El Fenotipo del Cáncer de Próstata

El desarrollo del cáncer de próstata desde el punto de vista genético y molecular es un proceso secuencial, acumulativo, no necesariamente ordenado que conduce a que factores familiares, raciales, genotóxicos adquiridos y epigenéticos conformen una enfermedad con pasos bien definidos: Iniciación, Progresión, Metástasis y hormonoresistencia. (Ver figura número 15)3,4,5

Iniciación del Adenocarcinoma:

La iniciación del cáncer de próstata implicala aparición de un cáncer histológico, no necesariamente evidente o clínico. Como en cualquier cáncer se activan oncogenes y se borran genes supresores. (Figura 16). Esos eventos involucran siete factores definidos que en conjunto cumplen con un patrón semejante al descrito en la figura 16:

1. Mutaciones de cromosomas 1 y 8
2. Polimorfismo genéticos: 5 alfa reductasa y vitamina D
3. Polimorfismo AR
4. Telomerasa
5. Estres oxidativo
6. Stem Cells
7. Factor de Crecimiento: IGF-I

1. Mutaciones cromosómicas

• Cromosoma 1:

La mutación en la línea germinal en el brazo largo del cromosoma 1 (HPC1), fue la primera susceptibilidad genética que se definió para el CAP. Es una mutación genética familiar del cromosoma 1 que está en el 33% del CAP familiar y en un 3% del total; existen otras susceptibilidades descritas como la alteración de la transmisión por el cromosoma X (HPCX), que aumenta el riesgo en hombres con hermanos afectados vs hombres con el padre afectado. (Ver fi gura 17)

• Cromosoma 8 E:

Pérdida de la heterozigosidad del cromosoma 8 donde están
los genes que controlan la proliferación celular y la apoptosis. Es el cambio más
estudiado en los cánceres de tipo esporádico. Se pierde material en el brazo corto del 8p y se gana en el 8q (Brazo largo) que conforman el fenotipo letal. (Ver figura 17)3,4,5

2. Polimorfismo genético

• 5 alfa reductasa:

Polimorfismo genético familiar y racial con presencia de genes que expresan las isoenzimas más potentes:

La 5a-reductasa Tipo 2 que, es más potente para producir DHT, determinando niveles más altos de DHT (es mayor en la raza negra) y la 3 ß Hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2, que, es más potente para producir testosterona en la vía del colesterol. La DHT se produce en la edad adulta en célula estromal prostática (usando 5 alfa reductasa isoenzima 2), al revés del periodo fetal en donde predomina la célula epitelial prostática.

La DHT también puede ser producida externa sobretodo en la piel y menos en el hígado, pero bajo influencia de la isoenzima más débil la 5 alfa reductasa tipo 1. (Ver fi gura 18)3,4,5

• El receptor de vitamina D (VDR):

La vitamina D es una hormona esteroidea
que puede inhibir la proliferación e inducir diferenciación en líneas celulares de CAP. En condiciones normales es un protector del cáncer luego de conseguir sus transformaciones al metabolito activo 1-25 OH Colecalciferol. En la raza negra existe una alteración del receptor (VDR) que se vuelve polimórfico lo que altera los niveles de vitamina D protectora. Aquí se encuentra también la explicación de cómo las dietas altas en calcio pueden influir en el cáncer de próstata al ser este un inhibidor de la vitamina D activa.3,4,5

3. Polimorfismo del receptor androgénico (AR):

Es un factor familiar y racial. La repetición de cadenas cortas de trinucleotidos polimórficos, (el más común de todos CAG) llevan a más riesgo de cáncer.

Repeticiones en menos de nucleótidos de la combinación CAG (Citosina-adenosina-guanina) o menos de 16 de GGN (guanina-guanina-N). Las repeticiones son típicas de los asiáticos y la heterogenia de los afroamericanos. (Ver figura 18)3,4,5

4. Telomerasa:

Es un factor para cáncer esporádico. Con la edad existe pérdida de material genético en los telómeros al final del cromosoma. Los telómeros tienen 12.000 pares de bases que no contienen información para codificar proteínas.

En cada replicación se pierden 100 bases que son RNA. Luego de 50-100 replicaciones se ha perdido información fundamental. Las Stem Cells (que son inmortales) evitan el acortamiento y lo reponen vía la enzima telomerasa.

En el adenocarcinoma de próstata (CAP) que tiende a ser inmortal e incluso en
la neoplasia intraepitelial prostática (PIN), se expresa una telomerasa que aprovecha el vacío de información para crear el fenotipo que le conviene. La medición de telomerasa es una de las mejores medidas de la presencia de cáncer y uno de los marcadores futuros. (Ver figura número 19)

5. Teoría del estrés oxidativo

Es un factor para cáncer esporádico de tipo genotóxico (altera el DNA). Las especies reactivas de oxígeno ROS (como el superóxido o el peróxido) que aparecen con las edades crean un ambiente de mutagénesis que facilita la iniciación del tumor prostático y atacan el genoma directamente. La glutatión S Transferasa Pi. 5- GSTP y la superóxido dismutasa son enzimas protectoras de los de los radicales libres del oxígeno. Ausentes en PIN y CAP. Estas enzimas necesitan el selenio como catalizador.3,4,5

6. Stem Cells (Células Madre)

Son un factor para aparición de cáncer esporádico. El epitelio conserva Stem Cells a nivel de la célula basal que pueden transformarse en malignas. Existe migración de stem cells con propiedades replicantes, desde las células basales hasta el compartimento secretorio por remoción del p27, que es su freno natural para que estas células no se repliquen.

7. Aumento de niveles del Factor de crecimiento IGF-I:

El factor de crecimiento relacionado con la insulina es un factor mitogénico y antiapoptótico.

Altos niveles implican más riesgo de CAP. Está llamado a ser un marcador de cáncer viable en la clínica en un futuro cercano.