Efecto Antiinflamatorio de los Macrólidos en Enfermedad Pulmonar

Dra. Ángela María Pedraza M. D., Pediatra Neumóloga. Hospital universitario Clínica San Rafael.ç
Dr. Jorge Alvarado Socarrás M. D., Residente de Pediatría Hospital Universitario clínica san Rafael. Universidad Militar Nueva Granada

Resumen

Los macrólidos conocidos por su acción contra gérmenes atípicos e intracelulares, se les reconocen, desde hace varios años, efectos anti-inflamatorios, como fue demostrado en pacientes con panbronquiolitis en el Japón. Hoy se piensa que podrían tener otras aplicaciones clínicas en patologías pulmonares como son el asma, bronquiectasias y fibrosis quística, no asociadas, al parecer, a su efecto antibacteriano, sino como anti-inflamatorio e inmunomodulador. No son ajenos a efectos adversos, pero son de un amplio margen de seguridad con mínimos efectos secundarios reportados.

Palabras Claves: Panbronquiolitis, macrólidos, asma, clamidia y micoplasma neumoniae.

Summary

The macrolides, known for their action against atypical and intracellular bacteria, have anti-inflammatory effects; this was demostrated in patients with panbronquiolitis in Japan. Today, we think, that they may have another clinical applications in pulmonary pathologies like asthma, bronchiectasias, cystic fibrosis, not associated with the anti-bacterial effects, but associated with the anti-inflammatory and inmunomodulatory effect. They also have adverses reactions but have a wide security margin with little secondary effects.

Key Words: panbronquiolitis, macrolides, asthma, mycoplasma pneumoniae and chlamydia pneumoniae.

Introducción

Prácticamente desde su descubrimiento, hace ya 50 años, ha venido creciendo la evidencia que los macrólidos tienen propiedades anti-inflamatorias en patologías como el asma, y hoy día se plantea su utilidad en otras patologías como fibrosis quística, bronquiectasias y en otras no relacionadas con la esfera pulmonar como son ateromatosis, artritis, cáncer etc. La primera evidencia científica ya existente sobre estas nuevas propiedades de este grupo de antibióticos fue demostrada en pacientes con panbronquiolitis difusa, donde se encontró un aumento dramático de la sobrevida en los pacientes manejados con ciclos largos de macrólidos. A partir de entonces se ha intentado utilizar estos antibióticos en otras patologías ya mencionadas, más que por acción antibiótica, al parecer por su efecto anti-inflamatorio e inmunomodulador.

Hoy además gana más importancia la presencia de gérmenes atípicos como micoplasma y chlamidia pneumoniae no solo como exacerbadores de patologías respiratorias como el asma, sino como perpetuadores de un proceso inflamatorio. No se conocen los mecanismos concretos por los cuales pueden los macrólidos bloquear el proceso inflamatorio, lo que sí parece estar claro es que a dosis subterapéuticas desde el punto de vista antibacteriano, juegan un papel importante en patologías como asma y bronquiectasia, pero lo que falta por dilucidar es el mecanismo de acción concreto. A continuación se revisa la historia, usos aceptados y posibles nuevos campos de acción de estos antibióticos, que, en un futuro, podrían ser encasillados en nuevo grupo de drogas por sus múltiples acciones.

Efecto Anti Inflamatorio de los Macrólidos

Desde 1950 existe evidencia que los macrólidos tienen propiedades anti-inflamatorias en enfermedades pulmonares. En las pasadas dos décadas, ha crecido el interés en estas propiedades, por seguimiento observacional de largos tratamientos con macrólidos, ya que estos incrementan dramáticamente la sobrevida en los pacientes con panbronquiolitis difusa, una entidad con alguna similitud con la fibrosis quística1. Los macrólidos renacieron en los años 70, cuando surgió el interés aparentemente no de efectos no bactericidas, sino de efectos inmunológicos de estas moléculas, con posible aplicación en varias enfermedades inflamatorias infecciosas y no infecciosas. Los mecanismos subyacentes de actividad antiinflamatoria de los macrólidos en panbronquiolitis y otras entidades clínicas no son totalmente entendidos.

Algunas hipótesis han surgido como teorías: la modificación directa de la respuesta inmune, por penetrancia intracelular y actividad antibiótica sobre patógenos no identificados cuya su persistencia intracelular podría ser el disparador de la respuesta inflamatoria crónica5.

Espectro de Actividad

La eritromicina, el macrólido prototipo, ha sido utilizado en un gran número de infecciones en pediatría y se ha reconocido su utilidad en pacientes alérgicos a la penicilina o contra gérmenes penicilino resistentes. Droga además segura, con bajo riesgo de efectos secundarios.

El reciente desarrollo de nuevos macrólidos presenta una mayor amplitud antibiótica, mejor tolerancia gastrointestinal, disminución de interacción medicamentosa y más prácticos horarios de dosificación.

Históricamente la eritromicina ha sido reconocida por su actividad contra la Bordetella Pertusis y aceptada no solo para su tratamiento sino también para su profilaxis.

Con la introducción, en 1960, de técnicas para identificar micoplasma Pneumoniae, la actividad de la eritromicina también fue demostrada y, a través del tiempo, ha sido parte importante en el manejo de neumonías en escolares, adolescentes y adultos jóvenes, por la cobertura de neumococo y micoplasma neumoniae.

En 1970 fue identificada la clamidia trachomatis como un importante agente etiológico de infecciones del tracto respiratorio en neonatos, germen sensible a eritromicina cuyo espectro se extendió posteriormente a infecciones por clamidia neumoniae2.

Nuevos Macrólidos

La azitromicina y la claritromicina son el resultado de investigación directa hacia el desarrollo de una nueva generación de macrólidos, que incrementaría la estabilidad gástrica y consecuentemente mejor absorción. Ambas moléculas son extensamente distribuidas en tejidos, con concentraciones similares a las séricas. Los macrólidos son, por las anotaciones hechas, usados en el tratamiento de infecciones de amplio espectro y buena penetrancia a nivel tisular2.

Desde hace mucho tiempo se plantea que los macrólidos tienen efecto en la función celular del huésped tanto como efecto antibiótico8. Al parecer existe evidencia clínica de ser efectiva en niños con fibrosis quística, bronquiectasia y asma1.

La eritromicina y la troleandomicina, fueron los primeros con los que se describió este efecto, según la observación clínica, mejora los pacientes esteroides dependientes en asma y, más recientemente, se ha propuesto que reduce la hiperactividad bronquial, por mecanismos aun oscuros en la actualidad1,6.

Mecanismo Antiinflamatorio Propuesto

Supresión de expresión de endotelina. La endotelina I, el más potente vasoconstrictor conocido, también tiene efecto bronconstrictor; ha sido reportado como estimulante de la secreción mucosa y edema secundario importante. En trabajos experimentales, se ha observado un incremento de la concentración de endotelina en el lavado broncoalveolar, asociado a un incremento en el número de células inflamatorias. Las células del músculo bronquial, al parecer, poseen receptores para endotelina I y las células del epitelio bronquial de los pacientes asmáticos expresan una preproendotelina y liberan altas cantidades de endotelina, biológicamente activa. Los corticoides reducen la producción de endotelina I, similares efectos han sido observados con los macrólidos8.

Modulación de la cascada inflamatoria. Los macrólidos modulan la actividad quimiotáctica de los neutrófilos, diminuyendo citoquinas, lo cual se ha demostrado en el lavado broncoalveolar de pacientes con panbronquiolitis, cuando son tratados con macrólidos por largos perídos (entre 1-24 meses). Han sido medidas específicamente IL 6-8, además, en pacientes con fibrosis quística, asma y bronquiectasias, encontrando disminución en estas patologías. Se conoce hoy que estas, especialmente la IL 8, juegan un papel importante en la producción de eosinófilos. También se ha demostrado una reducción de IL 8, liberada por eosinófilos, en pacientes atópicos que recibieron macrólidos y parece que estos pueden reducir el reclutamiento de eosinófilos en la vía aérea1.

Apoptosis. Usando microscopía electrónica, se demostró que la eritromicina incrementa los niveles de AMPc en neutrófilos in Vitro. Al parecer esto aceleraría la apoptosis en las primeras 24 horas, a manera de dosis dependiente y puede ser esta otra razón para la reducción del número de neutrófilos en el esputo, con la terapia con macrólidos1.

Película biológica. La colonización de Pseudomona mucoide y no mucoide ocurre en el 70% de los pacientes con panbronquiolitis y alrededor del 80% de los pacientes con fibrosis quística, reduciendo la supervivencia en ambas enfermedades, lo anterior esta asociado con incremento del número de polimorfonucleares y proteasas en el esputo. La Pseudomona aeruginosa mucoide produce alginato que forma una película biológica, hecho que hace difícil su erradicación. Esta película se comporta como un antígeno e induce una reacción antígeno anticuerpo en la superficie de la vía aérea, lo que desencadenaría una respuesta inmune y daño tisular secundario. La claritromicina disminuye los complejos inmunes séricos y por ende la mejoría de los pacientes con panbronquiolitis, esto sumado a que las dosis administradas son inferiores a la concentración inhibitoria mínima contra el germen en mención, hace suponer efectos diferentes al antibacteriano.

Además, se ha observado, in vitro, que la combinación ciprofloxacina y azitromicina incrementa la erradicación de Pseudomona, al compararla con ciprofloxacina sola; al parecer el macrólido puede incrementar la penetración de la quinolona1.

Reología del moco. En los pacientes con fibrosis quística los macrólidos como roxitromicina disminuyen hasta en un 80% la viscosidad del moco, y parece que esto está relacionado con la disminución en la producción de alginato. Esto también ha sido comprobado en pacientes con adenocarcinoma endometrial1.

Panbronquiolitis difusa. Las primeras evidencias del efecto anti-inflamatorio de los macrólidos fueron tomadas de los trabajos realizados en Japón; ellos estudiaron los efectos de estos antibióticos en pacientes con panbronquiolitis. Esta enfermedad, que se hace manifiesta entre los 40-50 años y consiste en tos productiva, sibilancias y disnea, asociada a cambios obstructivo-restrictivos similares a la fibrosis quística. La Pseudomona aureginosa se aísla con frecuencia y las bronquiectasias aparecen en la evolución clínica de la enfermedad. Los macrólidos como la eritromicina y la azitromicina han sido usados por largo tiempo, con reporte de reducción de síntomas e incremento de la sobrevida a 10 años del 12.4% en pacientes colonizados por Pseudomona a 90%1, 6,8.

Fibrosis quística. Ha sido de interés los efectos de los macrólidos en fibrosis quística, por su similitud con panbronquiolitis. Los primeros estudios publicados, realizados con azitromicina por un periodo de 3 meses, encontraron un incremento en la capacidad vital forzada y el VEF1 después del tratamiento1.

Bronquiectasias

Estas son asociadas en forma frecuente con la fibrosis quística; hay un interés creciente en el manejo con macrólidos de bronquiectasias relacionadas con otras patologías. Un estudio doble ciego, placebo controlado en 21 adultos con bronquiectasias, examinó el efecto de dosis bajas de eritromicina por 8 semanas. Hubo un incremento del VEF 1 y capacidad vital forzada en el grupo tratado vs. placebo. Además, se asoció a una disminución del esputo. De los efectos de los macrólidos en niños con bronquiectasias sólo ha sido reportado un estudio y no se encontraron diferencias en el seguimiento de pacientes tratados con roxitromicina por 12 semanas. Los investigadores, sin embargo, observaron una disminución de la hiperreactividad y mejoramiento en la viscosidad del moco en el grupo tratado. Estos estudios no excluyen el potencial efecto antibacteriano de estos antibióticos, sin embargo, las dosis subterapéuticas sugieren un mecanismo alternativo1.

Asma

Es la enfermedad inflamatoria crónica más común de admisión hospitalaria y ausentismo escolar. Es desencadenada por una variedad de estímulos, incluyendo la infección viral; además otros gérmenes como micoplasma y clamidia pneumoniae han sido referidos como exacerbadores y perpetuadores de estos cuadros3.

Es conocida la subpoblación linfocitaria que predomina en los asmáticos, como son los linfocitos Th-2, pero resulta que para la eliminación de los gérmenes atípicos en mención, se necesita respuesta linfocitaria Th-1, lo que explicaría lo difícil de su erradicación4. También se ha demostrado que altos títulos de anticuerpos, cuando es posible detectarlos, son considerados marcadores de asma severa e indican la necesidad de altas dosis de esteroides6.

Adicional al problema, estudios preliminares en adultos sugieren que la erradicación de estos microorganismos puede ser difícil con los antibióticos utilizados habitualmente y, aún con macrólidos como eritromicina, se ha reportado persistencia de cultivos positivos después de 2 semanas de tratamiento. Al parecer los nuevos macrólidos como la claritromicina, tienen mejor penetración tisular.

Por otro lado se conoce que en el paciente asmático con esteroide se logra una disminución de la dosis del mismo cuando se adicionan los macrólidos para el control de su hiperreactividad bronquial, además se evidencia una disminución de eosinófilos en sangre periférica y en esputo.

El papel antiinflamatorio de los macrólidos en asma es complicado por la asociación entre clamidia pneumoniae y reactividad de la vía aérea, que fue ignorada en los estudios realizados sobre el tema. La clamidia pneumoniae, junto con el micoplasma neumoniae, juegan, al parecer, un papel importante en la patogénesis del asma crónica. Se han realizado estudios en pacientes asmáticos tratando de identificar la prevalencia de clamidia y micoplasma neumoniae, mediante PCR, con posterior administración de claritromicina, donde se observó mejoría de las pruebas de función pulmonar, solo en aquellos pacientes con PCR positivo. Este estudio tiene la ventaja de que identificó los pacientes portadores de clamidia y micoplasma, que no se había hecho en estudios previos7.

Los macrólidos parecen tener un papel antibacteriano y anti inflamatorio en el tratamiento del asma y tos en niños, aunque esto requiere de futuros estudios.

Conclusiones

Aunque son claras las evidencias del efecto antiinflamatorio de los macrólidos y su efectividad en las patologías respiratorias, son importantes más estudios sobre ello.

La utilización de macrólidos en pacientes con inflamación en la vía aérea, asociada a infección respiratoria, podría ser una alternativa de primera línea ya que no sólo controlaríamos la infección respiratoria sino que tendríamos un efecto benéfico antiinflamatorio.

Hay también evidencia de que los macrólidos ejercen un efecto en el transporte iónico en el epitelio de la vía aérea, con una posible disminución en la secreción de cloro. Por lo tanto tendrían cabida en el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística, aunque se requieren más estudios.

Bibliografía

1. Jaffe Adam and Bush Andrew, Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease, pediatric pulmonology 31:2001.
2. Jerome O. Klein, history of macrolide use in pediatrcs, pediatric infectius disease journal,16.1997.
3. Roblin Patricia, Gelling Maureen, Durmonay Wilson, the association of chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children. Arch pediatric adolesc med,1994,148.
4. Gotfried Mark, Garey Kevin, is asthma an infectious disease ?, Clinica pulmonary medicine.
5. Labro Marie , inmunological effects of macrolides, infectious disease 11,1998.
6. Garey Kevin, Gotfried Mark, teh role of virus and atypical bacteria in the pathogenesis of asthma. Infectious disease in clinical practice,11,2002.
7. Kraft Monica,Cassell Gail, Pak Juno. Mycoplasma pneumoniae and chlamydia pnumoniae in asthma: Effect of clarithromycin. Chest,121,2002.
8. Wales Debbie, Woodhead Mark. The anti –inflammatory effects of macrolides. Thorax 54,1999.