Polifenoles en el Desarrollo de Tumores

polifenoles
Cáncer

El cáncer es una aberración fundamental en el comportamiento celular que toca en muchos de sus aspectos la biología molecular de la célula. Gran parte de los diferentes tipos de células del cuerpo humano pueden originar células tumorales malignas. Las células cancerosas pueden multiplicarse en ausencia de factores de crecimiento celular necesarios para el crecimiento de células normales y son resistentes a las señales que normalmente programan la muerte celular (apoptosis). Las células cancerosas también invaden los tejidos adyacentes por medio de la destrucción de la lámina basal que define los límites de los tejidos, de esta manera pueden esparcirse por todo el cuerpo para establecerse en áreas secundarias de crecimiento llamadas metástasis. Los tumores metastáticos a menudo secretan proteasas que degradan la matriz extracelular que les rodea. Tanto los tumores primarios como los secundarios requieren del proceso de angiogénesis o formación de nuevo tejido vascular con el fin de crecer dando masas tumorales.

Los requerimientos para la inducción de cáncer debidos a mutaciones múltiples están directamente relacionados con los tumores observados en humanos y que son consecuencia del incremento en edad. La mayoría de estas mutaciones son somáticas y no son transmitidas por las líneas germinales del ADN.

Las células cancerosas se pueden distinguir de las células normales por observación microscópica. Normalmente no están tan bien diferenciadas como las células normales o las de tumores benignos. Por ejemplo, los cánceres hepáticos expresan algunas pero no todas las proteínas características de las células hepáticas normales. De esta manera, pueden evolucionar a un estado en el que pierden la mayoría de las funciones específicas de las células hepáticas. En un tejido específico, las células malignas se muestran como células de crecimiento muy rápido o lo que es lo mismo, tienen un ratio núcleo-citoplasma mucho mayor, nucleolos prominentes, muchas mitosis y una relativamente pequeña estructura especializada. La presencia de células invasoras en tejidos normales es el mejor indicio para un diagnóstico de malignicidad.

Las alteraciones en las interacciones entre células están asociadas con la malignidad

El que una célula normal esté emplazada en un específico órgano se consigue por reconocimientos célula-célula y por barreras físicas. La principal barrera física que mantiene a los tejidos separados es la lámina basal, la cual se sitúa bajo capas de células epiteliales y rodea también las células endoteliales de los vasos sanguíneos. La lámina basal define las superficies externas e internas de los epitelios, así como la estructura de los vasos sanguíneos.

Las células metastásicas rompen los contactos con otras células localizadas en su mismo tejido y vencen las barreras que restringen el soporte celular proporcionado por la lámina basal. Como resultado, las células metastásicas pueden pasar al torrente sanguíneo y colonizar tejidos distantes de su localización original. En el proceso de metástasis, pueden invadir el tejido adyacente antes de esparcirse a otros tejidos a través de la circulación. Ambos eventos, requieren de la ruptura de la lámina basal.

A menudo, las células tumorales generan niveles elevados de receptores de membrana específicos para las proteínas y polisacáridos que componen la lámina basal (colágenos, proteoglicanos y glicosaminoglicanos) y secretan enzimas que digieren estas proteínas. Muchas células tumorales también secretan una proteasa llamada activador del plasminógeno la cual rompe un enlace peptídico en la proteína sérica llamada plasminógeno y la convierte en la proteasa activa llamada plasmina. La secreción de una pequeña cantidad de activador del plasminógeno causa un incremento muy elevado de la concentración de proteasa, debido a la activación catalítica del plasminógeno que está presente en el suero y de forma muy abundante. Este incremento de la actividad proteásica promueve la metástasis, ya que ayuda a las células tumorales a degradar y penetrar a través de la lámina basal. A medida que la lámina basal se desintegra, algunas células tumorales pasan al torrente sanguíneo, pero menos de una célula de cada 10.000 que escapan del tumor primario sobrevive para colonizar otro tejido y formar un tumor metastático secundario. Esta célula primero debe de adherirse a una célula endotelial que recubra un capilar y migrar a través de ella hacia el tejido que la sustenta. Para que una metástasis se establezca, la célula tumoral debe ser capaz de multiplicarse en ausencia de una masa celular idéntica a ella y de adherirse a nuevos tipos de células. La razón fundamental de la gran variedad de comportamientos alterados que presenta la malignidad, puede tener su base en las nuevas o modificadas variantes de las proteínas de superficie de membrana generadas por las células malignas.

El crecimiento de los tumores requiere de la formación de nuevos vasos sanguíneos

Los tumores, tanto primarios como secundarios, necesitan del reclutamiento de nuevos vasos sanguíneos para poder generar una masa tumoral grande. En ausencia de un suministro de sangre, un tumor solo puede crecer hasta 106 células, lo que corresponde más o menos a una esfera de 2 mm de diámetro. En este punto, la división de las células localizadas en la parte exterior de la masa tumoral está equilibrada por la muerte de aquellas localizadas en el centro, debido a un inadecuado aporte de nutrientes. Estos tumores, a menos que secreten hormonas, son poco problemáticos. De todos modos, la mayoría de los tumores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos que invaden y nutren a la masa tumoral, en un proceso denominado angiogénesis. Aunque este proceso ni se conoce y ni se entiende al cien por cien, se caracteriza por una serie de pasos: degradación de la lámina basal que rodea a los capilares cercanos, migración de las células endoteliales que están localizadas a lo largo del vaso hacia el tumor, división de estas células endoteliales y por último formación de una nueva membrana basal a lo largo del nuevo capilar elongado.

Muchos tumores producen factores de crecimiento que estimulan angiogénesis; otros tumores inducen a las células que les rodean a sintetizar y secretar dichos factores. El factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), el factor de crecimiento transformante (TGFa) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), los cuales son secretados por muchos tumores, tienen propiedades angiogénicas. Los nuevos capilares sanguíneos nutren a los tumores en crecimiento permitiéndoles que crezcan en talla y también el que crezca la probabilidad de que se generen mutaciones dañinas. La presencia de vasos sanguíneos adyacentes también facilita el proceso de metástasis.

Uno de los aspectos más misteriosos de la angiogénesis es el que el tumor primario a menudo secreta una sustancia que inhibe la angiogénesis en una metástasis secundaria. En este caso, la eliminación por cirugía del tumor primario puede estimular el crecimiento de su tumor metastásico secundario. Varias proteínas naturales que inhiben angiogénesis como la angiogenina o la endostatina, o antagonistas del receptor del VEGF, han despertado mucho interés como agentes terapéuticos puesto que pueden ser usados en contra de muchos tumores. Mientras que la formación de nuevos capilares sanguíneos se realiza constantemente durante el desarrollo embrionario, pocos se forman en el adulto, de esta manera un específico inhibidor de angiogénesis podría tener pocos efectos secundarios.

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