopsia de médula ósea.
  
  
• Reactividad citoquímica en láminas de aspirado de médula ósea o improntas de biopsia de médula ósea, siendo rutinaria en el INC la realización de las coloraciones de:
  – Fosfatasa ácida leucocitaria
  – PAS Acido periódico de Shiff
  – MPO Mielo – peroxidasa
  – CAE Cloroacetato – estearasa.
  – ANAE Alfa naftil – acetato estearasa
  – ANBE Alfa naftil butirato estearasa
  – Oil red O Rojo de aceite O.
  
  
• Inmunotipificación. Se recomienda por citometría de flujo, teniendo en cuenta que la muestra de médula ósea debe ir preservada con anticuagulante tipo EDTA, en proporción de ± 0,5 ml x 3-5 ml de muestra de médula ósea y con un lapso entre la toma de la muestra y la realización del análisis no mayor a 24 horas, para lograr la preservación del mayor número de células.
  
  
• Análisis de citogenética y estudio de biología molecular. Se realiza el primero rutinariamente en todos los aspirados de médula ósea, teniendo en cuenta que la muestra de médula ósea debe ir preservada con anticuagulante tipo heparina. Se emplea en la identificación del cariotipo normal o hiperdiploide o de anomalías estructurales, de claro impacto pronóstico, como son las translocaciones 9/22, 4/11 y 1/19 en la LLA y la 8/21 y 15/17 en la leucemia mieloide aguda (LMA).

La leucemia promielocítica aguda es el objeto fundamental de los estudios que se adelantan en biología molecular, por su alta frecuencia en nuestros pacientes y por su pobre respuesta a la inducción con ácido transretinoico total (ATRA).

Utilidad de la inmunotipificación por citometría de flujo, en el diagnóstico de leucemia aguda en niños

Con los estudios de morfología y citoquímica, la inmunotipificación por citometría de flujo contribuye a definir:

• Linaje de las células malignas
• Estado de diferenciación
• Algunas veces, clonalidad

Además, es un método que ofrece mayor seguridad en los resultados, porque permite el análisis de un mayor número de células tumorales, en menor tiempo, con una disponibilidad de resultados para el oncólogo pediatra en 24 a 48 horas.

Con su reciente introducción, el uso de anticuerpos monoclonales que permiten la identificación de antígenos intracitoplasmáticos, mediante las técnicas de permeabilización de la membrana de la célula blástica, se logra una certeza en la asignación de linaje, mayor al 98% en leucemias agudas.

Bases de la inmunotipificación por citometría de flujo

Su principio fundamental reside en la identificación de antígenos de membrana o intracelulares, únicos o múltiples, y su expresión de características de fluorescencia y absorción de la luz, en una suspensión monodispersa de células.

Pasos para el análisis del inmunofenotipo por citometría

1. Identificación de la población de células anormales por dispersión de la luz y características de fluorescencia.
2. Aislamiento de la población de interés mediante una ventana electrónica.
3. Análisis cualitativo y cuantitativo de la expresión de antígenos

Antígenos frecuentemente analizados en la inmunotipificación de leucemias agudas en niños

• Antígenos de amplia expresión:
  Pan – Mieloides: Mieloperoxidasa de citoplasma (MPO (cy)), CD13 y CD33.
  Pan – “B”: CD 79a de citoplasma {CD79a (cy)}, o
  CD 22 de citoplasma {CD 22(cy)} y
  CD 19
  Pan – “T”: CD3 de citoplama {CD 3 (cy)}.
  CD7 y CD5
  
  
• Antígenos asociados con inmadurez o activación
  TDT (desoxinucleotidil – transferasa – terminal)
  CD 34 y HLA- DR.
  
• Antígenos con especificidad de linaje y expresión de maduración:
  – Mieloide: CD 14, CD15
  – Eritroide: Glicoforina – A
  – Plaquetario: CD41A, CD 61
  – Células “B”: CD 10, CD 20, IgM de citoplasma [IgM(cy)], IgM de superficie (IgM(s)) Kappa o lambda
  – Células “T”: CD2, CD3, CD4, CD8, CD1 (a)
  – y Células “NK”: CD 16 , CD 56.

Su determinación de gran utilidad, para el diagnóstico diferencial entre neoplasias primarias de médula ósea, como LLA o los linfomas, que son CD 45(+), CD 56 (-) y neoplasias metastásicas a médula ósea, como el neuroblastoma, que son CD 45 (-), CD 56(+).

Asignación de linaje

La asignación de linaje es un paso fundamental, pues el tratamiento para las leucemias agudas está basado en el linaje de la célula tumoral, bien sea linfoide o mieloide, y por ello debe ser adoptado un criterio uniforme y estricto, para establecer las siguientes definiciones:

– LMA anti- MPO (cy) (+) más CD13(+) y/o CD 33(+)
– LLA linaje “B” CD79 a(cy) (+) y/o CD 22 (cy) 8+9 (+) más CD19 (+)
– L.L.A linaje “T” CD3 (cy) (+) más CD7 (+)

Nota: La expresión de un marcador se considera positiva cuando es mayor del 20%.

Citogenética y biología molecular

La introducción de la clasificación MIC ha permitido, un enfoque multidisciplinario de las LLA que lleva a una mayor precisión diagnóstica y permite orientar la estrategia terapéutica, de acuerdo a diferentes subgrupos de riesgos para recaída.

Aproximadamente el 75% de las LLA de los niños muestra evidencia de alteraciones citogenéticas o moleculares. La identificación de estas anomalías cromosómicas es un proceso difícil y dispendioso que depende de varios factores como la calidad de la muestra enviada, su recolección en condiciones de máxima esterilidad, el porcentaje de blastos, el índice mitótico, la condensación cromosómica, la experiencia del evaluador, la calidad del microscopio y de las fotografías obtenidas.

El porcentaje de éxito en el análisis citogenético en el INC es de un 68% en los casos de LLA en niños, de primera vez, donde se obtuvieron metafases evaluables en un número significativo (más de 10). Hubo un 32% de resultados negativos, cifra comparable con un 29% de estudios negativos, por técnicas de citogenética convencional, en el St. Jude Children’s Research Hospital, informada en 1992 y con el 25% reportado por el Pediatric Oncology Group de los Estados Unidos en 1990.

Aproximadamente 50% de nuestros casos de LLA son cromosómicamente normales. Un 17% de nuestras LLA en niños presentan cariotipo hiperdiploide (> 50 cromosomas), porcentaje significativamente menor al 25 a 30% reportado en la literatura. La supervivencia libre de enfermedad a cinco años de nuestros niños con cariotipo normal e hiperdiploide es de 64%.

La traslocación t (9,22) o cromosoma Philadelphia:

La hemos encontrado en un 5% de los niños con LLA, cifra similar a los reportes internacionales. Corresponde al gen de fusión BCR- ABL que codifica una sobreexpresión de tirosina quinasa. Se asocia con un pronóstico sombrío de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo, siendo entre nosotros de 0% a 5 años. Estos niños con frecuencia son mayores de 10 años, tienen recuentos leucocitarios altos al momento del diagnóstico y compromiso del SNC por leucemia meníngea. Hoy en día, se consideran candidatos para terapia intensiva y transplante alogénico de médula ósea.

La t (4,11) se presenta en 60% de los casos de LLA en niños menores de un año y en 3% de los casos de LLA en niños mayores. En el INC, su frecuencia es menos del 1% y su presencia es de muy mal pronóstico. Se asocia con rearreglos en el gen de leucemia de linaje mixto (MLL), localizado en la banda 11q 23 y solo se identifica con certeza mediante estudios de biología molecular.

La t (1,19) se ha observado en el 5% de las LLA en niños y la literatura la reporta con una frecuencia entre un 3 a 6%. Es más frecuente hallarla en casos de inmunofenotipo pre-B (Ig de citoplasma positiva), correspondiendo a un 25 a 40% de positividad en este grupo de niños. Se identifica con el gen de fusión E2A – PBX1. Con quimioterapia intensiva la supervivencia libre de enfermedad a largo plazo es de un comportamiento intermedio. En el INC ha sido 44% a 5 años.

Es importante resaltar que actualmente la lesión genética más común en pacientes pediátricos con LLA es la t (12,21), que es detectada por técnicas de genética convencional en menos de uno en mil casos.

Por análisis de biología molecular se detecta el gen de fusión TEL- AML1 en el 25% de los casos pediátricos de LLA, lo cual ha probado ser de gran utilidad clínica, pues estos niños que no pueden ser identificados por sus hallazgos clínicos tienen una excelente probabilidad de supervivencia, a largo plazo con tratamientos de quimioterapia intensiva para riesgo estándar.

Translocaciones al azar. Hemos encontrado asociadas a la LLA con hallazgos clínicos de linaje “T” o monocítico las siguientes translocaciones: t (1,14), t (14,19), t (14,14), t (9,11), t (9,14), que han tenido una corta supervivencia, similar a la encontrada para la t (9,22).

Las alteraciones citogenéticas menores, como deleciones, cariotipo hipodiploide y tetraploidias, tienen una supervivencia libre de enfermedad a 5 años de un 62%.

Debido a las dificultades antes mencionadas en la genética convencional, es que los avances tecnológicos han permitido la precisión y certeza de la biología molecular, mediante técnicas como:

• Hibridización por fluorescencia in situ (FISH),
• Análisis por Southern Blot
• Transcriptasa reversa. Reacción en cadena de polimerasa.

Con ellas se ha logrado la identificación de rearreglos citogenéticos en muestras que no fueron seguras para el análisis convencional y la identificación de cambios submicroscópicos no visibles, en los análisis por bandeo convencional. Este análisis molecular ofrece la sensibilidad necesaria para el estudio de la enfermedad residual mínima.

Diagnóstico

Exámenes de laboratorio

• Cuadro hemático, recuento de plaquetas, frotis de sangre periférica.
  
  
• Medula ósea, indispensable para confirmar el diagnóstico. Se deben realizar estudios de morfología, citoquímica, marcación inmunológica y citogenética para clasificación detallada del tipo celular, así como el estudio histopatológico de la biopsia de médula ósea.
  
  
• Líquido cefalorraquídeo: citología y citoquímica.
  
  
• Química sanguínea que incluye: deshidrogenasa láctica (DHL), ectrolitos séricos, ácido úrico, BUN, creatinina, bilirrubinas, transaminasas, fosfatasa alcalina, inmunoglobulinas, perfil de coagulación.
  
  
• Serología para hepatitis B y C.

Estudios imagenológicos

• Radiografía de tórax
• Ecografía abdominal

Estudios de función cardíaca

• Electrocardiograma
• Ecocardiograma
• Fracción de eyección ventricular izquierda, por medicina nuclear.

(Lea También: Tumor de Wilms)

Tratamiento

Medidas de soporte

Dado que los éxitos terapéuticos están claramente cimentados sobre unas eficientes medidas de apoyo, se hace énfasis en las que se consideran fundamentales:

• Soporte psicosocial al niño y su familia, con explicación clara y detallada que facilite entender el diagnóstico y hacer las adaptaciones familiares al tratamiento, facilitándole la asistencia puntual a este último.
  
  
• Soporte para acceso venoso mediante el uso de catéteres centrales implantables o catéteres centrales externos bi o trilumen.
  
  
• También, Soporte médico, incluyendo tratamiento de las infecciones ya existentes, tratamiento de la anemia y/o sangrado, tratamiento de síndrome agudo de lisis tumoral, en especial en aquello niños con recuento leucocitario mayor a 100.000 y/o evidencia de masa mediastinal, en quienes es necesario manejar la hiperuricemia, hipercalemia e hiperfosfatemia con hidratación, alcalinización de la orina y uso de alopurinol en forma terapéutica.
  
  
• Un tercio de los niños con diagnóstico de LLA tienen fiebre que puede ser debida a infección. Por lo tanto, se debe iniciar prontamente una terapia empírica con antibióticos de amplio espectro, cefalosporina de primera o segunda generación y aminoglucósidos, en especial si existe fiebre y neutropenia, hasta que el diagnóstico de enfermedad infecciosa haya sido excluido o confirmado.
  
  
• Además, todos nuestros niños reciben tratamiento antiparasitario para helmintos y protozoarios.
  
  
• El soporte médico incluye también la administración a todos los pacientes de medidas profilácticas para reducir riesgo de infección por Pneumocystis carinii y de infección respiratoria alta con el uso de trimetoprim sulfa profiláctico, administrado tres días a la semana (5 mg/kg/día) y el uso de medidas profilácticas para síndrome agudo de lisis tumoral, como hidratación para forzar diuresis osmótica y alcalización de la orina, buscando preservar una excelente función renal en todos los pacientes, para el inicio de la poliquimioterapia.

Protocolo intensivo basado en el estudio cooperativo alemán: Berlin – Frankfurt- Munster: BFM – 90 – modificado en Cartagena 1997

Se clasifican los niños con LLA en tres grupos de riesgo para recaída, de acuerdo a factores de pronóstico biológicos y clínicos evaluados antes del tratamiento, después de la primera semana y al final de la quimioterapia de inducción a la remisión, según los siguientes parámetros:

PARAMETROS	RIESGO ESTANDAR	RIESGO INTERMEDIO	RIESGO ALTO
Edad	2-10 años	2-10 años	Mayor de 10 años y menor de 16 años
Leucocitos	Menos de 20.000	Entre 20.000 y 100.000	Más de 100.000
Masa mediastinal	No	No	Sí
Inmunfenotipo	No “T”, No “B”	No “T”, No “B”	Linaje “T”
Compromiso de SNC Citología LCR	Negativo	Negativo	Positivo para infiltración meníngea Mayor de cinco células
Respuesta aesteroides al día 8de tratamientoFrotis de sangreperiférica	Buena respuesta (menos de 1.000 blastos absolutos)	Buena respuesta (menos de 1.000 blatos absolutos)	Pobre respuesta (Mas de 1.000 blastos absolutos)
Análisis decitogenética(cariotipo)	Normal o hiperdiploide	Sin metafases evalubles al diagnóstico, o cariotipo hipodiploide o t1/t(1,19) o deleciones çcromosómicas	t9/t(9,22) ó t4/(4,11) al diagnóstico
Médula ósea alfinal de la inducción	Remisión completa	Remisión completa	Remisión parcial o no respuesta

El tratamiento para la LLA en niños ha progresado:

Desde las estrategias uniformes diseñadas para un gran número de pacientes, hasta protocolos más refinados que establecen el riesgo de recaída para pequeños subgrupos.

Hallazgos rutinariamente registrados como la edad, el recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico y el inmunofenotipo, están siendo rápidamente asociados a criterios de citogenética y biología molecular que vienen demostrando una mayor sensibilidad para la identificación del potencial de agresividad de la célula leucémica y se convierten así en las mejores guías para el tratamiento.

Una medida muy útil para la evaluación del riesgo para recaída, es la medición de la tasa de depuración de las células leucémicas, ya sea en la sangre periférica, o en la médula ósea, durante la fase inicial del tratamiento. En niños con LLA una depuración lenta de células blásticas en sangre periférica evaluada al día ocho de tratamiento con esteroides, ha demostrado ser un factor independiente y de pobre pronóstico en la supervivencia a largo plazo.

Riesgo estándar e intermedio

Protocolo I

Fase I (Inducción)

Dexametasona 6 mg/m2, VO, días 1 al 28 dividida en tres dosis diarias; luego dismi nuir gradualmente y suspender.
Vincristina 1,5 mg/m2, IV, días 8, 15, 22 y 29 (dosis diaria máxima, 2 mg). Daunorrubicina 30 mg/m2, IV, infusión de 2h, días 8 y 22 (sólo 2 dosis en niños de riesgo estándar y de riesgo intermedio).
L – asparaginasa 6000 U/m2, IM, previa prueba de sensibilidad, por 6 dosis, tres veces por persona, (lunes, miércoles y viernes) iniciando al momento de la reducción de la dexametasona.

La respuesta a esteroides el día 8 de tratamiento se evalúa mediante conteo absoluto de blastos en frotis de sangre periférica. Se consideran buenos respondedores, los niños con < 1.000 blastos absolutos y pobres respondedores, los niños con una cifra > 1.000.

Médula ósea al final de la inducción: se tomará control de aspirado de médula ósea al día 42 de tratamiento. Se consideran en remisión completa los niños con una médula ósea hipoplásica y con un recuento de blastos menor al 5%. En remisión parcial, cuando hay una cifra de blastos entre el 5 al 25% y como no-respuesta o falla a la quimioterapia de inducción, una médula ósea con más de 25% de blastos el día 42.

Profilaxis del Sistema Nervioso Central (SNC)

	< 1año	1-2 años	2-3 años	>3 años
	⇓	⇓	⇓	⇓
Metotrexato	6 mg	8 mg	10 mg	15 mg
Arabinosido Citosina	15 mg	20 mg	25 mg	30 mg
Dexametasona	4 mg	4 mg	8 mg	48mg

La quimioterapia intratecal triple se aplica por 5 dosis, una cada 15 días, durante la inducción, comenzando al día 8 de tratamiento. Previamente, en el momento del diagnóstico, se debe haber tomado citología de LCR para evaluar compromiso meníngeo.

Una vez aplicada la medicación intratecal, el niño debe permanecer en posición decúbito horizontal o en posición de Trendelenburg durante 45 minutos, para facilitar la penetración meníngea de las drogas.

Fase 2 (Intensificación)

Ciclofosfamida 1 gr/m2, IV, infusión de 30 minutos, junto con líquidos endovenosos para hidratación y medicación antiemética, días 47 y 70 (sólo se administra en niños de riesgo intermedio).

Arabinósido citosina 60 mg/m2, subcutáneo, en la cara anterior de los muslos o en la  región deltoidea, los días 48, 49, 50 y 51; luego los días 56, 57, 58, y 59; luego descansa 7 a 10 días y se reinicia a los días 71, 72, 73 y 74 y finalmente los días 78, 79, 80 y 81. Se puede adicionar medicación antiemética oral previa a la administración del ara-c, si el niño así lo requiere.

6- Mercaptopurina 60 mg/m2, VO, días 47 al 61 y del 70 al 84, en dos ciclos de 14 días cada uno. La medicación deberá administrarse por vía oral, en horas de la noche, lejos de la última comida y no debe darse con jugos ácidos ni leche

Durante este período se continúa la quimioterapia intratecal triple iniciada durante la inducción, hasta completar las cinco dosis programadas.

Médula ósea: es opcional la realización de un nuevo aspirado de médula ósea de control al día 89, en caso de no presentar remisión completa o remisión parcial al final de la inducción.

Protocolo M (dosis intermedias de MTX)

Metotrexate

2 gr/m2, por infusión endovenosa continua de 25 horas, con el paciente hospitalizado, previa hidratación y alcalinización de la orina, vigilando que el pH sea igual o mayor a 7,0 y que no haya disminución de la filtración glomerular, por presencia de emesis.

Se administra así:

20% en infusión de 1 hora: 400 mg/m2 80% restante en infusión de 24 h: 400 mg/m2 en infusión cada 6 horas, por 4 dosis, para un total de 1,6 gr/m2 en 24 horas. Durante la infusión del MTX continúan la hidratación y la alcalinización antes mencionadas. Días 97, 112, 127 y 142, cada uno de los cuatro ciclos, incluyendo 7 a 9 días de descanso intermedio.

Acido folínico: se administra como rescate en las dosis intermedias del MTX, iniciándolo a la hora 36 después de comenzada la infusión del MTX. La dosis va de acuerdo a la edad así:

VO o IV, cada 6 horas x 5 dosis, iniciando a la hora 36 y continuando en las horas 42, 48, 54 y 60, para un total de cinco dosis. Se recomienda su administración vía endovenosa, para evitar metabolismo errático en el tracto gastrointestinal, que puede asociarse a efectos secundarios de toxicidad.

6- Mercaptopurina 60 mg/m2, VO, día 90 hasta el día 149 de tratamiento. Igual recomendación para su administración oral a la anotada en la intensificación.

Quimioterapia intratecal Triple, con cada ciclo metotrexato a dosis intermedia, administrándola inmediatamente después de la primera hora de la infusión continua del MTX, con las mismas recomendaciones antes anotadas para facilitar su penetración meníngea.

El protocolo M se emplea en forma idéntica, en los niños de riesgo estándar e intermedio.

Protocolo II

Fase 1 (Reinducción)

Dexametasona 6 mg/m2, VO, del día 154 al 175, dividida en 3 dosis díarias, luego disminución gradual y suspender.
Vincristina 1,5 mg/m2, IV, los días 161, 168 y 175
Doxorrubicina 30 mg/m2, IV, infusión de 2 horas los días 161, 168 y 175 (sólo se administrará a los niños de riesgo intermedio).
L- asparaginasa 6000 U/m2, IM, previa prueba de sensibilidad, por 4 dosis, iniciando al comenzar la reducción de la dexametasona, los días 176, 179, 182 y 185.

Fase 2 (Reintensificación)

Ciclofosfamida 1g/m2, IV, infusión de 30 minutos, junto con líquidos endovenosos y antieméticos, el día 191 de tratamiento (sólo se administra en niños de riesgo intermedio).

Arabinósido de citosina 60 mg/m2, subcutáneo, los días 194, 195, 196 y 197 y luego los días 201, 202, 203 y 204 de tratamiento, con las mismas recomendaciones antes anotadas en la intensificación.

6 – Tioguanina 60 mg/m2, VO, los días 192 al 206 inclusive. Debe administrarse, en horas de la noche, lejos de la última comida.

Quimioterapia intratecal triple Dosificación y recomendaciones antes anotadas, en los días 194 y  201 de tratamiento. 

Mantenimiento para riesgo estándar

6 mercaptopurina 60 mg/m2, VO diario, en horas de la noche, lejos de la última comida, se inicia el día 220, durante 72 semanas.

Metotrexato 20 mg/m2, VO, una dosis semanal en una sola toma, iniciando el día 220, durante 72 semanas.

Quimioterapia IT triple Dosificación y recomendaciones antes anotadas, cada 8 semanas  por 9 dosis para un total de 20 dosis de quimioterapia intratecal.

Se hacen controles médicos, con cuadro hemático completo cada 8 semanas, vigilando que el recuento leucocitario no sea inferior de 1500 ni mayor de 4500 y que los neutrófilos en conteo absoluto estén entre 500 a 1000, para que la terapia de mantenimiento sea exitosa.

No se debe incluir radioterapia holoencefálica profiláctica para niños de riesgos estándar, de riesgo intermedio.

Finalizadas las 72 semanas iniciales, se continúa 24 semanas más, con 6- mercaptopurina y metotrexato, vía oral, en las dosis antes anotadas y las mismas recomendaciones, para completar un total de 96 semanas de mantenimiento.

Mantenimiento para riesgo intermedio

Además del tratamiento por vía oral con 6 mercaptopurina y metotrexato en la misma forma indicada para los niños de riesgo estándar, se incluyen refuerzos de quimioterapia endovenosa, intratecal y oral cada 8 semanas por nueve ciclos, en la siguiente forma:

• Vincristina 1,5 mg/m2, IV, día 1, cada 8 semanas, por 9 dosis.
• Dexametasona 6 mg/m2, VO, dividido en 3 dosis diarias, por 7 días, cada 8 semanas, por 9 ciclos.
• Quimioterapia Se administra en las mismas dosis recomendaciones antes anotaintratecal das, cada 8 semanas por 9 ciclos.

Finalizadas las 72 semanas iniciales, se continúa 24 semanas más, solamente con 6 mercaptopurina y metotrexato, vía oral, en las dosis antes anotadas y las mismas recomendaciones para un total de 96 semanas de mantenimiento.

Riesgo Alto

Protocolo I

Fases 1 y 2 (inducción e intensificación).

Se administran los mismos medicamentos y en las mismas dosis a las indicadas para los niños de riesgo intermedio, excepto que la daunorrubicina durante la inducción se aplica semanal, por cuatro semanas.

Hacemos énfasis en la importancia en la prefase con esteroides vía oral en los primeros 8 días de tratamiento, que ha permitido no solamente evaluar un factor pronóstico de significancia estadística independiente, sino también mejorar las condiciones clínicas de los pacientes. Con medidas de soporte, tales como uso de transfusiones sanguíneas, tratamiento antiparasitario o uso de antibióticos para los focos sépticos existentes, además de la profilaxis del síndrome agudo de lisis tumoral, se ha mejorado en forma significativa la tolerancia a la quimioterapia intensiva.

En los niños con presencia de infiltración meníngea por leucemia en el momento del diagnóstico, hacemos la quimioterapia intratecal anotada para los pacientes de riesgo estándar e intermedio, pero con intervalo de 7 días y en un número de dosis que incluya las dos últimas citologías negativas para células tumorales.

Protocolo M

Incluye dosis intermedias de metotrexato para administración intrahospitalaria, quimioterapia intratecal triple y rescate con ácido folínico, en igual forma a la indicada para los niños de riesgo estándar e intermedio. Se adiciona:

Arabinósido de citosina

750mg/m2, infusión de 12 horas por 2 dosis, con intervalo de 12  horas de descanso, duración total de 48 horas.

Se inicia al terminar el rescate con ácido folínico.

Se repite el ciclo completo cada 21 días, hasta completar un total de 4 ciclos. En caso de mielodepresión con recuento de neutrófilos absolutos menor de 500, se pueden adicionar factores estimulantes de colonias tipo G-CSF, para permitir la aplicación de los ciclos en su tiempo programado.

Protocolo II Fases 1 y 2 (reinducción y reintensificación):

Se administran en forma igual a lo indicado para los niños de riesgo intermedio, es decir, con la inclusión de antraciclinas y agentes alquilantes.

Al finalizar la reintensificación se incluye un período de descanso de 10 a 14 días y luego se inicia un mantenimiento intermedio con 6 mercaptopurina y metotrexato, más un refuerzo de dexametasona y vincristina, más una dosis triple de quimioterapia intratecal, con una duración de 8 semanas, con las mismas dosis y recomendaciones anotadas para el mantenimiento de los niños de riesgo estándar.

Doble intensificación tardía

Posterior a estas 8 semanas se continúa con lo que hemos definido como doble intensificación tardía, o sea que se repite el protocolo II completo, con dosis y esquemas iguales a lo indicado anteriormente.

Esta parte es fundamental para mejorar resultados terapéuticos en los niños definidos como de riesgo alto.

Se podrán adicionar factores estimulantes de colonias tipo G-CSF, si los recuentos de neutrofilos absolutos son inferiores a 500, para evitar retrasos en la administración de la quimioterapia.

Mantenimiento

Se realiza con refuerzos de vincristina y dexametasona cada 8 semanas, durante 9 ciclos, incluyendo administración continua de 6 mercaptopurina y metotrexato por vía oral, en igual forma a la indicada para los niños de riesgo intermedio, además de refuerzos de quimioterapia intratecal triple cada 8 semanas, por 9 dosis más.

Esta etapa tendrá una duración total de 72 semanas e inmediatamente después se pasa a radioterapia holoencefálica, ya sea profiláctica o terapéutica. Una vez finalizada la radioterapia, se continúa 24 semanas más de mantenimiento, incluyendo solamente 6- mercaptopurina y metotrexato por vía oral, en igual forma a la indicada para los niños de riesgo estándar e intermedio, completando un total de 96 semanas de tratamiento de mantenimiento.

Radioterapia holoencefálica

Todos los niños del grupo de pronóstico de riesgo alto, ya sea por cualquiera de los factores mencionados en la tabla de riesgo, excepto compromiso meníngeo en el momento del diagnóstico, recibirán radioterapia holoencefálica profiláctica, para una dosis total de 1800 cGy, en fracciones de 200 cGy y teniendo especial cuidado en mantener y reproducir la misma posición del niño en cada día del tratamiento. Se emplean placas secuenciales de verificación, además de técnicas de simulación y/o tomografía computarizada, para lograr con ello una buena protección de los recesos meníngeos, de gran variabilidad anatómica en la edad pediátrica.

En los pacientes con compromiso del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico, se programa la radioterapia holoencefálica con finalidad terapéutica para una dosis total de 2400 cGy, y la radioterapia espinal, incluido todo el neuroeje, para una dosis total de 1800 cGy.

La radioterapia se programa al final de todas las 20 dosis de quimioterapia intratecal triple, buscando con ello evitar las secuelas neurológicas (tipo leucoencefalopatía) asociadas al tratamiento combinado.

Evaluación de Final de Tratamiento y Controles de Seguimiento

Al finalizar los protocolos I, M, II, de quimioterapia intensiva y el de mantenimiento, se procede a hacer la evaluación de final de tratamiento, que incluye de nuevo todos los exámenes indicados en el momento del diagnóstico. Si no hay evidencia de enfermedad clínica ni paraclínica, se pasa a controles de seguimiento que se realizan cada tres meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año, luego, anualmente.

Se vigila especialmente la presencia de signos y síntomas de necrosis avascular de la cabeza femoral y osteoporosis, además de talla baja y disfunción neuro-endocrina, asociadas a uso de glucocorticoides y quimioterapia intensiva.

Además, se pondrá especial cuidado a la aparición de segundas neoplasias tipo leucemia mieloide aguda y cardiomiopatías, asociadas al uso de agentes alquilantes y antraciclinas.

También es de importancia vigilar en los pacientes adolescentes, la fertilidad y la descendencia.

De otra parte, los niños quienes han recibido radioterapia a SNC profiláctica o terapéutica, deben tener un control neurológico más cuidadoso por su mayor riesgo para segundas neoplasias, como tumores cerebrales, encefalopatía, déficits motores de memoria, coordinación o aprendizaje y las secuelas endocrinas ya mencionadas como talla baja, obesidad y disfunción tiroidea.

Lecturas Recomendadas

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