Tratamiento de Adenocarcinoma in Situ

3.5 

5. En mujeres con resultado de biopsia de adenocarcinoma in situ ¿Cuál es la estrategia de manejo más adecuada (escision, Traquelectomia, histerectomía, braquiterapia) para prevenir la progresión a cáncer de cuello uterino invasivo?

3.5.1 Introducción

El cáncer de cuello uterino ocupa el cuarto lugar de los tumores malignos en la mujer con cerca de 528.000 casos nuevos en el mundo (año 2012), de ellos el 85% ocurre en países en vía de desarrollo, en donde la mortalidad por esta causa es igualmente alta (88% de las muertes por esta causa) (27).

De los carcinomas de cuello uterino la gran mayoría (80 a 90 %) corresponden al tipo escamo-celular, y entre un 10 a 20% a adeno-carcinomas (28), siendo los otros tipos histológicos muy poco frecuentes.

Esta proporción se ha visto incrementada a través del tiempo a favor de los adeno-carcinomas y para explicarlo se han propuesto varias teorías como el aumento en el uso de anticonceptivos orales (29), la mayor prevalencia de infecciones por virus del papiloma humano, la deficiencia de los métodos de tamización disponibles para detectar anormalidades glandulares e incluso la falta de entrenamiento de los cito-tecnólogos y patólogos en este tipo de lesiones.

Por otra parte al comparar la mortalidad por los dos tipos histológicos se encuentra que esta tasa ha disminuido en los carcinomas escamo-celulares, pero no así en los adenocarcinomas, en donde ha permanecido estable (29-31).

Por esto es un gran reto poder hacer una detección de este tipo de lesiones en una etapa precancerosa con los métodos propuestos actualmente para la tamización (pruebas moleculares, citología en base líquida).

Al igual que los carcinomas escamocelulares, el principal factor de riesgo para que se desarrolle un adeno-carcinoma es la infección persistente por el mismo tipo de virus, siendo los virus más prevalentes en este tipo histológico el 18, 16 y 45 en orden de frecuencia (32).

Se sabe que el adenocarcinoma in situ

Es el precursor del adenocarcinoma infiltrante del cuello del útero y que la edad en que se presenta es menor que la del carcinoma escamo-celular, por lo que lo encontraremos en una época en que las mujeres muy probablemente tienen deseos de fertilidad. Clásicamente el tratamiento del adenocarcinoma in situ ha sido la histerectomía basados en el riesgo de multifocalidad de la lesión, el riesgo de un carcinoma oculto y que los márgenes negativos no fueran garantía suficiente de para descartar recaídas. Sin embargo los estudios han mostrado que el riesgo de multifocalidad es menor del 15% y que los márgenes negativos en una conización tienen un alto valor predictivo de la eficacia del tratamiento (33,

Por esto es muy importante orientar en forma adecuada los métodos diagnósticos y también reevaluar el tratamiento con métodos menos radicales para la preservación de la fertilidad de mujeres más jóvenes pero que a su vez puedan garantizar la curación de la enfermedad, y reservar la histerectomía para las pacientes con paridad satisfecha.

3.5.2 Resumen de la evidencia

Para responder esta pregunta, una búsqueda de Guías de Práctica Clínica (GPC) fue realizada. Solo una GPC reportó evidencia para la pregunta en cuestión.

La GPC corresponde a una guía de la OMS, publicada en 2014, específicamente sobre tratamiento de neoplasia intraepitelial cervical 2–3 y adenocarcinoma in situ, reportando evidencia sobre la comparación LLETZ versus bisturí frío, intervenciones de interés para la presente guía. Para responder a la pregunta de adenocarcina in situ, la OMS realizó una búsqueda en Embase y Medline, que arrojó un total de 3888 estudios, 50 revisados a texto completo y 13 finalmente incluidos (9).

Dada la ausencia de evidencia para otras intervenciones de interés como traquelectomía, braquiterapia e histerectomía, se realizó una búsqueda sistemática de la literatura dirigida a revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados, encontrándose 433 estudios que fueron tamizados por 3 revisores, dos expertos clínicos y un metodólogo, sin encontrar evidencia que evaluara dichas intervenciones. 

Como fuente adicional, una revisión sistemática fue referida por un experto clínico y fue evaluada y revisada en detalle respecto al interés de la pregunta.

3.5.3 Calidad de la evidencia

La calidad de la evidencia fue evaluada mediante el uso de la metodología GRADE. La calidad de las GPC fue evaluada con el instrumento AGREE II para determinar las GPC a ser incluidas. La revisión sistemática fue evaludada con la herramienta AMSTAR.

GPC

La evaluación de las GPC fue realizada por 4 metodólogos como evaluadores independientes, uno de ellos además experto clínico. La calidad fue adecuada, por lo que fue seleccionada dentro de este proceso. La mayoría de los puntajes estuvieron por encima de 80%, excepto para el dominio de aplicabilidad, en donde el puntaje fue de 56%.

Estudios integrativos

La revisión sistemática incluida mostró una muy baja calidad, con un AMSTAR de 1/11. Solo se consideró cumplido el planteamiento a priori y adecuado de la pregunta de investigación (10). Debido a la calidad inadecuada, y frente a la ausencia de otra evidencia, los estudios primarios que hicieron parte de esta revisión fueron extraídos e incorporados como evidencia por aparte.

Las características de la revisión se muestran en la tabla 3.4.+

(Lea También: Tratamiento de NIC en Mujeres Embarazadas)

3.5.4 Resumen de resultados

La tabla GRADE tomada de la GPC de la OMS y la elaborada para esta pregunta a partir de la revisión.

Comparación 1: Conización clásica o con bisturí frío comparada con LEEP

La conización clásica fue sugerida sobre la conización LEEP en mujeres con adenocarcinoma in situ confirmado histológicamente por la GPC de la OMS. Esta recomendación se basa en evidencia de muy baja calidad debido a que no se encontraron ensayos clínicos aleatorizados, y hace que las comparaciones, tanto paro los desenlaces positivos como para los eventos adversos y posibles daños entre las dos intervenciones, no sean precisos. Otras razones para considerar la evidencia insuficiente fueron los tamaños de muestra pequeños, desenlaces no medidos como daños a órganos vecinos, hemorragia grave, recurrencia de adenocarcinoma in situ, entre otros, desenlaces propuestos por el panel de expertos.

Desenlace 1: Recurrencia de la enfermedad

Siete estudios observacionales analizados por la guía de la OMS no encontraron diferencias en la recurrencia de adenocarcinoma in situ al comparar conización clásica en comparación con LEEP (RR 1.56, IC95% 0.64 a 3.52). El cáncer invasivo fue mas frecuente en el grupo de LEEP, pero sin significación estadística (RR 2.43, IC95% 0.52 a 9.18).

Desenlace 2: Adenocarcinoma invasor

Tres estudios observacionales con un total combinado de 264 pacientes no encontraron diferencias estadísticamente significativas para este desenlace al comparar LEEP con conización con bisturí (RR 2,43, IC95% 0.52 a 9.18).

Desenlace 3: Abortos y partos prematuros

La evidencia de un estudio observacional con 49 pacientes no encontró diferencias en los desenlaces de parto prematuro (OR 0.71, IC95% 0.03 a 16.06) y aborto espontáneo (OR 1.38, IC95% 0.23 a 8.13) al comparar LEEP y conización.

Comparación 2: Conización con bisturí frío comparada con LLETZ

La revisión sistemática de Baalbergen (10) evaluó estas intervenciones para los desenlaces de bordes de la lesión y enfermedad recurrente.

Desenlace 1: Márgenes positivos

Un total de 16 estudios transversales con 1159 pacientes mostraron una diferencia estadísticamente significativa en la presencia de márgenes positivos, siendo mayor en las pacientes tratadas con LLETZ (OR 0.42, IC95% 0.32 a 0.55) (Tabla A7.21).

La revisión reporta adicionalmente los resultados de múltiples estudios que describen la enfermedad residual y la recurrencia de la enfermedad de acuerdo con la positividad de los márgenes de resección. La combinación estadística de los resultados no fue ponderada y no se realizaron pruebas de hipótesis para la comparación de las frecuencias. El grupo aceptó estos estudios como evidencia indirecta de muy baja calidad para la generación de la recomendación.

Información de 35 estudios mostró que después de la realización de una conización en la que los márgenes de resección son negativos (libres de adenocarcinoma in situ) la enfermedad residual en la pieza quirúrgica del recono o en el útero se presentó en un 16,5% de los casos, con un 0.6% de enfermedad infiltrante. Por otro lado, cuando los márgenes fueron positivos, la frecuencia fue del 49.3%, con un 5.9% de enfermedad infiltrante. Respecto a la recurrencia, ésta fue más frecuente luego de una conización con márgenes positivos (17%) comparada con márgenes negativos (3%).

En la misma revisión indican de forma narrativa que la recurrencia reportada de la enfermedad oscila entre 9 y 29% luego de tratamiento con LLETZ, respecto a un rango de 6% a 11% posterior a un cono clásico.

Para los desenlaces de supervivencia, calidad de vida, y eventos adversos tales como hemorragia e infección, no se encontró evidencia ni en la revisión ni en la guía.

3.5.5 De la evidencia a la recomendación

Detalles de la recomendación

La observación estricta con prueba de ADN-VPH y raspado endocervical debe realizarse cada seis meses durante los dos primeros años y posteriormente cada año hasta que la mujer declare satisfecha su paridad, momento en el cual se debe discutir el tratamiento con histerectomía.

Durante el seguimiento estricto, un resultado positivo a la prueba de ADN-VPH con raspado endocervical negativo debe ser remitido a colposcopia.

Durante el seguimiento estricto, el hallazgo de adenocarcinoma (in situ o infiltrante) al raspado endocervical debe ser evaluado por ginecología oncológica para definir la conducta, independiente del resultado de la prueba de ADN-VPH.

Es necesario discutir con la paciente la factibilidad de realizar una reconización en los casos que esté indicado, dado el alto riesgo de persistencia, recaída o progresión.

Necesidades de investigación

Se requiere un gran estudio de cohorte prospectiva para medir los desenlaces de eficacia y seguridad de las pacientes en nuestro medio tratadas por adenocarcinoma in situ. Adicionalmente, se requieren estudios que validen el desempeño diagnóstico de las pruebas de ADN-VPH en el seguimiento de un adenocarcinoma in situ.

Referencias

• 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2014.
• 2. Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Barros-Dios XM, Parkin DM. International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas. Int J Cancer. 1998;75(4):536-45.
• 3. Madeleine MM, Daling JR, Schwartz SM, Shera K, McKnight B, Carter JJ, et al. Human papillomavirus and long-term oral contraceptive use increase the risk of adenocarcinoma in situ of the cervix. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(3):171-7.
• 4. Sasieni P, Adams J. Changing rates of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma of the cervix in England. Lancet. 2001;357(9267):1490-3.
• 5. Smith HO, Tiffany MF, Qualls CR, Key CR. The rising incidence of adenocarcinoma relative to squamous cell carcinoma of the uterine cervix in the United States–a 24-year population-based study. Gynecol Oncol. 2000;78(2):97-105.
• 6. Tjalma WA, Fiander A, Reich O, Powell N, Nowakowski AM, Kirschner B, et al. Differences in human papillomavirus type distribution in high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Europe. Int J Cancer. 2013;132(4):854-67.
• 7. Costales AB, Milbourne AM, Rhodes HE, Munsell MF, Wallbillich JJ, Brown J, et al. Risk of residual disease and invasive carcinoma in women treated for adenocarcinoma in situ of the cervix. Gynecol Oncol. 2013;129(3):513-6.
• 8. Kim ML, Hahn HS, Lim KT, Lee KH, Kim HS, Hong SR, et al. The safety of conization in the management of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix. J Gynecol Oncol. 2011;22(1):25-31.
• 9. WHO Guidelines for Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia 2–3 and Adenocarcinoma in situ [Internet]. World Health Organization; 2014 [cited 2015 Feb 24]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK206775/
• 10. Baalbergen A, Helmerhorst TJM. Adenocarcinoma in Situ of the Uterine Cervix—A Systematic Review. International Journal of Gynecological Cancer. 2014;24(9):1543-8 10.097/IGC.0000000000000260.