Cáncer Suprarrenal Feocromocitoma

El tejido paraganglionar es un tejido topográficamente disperso que se origina en las células simpáticas primitivas derivadas de la cresta neural. Dicho tejido se localiza principalmente en la medula suprarrenal y secundariamente en tejidos extraadrenales. El desarrollo de tejido tumoral a partir de la medula adrenal es llamado feocromocitoma.

Los tumores originados en tejido paraganglionar extraadrenal son denominados paragangliomas o feocromocitomas extraadrenales. Los paragangliomas tienen localización en todo lo largo del tronco, y se pueden encontrar desde el cuello hasta el piso de la pelvis. Localizaciones frecuentes son el cuerpo carotídeo, los quimioreceptores aórticos, los ganglios simpáticos y el órgano de Zuckerkandl. Estos tumores pueden ser benignos o malignos.

Las catecolaminas son sintetizadas, almacenadas y liberadas por el tejido paraganglionar, tanto adrenal como extraadrenal. Cualquier tumor que libere catecolaminas es considerado como un feocromocitoma, no importa cual sea su localización.

La enzima N–metiltransferasa, necesaria para la conversión de noradrenalina en adrenalina, se encuentra principalmente en la medula adrenal y en el órgano de Zuckerkandl. Clínicamente, la presencia o ausencia de esta enzima sugiere el origen de la superproducción hormonal, de acuerdo al tipo de hormona encontrado.

Epidemiología

El feocromocitoma es un tumor infrecuente. Es una de las pocas causas curables de hipertensión arterial: entre el 0,1 y el 0,5 % de los pacientes hipertensos. La mayor incidencia se observa entre la tercera y cuarta décadas de la vida. Estudios de autopsia han mostrado que muchos feocromocitomas nunca son diagnosticados durante la vida.

La “regla del 10” es ampliamente conocida: 10% de los feocromocitomas son extraadrenales, de los cuales 9% tienen localización intra-abdominal, básicamente en el órgano de Zuckerkandl, en ganglios simpáticos y en la vejiga, 10% son de origen familiar (NEM 2a y b, von Hippel-Lindau), 10% son bilaterales, 10% se presentan en la infancia, y 10% son malignos (8% de los adrenales y 30 % de los extra-adrenales).

El feocromocitoma es un componente principal del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo IIA (NEM IIa), junto con carcinoma medular de tiroides e hiperplasia paratiroidea. Con menor frecuencia hace parte del síndrome NEM IIb. En un número significativo de los pacientes con feocromocitoma se encuentra neurofibromatosis de von Recklinghausen.

Cuadro Clínico

La característica clínica principal del tumor es la hipertensión, que ocurre en más de 90% de los pacientes. La hipertensión suele ser sostenida, de inicio temprano, de difícil manejo y respuesta paradójica a los medicamentos, especialmente a los beta bloquea dores. Se presenta pérdida de peso por hipermetabolismo, diabetes por incremento de insulino-resistencia, y disminución marcada de la volemia. Esta última lleva a la concentración del hematocrito, y es la responsable del cuadro de shock que se presenta posterior a la remoción del tumor.

Según la localización anatómica, puede existir dolor abdominal continuo. Puede haber hematuria microscópica, por invasión tumoral del hilio renal o ictericia obstructiva por compresión de la vía biliar. También puede haber hipertensión renovascular, secundaria a la compresión unilateral de una arteria renal, sin evidencia de secreción de catecolaminas. La co-secreción de hormonas ectópicas puede llevar a la presentación de síndromes asociados, especialmente síndrome de Cushing, por secreción ectópica de ACTH.

Las crisis son caracterizadas por un súbito incremento de la tensión arterial:

Acompañado de cefalea, diaforesis, palpitaciones, ansiedad, palidez y náusea. Las crisis pueden presentarse espontáneamente (probablemente asociadas a necrosis súbita del tumor) o en respuesta a un estrés físico agudo, (embarazo, parto, cirugía), por maniobras que desplacen el contenido intra-abdominal, tal como la maniobra de Valsalva, la micción, la defecación (que llevan a modificación de la presión intra-abdominal), caída súbita de la presión o alteración del sistema nervioso simpático, como ocurre en la inducción anestésica. Así, una inexplicada hipertensión durante una cirugía deberá sugerir el diagnostico de feocromocitoma. Las crisis hipertensivas pueden ocurrir en pacientes con hipertensión de base o en pacientes normotensos. Las crisis usualmente tienen duración de 15 minutos y se van incrementando en frecuencia con el tiempo. Son complicaciones frecuentes las arritmias cardíacas y otros eventos cardiovasculares.

El feocromocitoma puede pasar desapercibido por muchos años, y hasta un 50% no llega a ser diagnosticado durante la vida. El tumor productor no tratado, causa morbilidad y mortalidad por hipertensión crónica, diabetes, cardiomiopatía y, raramente, pero en forma dramática, por muerte súbita asociada a crisis de feocromocitoma.

Histología

Examen macroscópico

Un feocromocitoma puede pesar desde unos gramos hasta 2 kg y ser encapsulado o no. La descripción macroscópica debe incluir el color, el aspecto de superficie al corte, la presencia de necrosis, de hemorragia y de quistes.

No existen criterios histológicos confiables para predecir el comportamiento maligno de los feocromocitomas. La hipercromía, el pleomorfismo, las mitosis y la invasión vascular, pueden estar presentes en los tumores que siguen un curso benigno. Por otra parte, los tumores histológicamente “blandos” pueden producir metástasis. Sin embargo, un gran tamaño y la presencia de necrosis sugieren malignidad. La verdadera característica de malignidad está dada por la presencia de metástasis (a áreas que normalmente no contienen tejido cromafínico), o por invasión local de estructuras vecinas. En contraste con la incidencia baja de metástasis por feocromocitoma, la recurrencia local es relativamente frecuente. Las metástasis tienen preferencia por el esqueleto axial, pero también puede haber diseminación a linfáticos, pulmón e hígado. Aun en presencia de extensa enfermedad metastásica, el paciente puede sobrevivir períodos prolongados, si el exceso de catecolaminas es controlado médicamente.

(Lea También: Cáncer de Tiroides)

Diagnóstico

El diagnóstico diferencial incluye hipertensión arterial esencial, crisis de pánico, hipertiroidismo, migraña severa. Los síntomas causados por la ingestión de anfetaminas y cocaína simulan los síntomas de feocromocitoma.

Prueba bioquímica

Dada que la producción de catecolaminas por el tumor puede ser intermitente, las pruebas de tipo bioquímico eventualmente dan resultados falsos negativos cuando las muestras son tomadas fuera de las crisis.

La documentación bioquímica de sobreproducción de catecolaminas deberá preceder cualquier forma de estudio por imágenes.

La excreción de catecolaminas o de sus metabolitos en orina de 24 horas es el examen de elección como tamizaje para identificar tumores secretores de catecolaminas. Las neoplasias secretoras de catecolaminas son heterogéneas y presentas patrones de variación cualitativa (refiriéndose al tipo de catecolaminas o metabolitos que son excretados, que incluyen epinefrina, norepinefrina, dopamina, metanefrinas, normetanefrinas o ácido vanilmandélico). Algunos tumores tienen altas concentraciones de catecol-o-metil transferasa (enzima de degradación de catecolaminas), lo cual lleva a que los productos liberados por el tumor sean principalmente metanefrinas, pudiéndose encontrar niveles normales de catecolaminas. La variación en el patrón temporal se refiere a la imposibilidad de predecir el período de hipersecreción de las catecolaminas y de sus metabolitos, tratándose de un tumor de liberación hormonal errática. Es así como aparecen resultados negativos falsos cuando el paciente es estudiado durante periodos de no producción hormonal.

El concepto de la periodicidad en la producción hormonal es la clave para la evaluación apropiada de pacientes con posible tumores secretores.

En nuestro medio, el diagnóstico se basa en la recolección de orina de 24 horas para medición de catecolaminas, metanefrinas y ácido vanilmandélico.

Para pacientes con hipertensión episódica:

La recolección de orina deberá iniciarse con el comienzo de la crisis. Métodos de análisis previo en las muestras de orina, como fluorometría y espectofotometría, han sido abandonados por su poca sensibilidad y especificidad, en comparación con métodos de cromatografía de gas o líquida de alta presión. Estas nuevas técnicas tienen menor interferencia por parte de drogas y dieta. La medición deberá ser reportada teniendo en cuenta los niveles de creatinina en la orina. Niveles de norepinefrina mayores de 179 microgramos en 24 horas, o de epinefrina mayores de 35 microgramos en 24 horas, incrementan la especificidad por encima de 95%, manteniendo una alta sensibilidad.

Algunas drogas interfieren con la prueba. El labetalol es el antihipertensivo que más frecuentemente interfiere con las mediciones de catecolaminas. Su uso deberá ser descontinuado 7 días antes de iniciar de la recolección. Los antidepresivos tricíclicos deben ser suspendidos 2 semanas antes de la prueba.

La medición de catecolaminas plasmáticas está siendo evaluada en otros países, pero su ventaja sobre la medición urinaria deberá ser confirmada. El paciente deberá estar en ayuno, tener vena canalizada 20 minutos antes y estar en reposo. Las concen traciones plasmáticas son afectadas por tratamiento con diuréticos y la presencia de insuficiencia renal avanzada.

Los estudios previamente usados de estimulación de liberación de catecolaminas por medios farmacológicos, no tienen aceptación en el momento.

Localización tumoral

Una vez establecido el diagnostico bioquímico se emprende la localización del tumor y la identificación de la extensión de la enfermedad. En el momento están disponibles para tal efecto tres tipos de imagen: tomografía axial computarizada, resonancia nuclear magnética y rastreo con metayodobencilguanidina (MIBG). El orden de utilización de estas imágenes dependerá de su disponibilidad.

MIBG

En el Instituto Nacional de Cancerología se realiza el estudio con la localización del tejido tumoral funcional por medio de la MIBG. El procedimiento permite el rastreo de todo el cuerpo para la búsqueda de tejido tumoral en una forma no invasora, simple y segura. Por otra parte, es el único estudio que informa sobre el estado funcional del tumor y permite la localización de tumores extra-adrenales. Una vez localizado el tumor, se procede a practicar imágenes con TAC con el fin de obtener mayor claridad anatómica. Su sensibilidad oscila entre 77 y 89% y su especificidad de 90 a 100%.

TAC

Dado que 97% de los feocromocitomas son intra-abdominales y 90% intra-adrenales, la TAC de abdomen generalmente puede localizar la lesión. La mayoría de estos tumores son mayores de 2 cm. El examen debe extenderse desde el diafragma hasta la bifurcación aórtica, con el fin de localizar los sitios comunes de feocromocitoma extra-adrenal, especialmente el órgano de Zuckerkandl. El uso de medio de contraste endovenoso puede elevar las catecolaminas plasmáticas y producir crisis hipertensivas en pacientes que no han sido previamente llevados a bloqueo alfa-adrenérgico. Su sensibilidad es de 85 a 95% y su especificidad de 70 a 100%.

RNM

Tiene algunas ventajas sobre el TAC, evitando la exposición a radiación y la necesidad de uso de medio de contraste. Es el método de elección en la mujer embarazada.

Tratamiento

El único tratamiento efectivo para el feocromocitoma es la resección quirúrgica, la cual está indicada, ya sea el tumor benigno o maligno. Con apropiado manejo médico prequirúrgico y de anestesia, la tasa de morbi-mortalidad es baja.

Manejo médico

Los principios de manejo médico están dirigidos al tratamiento de la hipertensión, la expansión del volumen intravascular y el control de las arritmias.

El manejo se inicia con un bloqueo alfa-adrenérgico. En nuestro medio disponemos de la prazosina, un antagonista alfa-1 selectivo que tiene una corta acción, lo cual evita el riesgo de hipotensión postoperatoria. Igualmente, evita la taquicardia autonómica refleja. La dosis inicial es de 1 mg cada 8 horas, que puede ser incrementada a 12 mg/día. Los bloqueadores de canales de calcio también pueden ser utilizados, con la ventaja de producir menos hipotensión ortostática que los alfa-bloqueadores.

Los inhibidores de la enzima convertasa han sido utilizados en forma exitosa. En la mayoría de los casos el bloqueo beta-adrenérgico no es requerido y nunca deberá ser administrado antes de obtener un bloqueo alfa-adrenérgico completo, puesto que puede producir crisis hipertensiva y porque su efecto inotrópico negativo puede llevar a falla cardíaca y edema pulmonar. Está indicado en taquicardia sinusal y en angina asociada al feocromocitoma.

La metiroxina, que bloquea el paso limitante en la biosíntesis de catecolaminas (tirosina hidroxilasa) es útil en el manejo preoperatorio, al reducir los niveles plamáticos de catecolaminas. Puede reducir la producción de las mismas en un 50 a 80%.

Es importante la repleción pre-operatoria de volumen circulatorio para evitar la hipotensión posterior a la resección. Los pacientes con feocromocitoma tienen depleción intravascular, causada por el estado persistente de vasoconstricción.

Durante las crisis hipertensivas:

Aun en presencia de un alfa-bloqueo pre-operatorio, puede haber liberación de catecolaminas y desencadenarse crisis hipertensivas. El uso intra-operatorio de fentolamina (alfa-bloqueador), como bolo o como infusión, ha sido ampliamente usado. Sin embargo, como complicación, puede sobrevenir una hipotensión posterior a la resección tumoral, acompañada de taquicardia. El nitroprusiato, por su acción directa sobre el músculo liso, su acción inmediata y la muy corta duración de su efecto, es considerado el agente de elección en la crisis hipertensiva.

Una dramática caída de tensión suele ser vista inmediatamente después de la interrupción del drenaje venoso del tumor. En efecto, la hipotensión puede ser el problema clínico dominante en el post-operatorio inmediato y su manejo está orientado a la reexpansión intravascular.

Seguimiento

Dada la alta tasa de recaída a nivel local, aún en tumores benignos, y el 10% de aparición de enfermedad metastásica en el seguimiento de por vida, es mandatario prestar especial atención a síntomas y signos típicos del feocromocitoma, tales como incremento de la presión arterial, así como síntomas que sugieran diseminación metastásica. Las pruebas bioquímicas para medición de catecolaminas deben ser obtenidas en los tres primeros meses del postoperatorio, para documentar que han retornado a la normalidad. El seguimiento por medio de imágenes carece de utilidad, a menos que exista evidencia clínica o bioquímica de enfermedad residual, recurrente o metastásica.

En los casos de tumores inoperables, o si queda enfermedad residual después de la resección, existen opciones de limitada eficacia como quimioterapia, altas dosis de MIBG y radioterapia externa. El paciente deberá continuar con bloqueo alfa-adrenérgico y manejo específico de las patologías secundarias como la diabetes.

Lecturas Recomendadas

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• 3. KEBEBEW E, DUH Q-Y. Benign and malignant pheochromocytoma. Surg Onc Clin North Am 7:765,1998.
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