Tipos de Adenocarcinoma Prostático

Hereditario (daño en el material genético)

• Familiar
• Racial

Esporádico (material genético se daña)

• Dietas
• Ocupaciones
• Edad

Adenocarcinoma prostático hereditario (hpc) y racial

En el carcinoma prostático hereditario (familiar) el material genético viene dañado. La hipótesis de Knudson postula que se necesitan 2 eventos (Hits), negativos independientes para inactivar un gen dado. En los CAP hereditarios, un evento ocurrió desde la formación del genoma y sólo se necesita activar un evento más esporádico o adquirido para que se genere el cáncer. (Ver cuadro número 13). La definición estricta de HPC implica tres familiares implicados en primer grado de consanguinidad y en tres generaciones sucesivas o dos parientes antes de 55 años.1,2,4,17,18,19,20,21,22,23

La Incidencia General del adenocarcinoma prostático hereditario para todas las edades es de un 14%. Se calcula que equivale a un 43% de los casos tempranos – en menores de 55 años -.

y ha ido aumentando en los últimos años:

• 2.3 % (1975-1985)
• 18.0 % (1992-1995)
• 9.0 % (Sólo familiar)

Escala de riesgos:

• Un familiar: 2 veces más riesgo
• Dos familiares: 5 veces más riesgo
• Tres familiares: 11 veces más riesgo

En el adenocarcinoma prostático racial, el material genético también trae características que favorecen la aparición de tumores siguiendo la hipótesis de Knudson. La raza negra posee por ejemplo una mayor concentración de 5 alfa reductasa isoenzima-2, que determina niveles más altos de DHT; tienen un receptor androgénico más ávido por los andrógenos y unos mayores niveles de testosterona y de otros metabolitos androgénicos circulantes, por una mayor concentración de 3-B-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa tipo 2.

Finalmente poseen una menor tasa de repetición de las bases Citosina-Alanina-Guanina (CAG) en el receptor androgénico También tienen una modificación en el receptor de la vitamina D, que conlleva una menor protección de esta vitamina contra los tumores de próstata y finalmente está aumentado el factor de crecimiento IGF-I que es mitogénico y antiapoptótico. El riesgo de morir de cáncer es de 3.5% para blancos y 4,3% para negros. (Ver cuadro número 14 para riesgos según la raza)1,2,4,17,18,19,20,21,22,23

Adenocarcinoma prostático esporádico

En el adenocarcinoma de próstata esporádico, el material genético se daña por carcinógenos durante la exposición del individuo en su vida diaria (dietético, ocupacional y por edad). Su Incidencia es de 80-90%. Participan dos tipos de factores:

Genotóxicos:

Que implican daño para el DNA

Epigenéticos:

Que implican fallas en la regulación con genes normales

Estos factores pueden agruparse a su vez en dietéticos, como el consumo de grasas saturadas que aumentan los metabolitos androgénicos y en general de hormonas sexuales, las dietas ricas en calcio que inhibe el 1-25 D3 (metabolito activo de la vitamina D), las bajas en selenio (fundamental para la síntesis de la Glutatión peroxidasa) o las que implican un alto consumo de Phenylimidazopiridina (PhiP) presente en las carnes, arepas u otros alimentos carbonizados.)

Los factores ocupacionales, en especial aquellas que aumentan el cadmio y bajan zinc o selenio. El cadmio es un contaminante de pigmentos, baterías, plásticos, reactores nucleares y combustibles fósiles; en los últimos años ha cobrado un gran interés por los pesticidas que causan cáncer de próstata encabezados por el Bromuro de metilo, que, si bien no es el único, es el de uso más extendido y finalmente, los factores etarios, puesto que en la teoría del Stress oxidativo y los radicales de oxígeno tóxicos existe una ecuación: (90 años = 90 % de CAP).23

Los estados premalignos (pia y pin)

Antes de la aparición formal de un adenocarcinoma histológicamente constituido, los mismos factores que dan origen al estado tumoral de la próstata producen un tipo de daño celular acumulativo y secuencial que conforma un estado premaligno de la próstata.

Esos estados anticipatorios del adenocarcinoma son la atrofia proliferativa inflamatoria (PIA) y la neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Alcanzar un estado premaligno implica mutaciones de la línea germinal, alteración de cromosomas, hipermetilación del DNA, etc. Si esos factores nocivos se perpetúan en el tiempo y se agregan otros nuevos el resultado final será un adenocarcinoma prostático.23, 24

El término “atrofia proliferativa inflamatoria” (PIA: Proliferative inflamatory atrophy) aplica a zonas focales de la próstata, con atrofia celular evidente en la zona epitelial; las células epiteliales proliferativas fallan en diferenciarse en células columnares secretoras especialmente en la periferia. La membrana basal y la línea de células basales están integras. La inflamación crónica causa las primeras alteraciones como metilación del DNA, telomerasas que crean secuencias favorables al cáncer etc.

Si el paciente tiene una alteración hereditaria (Ej: en el cromosoma 8), según la hipótesis de Knudson, sólo se necesitará de un evento (hit) en el alelo para comenzar el camino al CAP. (Ver figura 15)23,24

La “neoplasia intraepitelial prostática (PIN)”:

es un estado precanceroso del proceso de proliferación celular localizado en los ductos y acinos del epitelio glandular prostático, con cambios citológicos anticipatorios del cáncer, como agrandamiento nuclear y nucleolar; es de predominancia en la zona periférica, igual que en el cáncer, pero que a diferencia de este posee una membrana basal y una línea de células basales adelgazada, pero integra.

Está claro que solo se reporta en biopsias el PIN de alto grado (HGPIN), que tiene una correlación entre buena y excelente entre diferentes observadores. Pero hasta un 2% de los focos de PIN pueden mostrar alteración de la capa de células basales y disrupción de la membrana basal que son cambios histológicos muy cercanos al cáncer. ¿Implicará eso que se necesita una nueva clasificación que incluya además del PIN de alto grado, un PIN de muy alto grado (Very high PIN)? El PIN tiene otras características semejantes al adenocarcinoma:

Multifocalidad, heterocigocidad genética y aneuploidia (es decir alteración del contenido de DNA). El PIN precede al adenocarcinoma en unos cinco años e implica un riesgo para el paciente que lo porta de unas 15 veces de padecer en el futuro un tumor.23

El fenotipo del cáncer

El desarrollo del cáncer de próstata desde el punto de vista genético y molecular es un proceso secuencial, acumulativo, no necesariamente ordenado que conduce a que factores familiares, raciales, genotóxicos adquiridos y epigenéticos conformen una enfermedad con pasos bien definidos: Iniciación, Progresión, Metástasis y hormonoresistencia. (Ver figura número 15)3,4,5

Iniciación del Adenocarcinoma:

La iniciación del cáncer de próstata implica la aparición de un cáncer histológico, no necesariamente evidente o clínico. Como en cualquier cáncer se activan oncogenes y se borran genes supresores. (Figura 16).

Esos eventos involucran siete factores definidos que en conjunto cumplen con un patrón semejante al descrito en la figura 16:

1. Mutaciones de cromosomas 1 y 8
2. Polimorfismo genéticos: 5 alfa reductasa y vitamina D
3. Polimorfismo AR
4. Telomerasa
5. Estrés oxidativo
6. Stem Cells
7. Factor de Crecimiento: IGF-I

1. Mutaciones cromosómicas

• Cromosoma 1: La mutación en la línea germinal en el brazo largo del cromosoma 1 (HPC1), fue la primera susceptibilidad genética que se definió para el CAP. Es una mutación genética familiar del cromosoma 1 que está en el 33% del CAP familiar y en un 3% del total; existen otras susceptibilidades descritas como la alteración de la transmisión por el cromosoma X (HPCX), que aumenta el riesgo en hombres con hermanos afectados vs hombres con el padre afectado. (Ver figura 17)

• Cromosoma 8 E: Pérdida de la heterozigosidad del cromosoma 8 donde están los genes que controlan la proliferación celular y la apoptosis. Es el cambio más estudiado en los cánceres de tipo esporádico.

Se pierde material en el brazo corto del 8p y se gana en el 8q (Brazo largo) que conforman el fenotipo letal. (Ver figura 17)3,4,5

2. Polimorfismo genético

• 5 alfa reductasa: Polimorfismo genético familiar y racial con presencia de genes que expresan las isoenzimas más potentes: La 5a-reductasa Tipo 2 que es más potente para producir DHT, determinando niveles más altos de DHT (es mayor en la raza negra) y la 3 ß Hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2, que es más potente para producir testosterona en la vía del colesterol.

La DHT se produce en la edad adulta en célula estromal prostática (usando 5 alfa reductasa isoenzima 2), al revés del periodo fetal en donde predomina la célula epitelial prostática.

La DHT también puede ser producida externa sobretodo en la piel y menos en el hígado, pero bajo influencia de la isoenzima más débil la 5 alfa reductasa tipo 1. (Ver figura 18)3,4,5

El receptor de vitamina D (VDR): La vitamina D es una hormona esteroidea que puede inhibir la proliferación e inducir diferenciación en líneas celulares de CAP. En condiciones normales es un protector del cáncer luego de conseguir sus transformaciones al metabolito activo 1-25 OH Colecalciferol. En la raza negra existe una alteración del receptor (VDR) que se vuelvepolimórfico lo que altera los niveles de vitamina D protectora. Aquí se encuentra también la explicación de cómo las dietas altas en calcio pueden influir en el cáncer de próstata al ser este un inhibidor de la vitamina D activa.3,4,5

3. Polimorfismo del receptor androgénico (AR):

Es un factor familiar y racial. La repetición de cadenas cortas de trinucleotidos polimórficos, (el más común de todos CAG) llevan a más riesgo de cáncer. Repeticiones en menos de nucleótidos de la combinación CAG (Citosina-adenosina-guanina) o menos de 16 de GGN (guanina-guanina-N). Las repeticiones son típicas de los asiáticos y la heterogenia de los afroamericanos. (Ver figura 18)3,4,5

4. Telomerasa:

Es un factor para cáncer esporádico. Con la edad existe pérdida de material genético en los telómeros al final del cromosoma. Los telómeros tienen 12.000 pares de bases que no contienen información para codificar proteínas.

En cada replicación se pierden 100 bases que son RNA. Luego de 50-100 replicaciones se ha perdido información fundamental. Las Stem Cells (que son inmortales) evitan el acortamiento y lo reponen vía la enzima telomerasa.

En el adenocarcinoma de próstata (CAP) que tiende a ser inmortal e incluso en la neoplasia intraepitelial prostática (PIN), se expresa una telomerasa que aprovecha el vacío de información para crear el fenotipo que le conviene. La medición de telomerasa es una de las mejores medidas de la presencia de cáncer y uno de los marcadores futuros. (Ver figura número 19)

5. Teoría del estrés oxidativo

Es un factor para cáncer esporádico de tipo genotóxico (altera el DNA). Las especies reactivas de oxígeno ROS (como el superóxido o el peróxido) que aparecen con la edad crean un ambiente de mutagénesis que facilita la iniciación del tumor prostático y atacan el genoma directamente. La glutatión S Transferasa Pi. 5- GSTP y la superóxido dismutasa son enzimas protectoras de los de los radicales libres del oxígeno. Ausentes en PIN y CAP. Estas enzimas necesitan el selenio como catalizador.3,4,5

6. Stem Cells (Células Madre)

Son un factor para aparición de cáncer esporádico. El epitelio conserva Stem Cells a nivel de la células basales que pueden transformarse en malignas. Existe migración de stem cells con propiedades replicantes, desde las células basales hasta el compartimento secretorio por remoción del p27, que es su freno natural para que estas células no se repliquen.

7. Aumento de niveles del Factor de crecimiento IGF-I:

El factor de crecimiento relacionado con la insulina es un factor mitogénico y antiapoptótico. Altos niveles implican más riesgo de CAP.

Está llamado a ser un marcador de cáncer viable en la clínica en un futuro cercano.