Cáncer de Cuello Uterino Invasivo, Metodología a Desarrollar

4.9 Evaluación económica

Como parte fundamental en el desarrollo de cualquier evaluación de tecnología sanitaria, es necesario definir de manera minuciosa y según las particularidades de la tecnología en evaluación, cuáles serán los aspectos y características de la metodología a desarrollar.

A continuación se presenta la enmarcación realizada para la evaluación económica en mención.

4.9.1 Metodología:

4.9.1.1 Problema de decisión

El desarrollo de la evaluación económica está dirigido a ofrecer un sustento científico respecto a la costo-efectividad de bevacizumab en el tratamiento de CCU metastásico.

4.9.1.2 Población objetivo

Mujeres con CCU metastásico, recurrente o persistente. No se incluyen subgrupos

4.9.1.3 Intervencion

• Bevacizumab vía intravenosa (IV) mediante la infusión de 15 mg / kg cada 21 días en combinación con cisplatino 50 mg por metro cuadrado de superficie corporal (MCSC) + paclitaxel 175 mg por MCSC, aplicados el día 1 del ciclo de quimioterapia

4.9.1.4 Comparadores

• Cisplatino 50 mg por metro cuadrado de superficie corporal (MCSC) + paclitaxel 175 mg por MCSC, aplicados el día 1 del ciclo de quimioterapia

4.9.1.5 Desenlaces

Los años de vida ganados (AVG) fueron usados como medida de resultado en salud.

Los años de vida ajustados por calidad (AVAC) no fueron usados como desenlace, dado que en el contexto local, no se cuenta con la valoración de los pesos de estados de salud para CCU necesarios para el cálculo de dicha medida.

4.9.1.6 Horizonte temporal

Dado que la tasa de supervivencia a cinco años en mujeres con CCU avanzado es de sólo el 17% y teniendo en cuenta que objetivo de la evaluación incluye valorar los costos y resultados en salud de la tecnología evaluadas, se utilizó un horizonte de 5 años, tiempo suficiente para determinar los costos y resultados en salud del bevacizumab en el tratamiento del CCU.

4.9.1.7 Perspectiva

Siguiendo las recomendaciones de la guía metodológica y considerando que el CCU supone un costo significativo para el sistema de salud, la perspectiva utilizada fue la del tercer pagador.

4.9.1.8 Tasa de descuento

Los resultados en salud y los costos fueron descontados a una tasa anual del 3,5%, realizando análisis de sensibilidad para tasas del 0%, 3%, 7% y 12%.

4.9.1.9 Costos:

La perspectiva usada fue la del tercero pagador, solo se incluyeron costos directos expresados en pesos colombianos.

La metodología usada en la estimación se muestra a continuación:

4.9.1.9.1 Identificación, cuantificación y valoración de recursos.

Se estimaron los costos directos asociados a las tecnologías en evaluación y al manejo de los eventos adversos secundarios al uso de éstas. Los costos asociados al tratamiento incluyeron: los medicamentos, la preparación (antieméticos), los costos de administración y el tratamiento de las complicaciones.

Los costos de los eventos adversos fueron estimados a partir de la literatura (GPC previamente publicadas) y para los eventos en los cuales no so encontró información de costos publicada, éstos fueron estimados usando la metodología de casos tipo en la cual se identificaron, cuantificaron y valoraron los eventos generadores de costos como se explica a continuación.

4.9.1.9.2 Identificación

La identificación de los eventos generadores de costos fue realizada a través de la opinión de expertos (ginecología oncológica, oncología y radioterapia), los cuales identificaron los procedimientos de diagnóstico y tratamiento (médico o quirúrgico) necesarios para el manejo de las complicaciones relacionadas al uso de las tecnologías en evaluación.

4.9.1.9.3 Cuantificación

Para la estimación de la cantidad y la frecuencia de uso de cada recurso identificado, se utilizó la opinión de expertos. El panel de expertos estuvo conformado por un ginecólogo oncólogo, un oncólogo clínico y un radioterapeuta.

4.9.1.9.4 Valoración monetaria

La valoración monetaria se realizó usando los manuales ISS 2001 + 30% y SOAT (19) (20) . La información reportada por el SISMED (21) y las circulares 04, 05, 06, 07 del 2013 y 01 del 2014, fueron usadas para la valoración de los medicamentos. En caso de no encontrarse información para algún procedimiento o medicamento en las fuentes anteriormente mencionadas, se usó la información del Instituto Nacional de Cancerología.

Los procedimientos identificados fueron expresados en unidades de valor relativo (UVR) para el manual ISS y el número de salarios mínimos legales diarios para el manual SOAT. El valor de la UVR usado fue el determinado en el manual ISS 2001, teniendo en cuenta las variaciones de éste de acuerdo a las características de los procedimientos. Para el caso del manual SOAT, fue usado el valor del salario mínimo legal vigente para Colombia en el 2014 ($20.533).

En la estimación de los costos de los medicamentos, se realizaron los siguientes procedimientos: 1) se extrajo la información de los medicamentos que no tenían topes de precio informados en las circulares 04, 05, 06, 07 del 2013 y 01 del 2014; 2) los medicamentos fueron codificados usando la clasificación Anatómica, Terapéutica, Química (ATC); 3) dado que un mismo principio activo puede tener varias presentaciones y ser producido por diferentes compañías farmacéuticas, se estimó un costo ponderado por dosis del medicamento, usando como ponderador las unidades reportadas; 4) se estimó el costo por unidades del medicamento.

El costo ponderado por dosis se calculó de acuerdo a la siguiente fórmula:

Donde

C= costo por dosis ponderado

n = número de presentaciones del medicamento (la presentación quedo definida por los miligramos por tableta, vial, etc. y la marca, por lo tanto, una misma marca podía tener más de una presentación)
ci= es el costo por dosis de la i-ésima presentación del medicamento, con i = 1, 2,…,n
ni= número de unidades reportadas para i-ésima presentación del medicamento, con i = 1, 2,…,n
N= total de unidades reportadas para el medicamento

Se estimaron los costos totales para cada evento adverso como se muestra a continuación:

Donde

n = número de procedimientos (diagnóstico o terapéuticos) o medicamentos

ci= es el costo del i-ésimo procedimiento o medicamento, con i = 1, 2,…,n

qi= es la cantidad del i-ésimo procedimiento o medicamento, con i = 1, 2,…,n

fi= es la frecuencia del i-ésimo procedimiento o medicamento, con i = 1, 2,…,n

En los medicamentos el precio medio corresponde a la información de la columna precios del canal institucional, el precio mínimo y máximo corresponde a las columnas mínimo y máximo del mismo canal. Los medicamentos con precio tope éste fue usado como máximo.

En el caso de los procedimientos el precio medio corresponde a la información del manual ISS 2001 + 30%. El mínimo y máximo corresponde a la información del manual ISS 2001 sin ajuste y al manual SOAT respectivamente.

Los costos usados en el análisis se muestran en las tablas 4-6 y 4-7.

4.9.1.10 Modelo matemático

4.9.1.10.1 Diseño del modelo

Se desarrolló un modelo de Markov de la historia natural del CCU metastásico, el cual está compuesto por ocho estados: libre de enfermedad, evento adverso, libre de enfermedad poshipertensión, libre de enfermedad postromboembolismo, libre de enfermedad poshipertensión y tromboembolismo, libre de enfermedad posfístual, recaída y muerte.

Se realizó simulación de cohorte, las mujeres inician en el estado libre de enfermedad y pueden transitar a los diferentes estados de acuerdo a las probabilidades mensuales de transición.

Los tratamientos de quimioterapia evaluados en el modelo se suministraron hasta la primera recaída de la enfermedad o hasta el desarrollo del evento adverso fístula en el caso de bevacizumab. Una vez se alcanzara el estado recaída se usó el mismo esquema de quimioterapia (topotecan) independientemente del esquema evaluado. En la figura 4-1 se muestra el modelo de historia natural construido para el estudio.

Las flechas indican las transiciones entre los diferentes estados. El modelo inicia en el estado libre de enfermedad, desde el cual se puede pasar a los diferentes estados de acuerdo a las probabilidades de transición mensuales. Una vez en el estado recaída solo se puede permanecer en este estado o transitar al estado muerte.

4.9.1.10.2 Supuestos del modelo

• Se simuló solo una primera línea con bevacizumab, una vez la mujer presentara recaída de la enfermedad el tratamiento se suspende y se da una segunda línea de tratamiento quimioterapéutico con topotecan.
• En el esquema con quimioterapia sin bevacizumab, después de la primera recaída el tratamiento se suspende y se inicia una segunda línea de tratamiento con topotecan.
• Solo después de presentarse el evento adverso fístula (recto-vagina o vecico-vaginal) se suspende el tratamiento con bevacizumab, para los otros eventos adversos incluidos (hipertensión arterial y tromboembolísmo), éstos son tratados sin suspender el tratamiento.
• Solo se simuló la primera recaída de la enfermedad, una vez en ese estado solo se podía transitar a la muerte o permanecer en el mismo estado.

4.9.1.10.3 Datos incluidos en el modelo

Los datos incluidos en el modelo se obtuvieron del estudio de Tewari KS. y et al. (11). Se parametrizaron funciones de supervivencia, tipo weibull y exponencial, para la mortalidad y la recaída de la enfermedad, usando la información reportada de las mujeres que no recibieron bevacizumab. La función seleccionada fue aquella que produjera el menor error cuadrático medio y no rechazará la hipótesis nula de igualdad de distribuciones de la prueba de kolmogorov smirnov. El error cuadrático medio se estimó como:

ECM = (Valor observado – valor estimado) ^2/ número de observaciones

La función de supervivencia tipo weibull fue seleccionada para la mortalidad.

Los parámetros de ésta se estimaron como se muestra a continuación:

• Definimos la función de supervivencia global como:
• ?(?)=?(−??)Γ (1)
• A través de transformaciones monótonas se obtiene:
• ln(−ln(?(?)))=Γ???+Γln(?) (2)
• Que corresponde a la ecuación de una línea recta
• y= c+m∗ln(t) (3)
• Donde
• ?=Γ, parámetro gamma de la función weibull
• ?=?(?Γ)⁄, parámetro lambda de la función weibull

En la tabla 4-8, se muestran los parámetros estimados.

La probabilidad mensual de muerte se calculó como:

La recaída siguió una distribución exponencial de la forma:

?(?)=?^−?? (5)

Donde S (t) corresponde a la supervivencia al tiempo t. De la información reportada se tomó el tiempo al cual el 50% de las mujeres han muerto (mediana de supervivencia). Despejando en la ecuación 5 encontramos que el parámetro lambda corresponde a la tasa mensual de recaída como se muestra a continuación:

?= −ln (50%)/?? (6)

Donde EM corresponde a la mediana de supervivencia. En la tabla 4-9 se muestran los parámetros lambda estimados para el riesgo de recaída.

Por lo tanto la probabilidad mensual de recaída estaría dada por:

^?????í??=1− ?^{−?∗?   (7)
                           ?−?∗?−1}

Las probabilidades mensuales de recaída y muerte con bevacizumab se estiman como:

Donde HRrec y HRmor corresponden a los hazad ratios para recaída y muerte respectivamente, de la quimioterapia con bevacizumab versus sin bevacizumab. En la figura 4-2, se muestran las supervivencias libre de progresión y global simuladas y observadas.

En la tabla 4-10 se muestran los datos usados en el análisis.

 

4.9.1.11 Análisis

Se calcularon razones de costo-efectividad incremental (RCEI) definidas estas como el cociente entre la diferencia en costos y la diferencia en resultados de las alternativas en evaluación.

Se realizaron análisis de sensibilidad sobre la medida de efecto del bevacizumab, las probabilidades de eventos adversos, los costos y las tasas de descuento. Y Se realizaron análisis de sensibilidad probabilísticos construyendo regiones de confianza sobre el plano de efectividad y la curva de aceptabilidad.

Como umbral fue usado el producto interno bruto PIB per cápita, de acuerdo a lo recomendado por la OMS y el IETS para este tipo de estudios, que para Colombia en el 2013 fue de $15.008.793

Se consideró que una alternativa era muy costo-efectiva si el costo por año de vida adicional ganado era menor del PIB, costo-efectiva si estaba entre 2 a 3 veces el PIB y no costo-efectiva si era mayor a 3 veces el PIB (24).

4.9.2 Resultados del caso base

La adición del bevacizumab a la quimioterapia en mujeres con CCU metastásico fue la estrategia más costosa y más efectiva, el costo por AVG adicional fue de $202.645.448,94, resultado que es superior al umbral definido por tres veces el PIB per cápita ($45.026.379), lo cual indicaría que esta alternativa no sería costo-efectiva para Colombia (Tabla 4-11).

En la figura 4-3 se muestran los análisis de sensibilidad de una vía, donde se observa que las variables que más afectan los resultados son los HR para la supervivencia global y recaída y los costos del bevacizumab, sin embargo, para ninguna de las variables analizadas el bevacizumab sería costo-efectivo si se toma como umbral tres veces el PIB per cápita. Se realizaron análisis de umbral sobre el costo del bevacizumab encontrando que este sería costo-efectivo si el costo por ciclo es de $3.412.000.

4.9.2.1 Análisis de sensibilidad determinístico

4.9.2.2 Análisis de senSibilidad probabilístico

Se realizó simulación de Montecarlo (10.000 iteraciones), obteniendo en todos los escenarios simulados que el bevacizumab fue más costoso y más efectivo, sin embargo el costo por AVG adicional fue siempre superior al umbral definido por tres veces el PIB per cápita. En la figura 4-4 se muestra la región de confianza sobre el plano de efectividad.

En la figura 4-5, se muestra la curva de aceptabilidad, esta curva muestra la probabilidad de que una alternativa sea costo-efectiva para diferentes umbrales de disponibilidad a pagar por unidad adicional de resultado en salud. Se observa que el bevacizumab sería la alternativa más costo-efectiva si la disponibilidad a pagar por AVG adicional es mayor a 200.000.000, para umbrales menores la alternativa a elegir es la quimioterapia sin bevacizumab.

4.9.3 Discusión

La adición de bevacizumab a la quimioterapia estándar mostró beneficios en la supervivencia libre de recaída y la supervivencia global (11). Sin embargo estos beneficios en salud parecen no estar compensados por los altos costos del tratamiento como lo muestra nuestro estudio, en donde el bevacizumab no sería costo-efectivo para Colombia si se usa como umbral tres veces el PIB per cápita. Este resultado fue muy sensible al costo del medicamento, de hecho el bevacizumab sería costo-efectivo si el costo por ciclo de tratamiento es de $3.412.000.

Phippen NT y et al. (18) en su estudio, encontraron que el costo por AVAC adicional del bevacizumab fue de US$155.000, resultado similar al encontrado en este estudio. Este autor concluye que el bevacizumab sería costo-efectivo (umbral US$100.000) si el costo de éste disminuye en 37,5% o la dosis se reduce de 15 a 7,5 mg / kg, una dosis que ha mostrado ser eficaz en el cáncer de ovario.

Una de las debilidades del estudio fue no usar los AVAC como medida de resultado en salud, sin embargo, en el país no se cuenta con estimaciones de pesos de estados de salud, que son necesarios, para el cálculo de éstos.

En ausencia de esta medida se usaron los AVG, que son válidos, al ser una medida final en salud y por lo tanto un sustituto adecuado de los AVAC.

Otra limitación del estudio fue la poca evidencia que existe alrededor del uso de esta terapia en CCU, de la revisión solo un ensayo clínico aleatorizado fase III fue encontrado, del cual se tomaron todos los datos de eficacia y seguridad usados en el modelo, esta incertidumbre alrededor de la eficacia de la intervención se ve reflejada en los análisis de sensibilidad, en donde el HR para supervivencia global fue la variable que más afecto la RCEI, siendo esta superior a los $400.000.000 cuando el HR fue de 0,82.

Al respecto, es probable que el sesgo de publicación esté relacionado con los hallazgos en las búsquedas sistemáticas desarrolladas, sin embargo, con el propósito de minimizar dicho sesgo, se realizó una amplia búsqueda en internet, además de las bases de datos científicas, y el contacto con varios autores destacados en el tema, sin encontrar fuentes adicionales.

Finalmente otra debilidad del estudio fue la estimación de costos para los eventos adversos, debido a que se basó en la opinión de expertos y no en costos reales del manejo de éstos y por lo tanto pueden estar subestimados, sin embargo, en los análisis de sensibilidad realizados se observa poco impacto de éstos sobre la RCEI.

El bevacizumab parece ser una alternativa de tratamiento prometedora en el manejo de las mujeres con CCU metastásico, sin embargo, los costos de la misma limitan su uso generalizado.

Para la implementación de esta como un manejo de rutina se requiere que su precio disminuya o que esta sea estudiada en esquemas de menores dosis, las cuales han mostrado ser efectivas en otros cánceres ginecológicos como el de ovario.

4.9.4 Conclusión 

La adición de bevacizumab a la quimioterapia en mujeres con CCU metastásico no sería costo-efectiva para Colombia si se toma como umbral tres veces el PIB per cápita del país (45.026.379). Ésta sería costo-efectiva si el costo por ciclo es de $3.412.000.

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