Menopausia y Terapia Hormonal

Definiendo sus entornos

Tercera reflexión

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

“¿Entonces, dónde estabas?
¿Entre qué gentes?
¿Diciendo que palabras?”
Pablo Neruda

En Mayo del año 2003 se reunieron en Atenas, Grecia, más de ochenta profesores e investigadores, quienes en un documento dejaron sus recomendaciones y sugerencias con respecto al uso de la terapia hormonal [63]. En Agosto del mismo año, preocupados por el impacto muy negativo que generó en toda la comunidad las informaciones de prensa relacionadas con las interpretaciones de los resultados arrojados en el WHI, se realizó una reunión en la ciudad de Salta, Argentina, donde acudieron representantes de todas las Asociaciones Latinoamericanas de Menopausia, adelantándose un análisis de las investigaciones científicas recientemente publicadas, y llegándose a una serie de recomendaciones dirigidas a los profesionales de la región [14]. A la vez en Septiembre, la Entidad Reguladora de los Alimentos y los Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), puso en marcha una campaña de educación a nivel mundial sobre las hormonas y la menopausia. El 17 del mismo mes, la NAMS (North American Menopause Society) en Miami establece cual es su posición con respecto al uso de estrógeno más progestinas en las mujeres en peri y en postmenopausia [59], en Octubre del año 2002 la NAMS, en su reunión anual celebrada en Chicago, había publicado [65] un pronunciamiento similar, a pocos meses de suspendida la rama de estrógeno más progestina del estudio Women´s Health Initiative (WHI). Nuevamente la NAMS realiza un tercer pronunciamiento en su reunión anual del 16 de Octubre del 2004 [4]. La Sociedad internacional de Menopausia realizó una declaración denominada bases para el tratamiento hormonal para mujeres durante y después de la menopausia, en febrero del 2004 [66]) y realiza una nueva publicación revisada en octubre del 2004 [16]. También el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) presenta sus guías para el uso de la terapia hormonal [67]. Expertos Latinoamericanos de Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México y Venezuela, se reúnen en Salvador de Bahía, Brasil y realizan una declaración de posición [15]. Todas estas reuniones, actividades y pronunciamientos científicos han buscado disminuir la confusión reinante a nivel mundial con respecto al uso de la terapia hormonal en la menopausia, así como contribuir con conceptos y opiniones al debate, a la controversia, al análisis crítico que suele ser el espacio donde se genera el conocimiento científico y desde donde se señalan las pautas y las recomendaciones para la practica clínica diaria.

Como punto de partida, todas las mujeres y todos los varones debiesen tener conciencia y certeza de las verdaderas dimensiones de dos conceptos que son muy diferentes. Uno, la menopausia. Otro, la terapia hormonal.

La menopausia es un evento normal y fisiológico en la vida de la mujer. Definido como la finalización de sus reglas o periodos menstruales. Durante la transición menopáusica que va de los 48 a los 52 años de edad, el ovario de la mujer produce en forma irregular estrógeno y progesterona [37]. La menopausia suele ocurrir comúnmente entre las edades de 50 a 51 años, siendo el promedio para la mujer colombiana, aproximadamente los 50.3 años de edad. Cuando a estas edades, la mujer deja de tener el período menstrual por más de seis meses seguidos, se considera que se ha presentado la menopausia. Por tanto el momento del diagnóstico clínico de menopausia siempre se realizará de forma retrospectiva.

Al tratamiento con hormonas para la menopausia también se le conoce como terapia de reemplazo hormonal, hoy abreviado según el criterio de algunos investigadores y la oposición de otros, a terapia hormonal. Durante la transición menopáusica y postmenopausia la menor cantidad de estrógenos séricos, lleva a la presencia de calores repentinos, oleadas de calor, sudoración, sequedad vaginal, dolor al momento del coito y al desarrollo de osteoporosis con el subsiguiente incremento en el riesgo de fracturas óseas [68].

Para tratar los síntomas relacionados con la menopausia es común que se indique el tratamiento con estrógeno, terapia estrogénica, si en la mujer se ha removido previamente el útero, o con estrógeno más progestina, denominada terapia combinada estrógeno-progestínica, en caso de no haberse practicado histerectomía. Por tanto podemos utilizar terapia hormonal de sólo estrógeno, en la cual el estrógeno se administra diariamente sin pausas. A su vez la terapia hormonal combinada puede administrase cíclica o continua. En el primer esquema el estrógeno se administra diario sin pausa y la progestina por 14 días seguida por una pausa de 14 días. En el esquema continuo tanto el estrógeno como la progestina se administran diariamente sin pausa [59,65]. La única indicación, relacionada con la menopausia, para administrar la progestina es la protección endometrial contra la hiperplasia y el cáncer endometrial que ocasiona recibir estrógenos sin oposición. Esta es una conducta clínica que fue tomada a partir de resultados observados en el Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study (PEPI) [9].

Tal como sucede con todos los medicamentos, la administración va a conllevar la presencia de beneficios, riesgos y efectos secundarios.

Todas las mujeres con síntomas relacionados con la menopausia deben consultar a su Médico, quien debe tomar en consideración la posibilidad de indicar la terapia hormonal. En el acto médico, el profesional realizará una evaluación clínica para tener un diagnóstico preciso. De ser la terapia hormonal una de las estrategias a utilizar, se deben valorar los benéficos y los riesgos, explicándolos suficientemente a la paciente. Si la mujer decide usar terapia hormonal, se recomendaran los preparados con las dosis más bajas posibles, las cuales se utilizarán por el plazo más corto que dé resultados. En el informe de la NAMS del 2002 [65] se dejó constancia de la ausencia de consenso con respecto al tiempo de administración de la terapia hormonal. Se consideraba que corto plazo era la administración hasta 3 o 5 años y la de largo plazo la prescrita por más de 3 o 5 años. No obstante a la presente, todavía no hay datos publicados que enfáticamente señalen al cuánto tiempo de administración los riesgos sobrepasan los beneficios que causa en la mujer. También en ese informe la NAMS concluyó que los beneficios y riesgos potenciales de la terapia hormonal deben ser determinados por el perfil de riesgo individual de cada mujer, siendo esencial tomarse en todo momento en consideración la edad, los antecedentes y la motivación de la prescripción. Es fundamental la revaloración de la relación beneficios/riesgos en cada visita de control y seguimiento. En el pronunciamiento de NAMS del 2004 [4] se presentó consenso y concluyen que en cuanto a la duración del uso de la terapia estrogénica y hormonal debe ser consecuente con los objetivos del tratamiento. Reconocen que los síntomas pueden reaparecer cuando se discontinúa la terapia, independientemente de la edad y de la duración del uso.

Recomiendan que la decisión de continuar la terapia hormonal debiera individualizarse con base a la gravedad de los síntomas, consideraciones presentes de riesgo – beneficio. Si se decide la discontinuación no existen criterios definidos ni consenso si la terapia hormonal debe cesarse abruptamente o irse disminuyendo gradualmente la dosis. Se ha recomendado, sin la existencia de estudios, alargar el tiempo entre las dosis. No existen datos para sugerir que es mejor.

En Febrero del año 2004, la Internacional Menopause Society (IMS) por medio de su comité ejecutivo presentó la guía para el tratamiento hormonal en mujeres durante la transición menopáusica y en la postmenopausia [66], y proponen que no existen razones que obliguen a realizar una limitación obligatoria y generalizada en la duración del uso de la terapia hormonal, cuando se ha iniciado en la perimenopáusia y la mujer bajo tratamiento está libre de síntomas. Ellos señalan que debe recordarse que se ha informado una tasa algo más elevada de eventos cardiovasculares luego de la menopausia temprana, entre 40 y 49 años de edad, y en mujeres con menopausia precoz o sea antes de los 40 años de edad. Suspender la terapia hormonal con la ausencia consiguiente de los estrógenos, puede relacionarse con pérdida de la protección cardiovascular que es causada por los estrógenos en mujeres jóvenes, por tal razón llaman la atención que incluso la suspensión de la terapia hormonal en algunas mujeres puede ser perjudicial. De todas formas cada año es imprescindible reevaluar y motivar la indicación, así como discutir los beneficios y los riesgos, lo cual es algo que nunca está de más repetir. Como muchos otros medicamentos, la terapia hormonal no debe recibirse por automedicación. Como sucede con todos los otros medicamentos, solo el Médico debiese presentar sugerencias o medidas para enfrentar los efectos secundarios. Para seleccionar la vía por la cual se administra la terapia hormonal, sea vía oral, parches, óvulos, cremas vaginales, inyectables o gel dermatológicos, se tendrán en consideración los antecedentes médicos de interés así como las preferencias de la mujer. Todo ello ha sido validado en su informe revisado de octubre del año 2004 [16].

Las pacientes deben ser correctamente aconsejadas sobre lo que de veras hasta la presente señalan los estudios. Sin apasionamientos en lo referente a los benéficos y riesgos y sin alineamientos obstinados sea a favor o en contra. En el fragor de la evaluación y de la toma ética de las consideraciones relacionadas con la prescripción de la terapia hormonal, es cuando se realiza la individualización. La individualización debe ser tomada como el eje central de la administración de la terapia hormonal [68].

Cuando los periodos menstruales de la mujer se terminan, es decir se presenta la menopausia, es posible que el 25% de ellas no tengan ningún síntoma. En algunas mujeres los síntomas relacionados con la menopausia suelen ser leves u ocasionales y desaparecer con el tiempo sin necesidad de utilizar tratamiento. En muchas otras mujeres los síntomas suelen ser tan severos que afectan de una u otra medida las actividades diarias. La opinión de la mujer también es importante y ella debe tener correctas herramientas para decidir hacerse terapia hormonal para aliviar o retirar los síntomas y prevenir la osteoporosis. De todas formas al acercarse la menopausia pueden presentarse algunas de las manifestaciones siguientes: Primero, cambios en el ciclo menstrual, con variaciones en la cantidad del flujo menstrual o en la regularidad, teniendo presente que son muy frecuentes en esta edad los episodios de sangrado abundante y duradero. Debe realizarse siempre el diagnóstico correcto, a través de la clasificación de esos episodios de sangrado como hemorragias uterinas anormales o disfuncionales. Para las primeras el tratamiento será según la etiología específica y las segundas se manejaran con anticonceptivos orales combinados o con terapia hormonal [37].

Segundo, sensaciones repentinas de calor (“fogajes o sofocos u oleadas”) en la cara, el cuello y el pecho. Sudores nocturnos y problemas para conciliar el sueño que le pueden hacer sentirse cansada, estresada o con tensión. Estos síntomas suelen causar gran preocupación y se estima que los presentan el 75% de las mujeres en transición menopáusica. La intensidad y la frecuencia de aparición de las oleadas de calor no es igual en todas las mujeres, pero si suelen interrumpir las actividades cotidianas del hogar y/o las actividades laborales. Todas estas manifestaciones también han sido agrupadas bajo los términos síndrome climatérico o síntomas relacionados con la menopausia. El “Study Women´s Health Across of Nation” (SWAN) [47,48] ha llegado a definir la magnitud en la cual se presentan dichos síntomas y la existencia de actores desencadenantes. Tercero, cambios vaginales, como sequedad en la vagina con menor lubricación para el coito. Simultáneamente el tejido vaginal se vuelve más delgado, por lo cual puede la mujer experimentar dificultad y dolor al tener relaciones sexuales. En ciertos casos puede presentarse salida espontánea de la orina [12,37]. Cuarto, después de la menopausia se produce una pérdida generalizada del colágeno con repercusiones sobre la textura cutánea, haciéndose las uñas y el cabello quebradizos, debido a la disminución de la división celular, con la atrofia subsiguiente, los cambios degenerativos del tejido conectivo y la disminución de la capacidad de regeneración, todo debido a los cambios hormonales que tienen como epicentro la disminución del estrógeno. De esa manera se acelera el deterioro de la piel tanto en lo estructural como en lo fisiológico. La piel genital y facial, muy rica en receptores estrogénicos y androgénicos, tanto la dermis como la epidermis y los anexos, en algún momento expresarán la deficiencia. Se ha señalado que existe una mayor densidad de receptores estrogénicos en la vulva que en la vagina.

Los estrógenos suelen causar a nivel de la epidermis disminución de la atrofia cutánea, mayor capacidad de retención de líquidos en el estrato corneo y mejoría en la función de barrera de la piel. A nivel de dermis causan aumento del grosor. Conllevan también incremento en la concentración de agua. Son fundamentales para la concentración elevada de ácido hialurónico. Mejoran la morfología de las fibras elásticas y favorece la concentración de colágeno tipo III. Por todo lo anterior hay clínicamente disminución de la laxitud, de la extensibilidad, se hace la piel menos seca y menos arrugada. Quinto, después de la menopausia y con los años se produce pérdida de la arquitectura de los huesos, cuadro patológico denominado Osteoporosis, lo cual suele llevar a reducción en la estatura de la mujer por aplastamiento de los cuerpos vertebrales y causarse incremento en el riesgo de fracturas óseas con la consiguiente incapacidad o invalidez. Pueden presentarse complicaciones muy graves que colocan en riesgo de muerte a la mujer. Para EMAS [12] existe evidencia que el tratamiento con estrógenos, con o sin progestinas, reduce el riesgo de fracturas osteoporóticas en cadera y columna. Ellos comparten la opinión universal que la interrupción de la administración conlleva a que la masa ósea se pierda en una magnitud similar a la de las mujeres que no fueron tratadas.

Sexto, síntomas psicológicos y mentales derivados del hipoestrogenismo, siendo fundamentalmente el mal humor, la ansiedad, el cansancio fácil, sentimientos negativos, miedo asociado en ocasiones a ataques de pánico, dificultad para la concentración mental, irritabilidad y pérdida de la memoria. Algunos de estos síntomas pueden con llevar a una mala calidad de vida. Se ha señalado en el WHI, rama estrógeno progestina, que no existe mejoría en la calidad de vida, no obstante sus resultados que fueron obtenidos en mujeres en postmenopausia tardía, con edad promedio de 60 años y muchos años desde la ultima regla, no pueden extrapolarse a mujeres sintomáticas jóvenes en quienes el impacto de la terapia hormonal, según estudios observacionales, es beneficiosa [68].

El tratamiento con terapia hormonal, ya sea con sólo estrógenos o combinada estrógenos más progestina, es el método más eficaz para aliviar y quitar las oleadas de calor, los sudores nocturnos y la sequedad en el tejido vaginal, que se relacionan con el cese definitivo de las menstruaciones [12]. Esta es la principal indicación de la terapia hormonal, no existiendo ninguna otra herramienta terapéutica con mejor o similar eficacia [4,14]. Se debe administrar la dosis de estrógeno más baja y la progestina más pura o neutra posible, y administrase por el plazo más corto que ofrezca resultados sobre los síntomas. Formulaciones comerciales con dosis menores de estrógenos a las presentes en los productos estudiados en grandes ensayos clínicos y observacionales, están disponibles e incluyen progestinas con un perfil más favorable en sus efectos metabólicos y clínicos. El estudio “Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Trial” (HOPE), ha señalado que utilizando estrógenos equinos conjugados solos, o combinados con progestinas, a dosis inferiores a 0.625 Mgs/día permite observar la presencia de los mismos efectos benéficos con una expectativa menor de los riesgos [49,50,51,52,53].

Existen posiciones controversiales con respecto a la existencia de diferencias en el resultado, según la vía por la cual se administre la terapia hormonal. Los resultados obtenidos con la administración de estrógenos equinos conjugados suelen siempre ser extrapolados a la administración de Estradiol sea vía oral o transdérmica, y viceversa. Igual sucede con las progestinas, pese al conocimiento existente que entre ellos el perfil endocrinológico suele ser desde ligero hasta notoriamente diferente. Por lo pronto y mientras nuevos estudios son publicados, pese a que diferentes marcas tengan componentes hormonales diferentes aunque similares, la Entidad Reguladora de los Alimentos y los Medicamentos de los Estados Unidos, FDA, asegura que los beneficios y los riesgos pueden ser los mismos para todos los productos hormonales que se usan para la menopausia, como las tabletas, los parches, las cremas y óvulos vaginales, los inyectables y geles dermatológicos, es lo definido como el efecto de clase.

Es un valor agregado de la terapia hormonal que los estrógenos puedan reducir la probabilidad de osteoporosis y fracturas óseas. En su posición de consenso del año 2003 y del 2004, la NAMS [4,59] señala textualmente que hay evidencia definitiva que la terapia hormonal combinada, estrógeno más progestina, reduce el riesgo de facturas por osteoporosis de la posmenopáusia. Señalan que diversos productos farmacéuticos que contienen estrógenos o estrógenos más progestinas han sido aprobados para la prevención de la pérdida o para la conservación de la densidad mineral ósea, ameritándose un tratamiento prolongado en el tiempo. Se hace necesario individualizar adecuadamente a la mujer en riesgo de fractura para los próximos cinco o diez años, teniendo en consideración lo relacionado con el efecto global de la terapia hormonal sobre la salud. Es importante también tener presentes a las diversas moléculas, con las cuales se ha observado un efecto favorable sobre el hueso. Es de resaltar que no hay datos publicados sobre el uso de las diferentes drogas para la prevención o tratamiento de la osteoporosis, luego de ser utilizadas por más de siete años. El estudio WHI [19], un ensayo clínico para evidenciar beneficios y riesgos de la terapia hormonal, controlado con placebo, aleatorizado, doble enmascarado, realizado en 40 centros de los Estados Unidos por los Institutos Nacionales de Salud (INH), iniciado en 1993 y finalizado prematuramente en el año 2002, que reclutó 16.608 mujeres posmenopáusicas con útero intacto entre 50 y 70 años de edad, con seguimiento por 5.2 años, señaló que luego de cinco años de uso de estrógenos equinos conjugados 0.625 mgs/día más 2.5 mgs/día de acetato de medroxiprogesterona existía una disminución significativa en el riesgo de fracturas a nivel de cadera y vértebras, así como fracturas esqueléticas totales, con 44 eventos menos por cada 10.000 mujeres/año.

JAMA en octubre del 2003 publica los resultados finales del análisis de Cauley et al [69] sobre estrogénos y progestinas en cuanto a su impacto sobre riesgo de facturas y densidad mineral ósea, en la población incluida en el WHI [18]), pudiéndose observar que 733 (8.6%) de las mujeres que recibieron terapia hormonal y 896 (11.1%) de las que recibían placebo, presentaron fractura ósea durante los 5.6 años de seguimiento, para un RR:0.76 (IC: 0.69-0.83) lo cual tiene el suficiente poder para considerarse significativo, y sin diferencias cuando fueron estratificadas por edad, índice de masa corporal, hábito de fumar, historias de caídas, antecedente personal o familiar de facturas, consumo diario de calcio, uso previo de terapia hormonal o densidad mineral ósea. Se utilizó un score de riesgo de fracturas que involucró 20 factores relacionados para determinar el impacto de la terapia hormonal en mujeres que tenían bajo, moderado o alto riesgo de fractura, siendo la disminución en el riesgo de fractura del 18%, 32% y 15% respectivamente, sin diferencias significativas, demostrándose el efecto benéfico sin distinción de los niveles de riesgo que se tengan para fracturas óseas [69].

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