Síndrome de persistencia del conducto de Müller

Presentación de 2 casos – actualidad y futuro de la Hormona Antimülleriana

Dr. Jaime Francisco Pérez Niño
Dr. Eduardo Llinás Lemus
Unidad de Urología, Clínica Infantil Colsubsidio
Bogotá – Colombia

Introducción

Desde hace ya más de medio siglo, sa­bemos que la SUSTANCIA INHIBITORIA MÜLLERIANA (SIM), también conocida como HORMONA ANTIMÜLLERIANA (HAM), es la responsable de la regresión de los deriva­dos del conducto de Müller, Útero, Trompas de Falopio y Tercio superior de la vagina, durante el desarrollo normal del feto de sexo masculino. La HAM es un componente crítico en la cascada de la diferenciación sexual de los mamíferos y es uno de los primeros productos genéticos que resultan, una vez que la gónada se diferencia hacia testículo bajo la influencia del gen SRY.

En la literatura encontramos gran cantidad de reportes, acerca de hallazgos de estructuras müllerianas en niños criptorquídicos e hipos­pádicos.

En esta presentación, mostraremos 2 casos del síndrome de persistencia de derivados mü­llerianos en niños con criptorquidia bilateral, haciendo énfasis en las recomendaciones actuales de la literatura, sobre el diagnóstico preoperatorio, utilidad clínica de la titulación de Hormona Antimülleriana y uso de la lapa­roscopia.

Además queremos orientar al lector hacia donde se dirige la investigación con respecto a la utilidad terapéutica de la Hormona An­timülleriana, ya que su función es un clásico ejemplo de reabsorción tisular y su uso clínico podría estar orientado hacia el control del cre­cimiento de tumores cuyas células respondan a dicha hormona.

Historia de la Hormona Antimüle­riana (HAM)

La primera descripción de las estructuras que conocemos como “Conducto de Müller”, se debe al anatomista y fisiólogo alemán, Jo­hannes Müller (1801-1858). El también Alemán y anatomista Caspar F. Wolff. (1733-1794), no­minó las estructuras derivadas del conducto que llevarían su nombre -Wolff- y que final­mente se diferencian en deferente, epidídimo y vesículas seminales.

Iniciando el siglo XX, Lillie1 informó sobre un caso de ambigüedad genital en una ternera producto de un embarazo ge­melar heterosexual, en el que los dos fetos compartían la misma placenta. Encontró que en la ternera hembra, los genitales in­ternos habían involucionado y que además presentaba virilización de sus genitales externos, probablemente por algún factor soluble en la placenta producido por las gó­nadas de su gemelo macho y que hoy en día conocemos como Testosterona y Hormona Antimülleriana.

Hacia la mitad del siglo XX, Alfred Jost2, realizó experimentos en embriones vivos, y de­mostró lo que el llamó “l´hormone inhibitrice” o Inhibidor Mülleriano. Implantó fragmentos de testículo embrionario en conejas hembras antes de la diferenciación sexual, y encontró, al igual que en la ternera Free Martín de Lillie, que los animales se virilizaban externamente, tenían estímulo de las estructuras Wolfianas y regresión de los conductos Müllerianos. Cuan­do reemplazó los fragmentos de testículo por implantes de solo testosterona, notó que los fetos se virilizaban pero no tenían regresión de las estructuras Müllerianas. Esto lo llevó a proponer la existencia de otro producto del testículo diferente a la testosterona, que en la actualidad llamamos Sustancia Inhibidora Mülleriana.

Estas observaciones, le permitieron explicar las diferencias fenotípicas entre pacientes viri­lizados por hiperplasia suprarrenal congénita, en la cual el exceso de testosterona adrenal, viriliza los genitales externos, pero no afecta las estructuras Müllerianas, y los síndromes de insensibilidad androgénica, llamados en­tonces “testículo feminizante”, en los cuales los testículos continúan produciendo Factor Inhibitorio Mülleriano funcional, que produce regresión de los derivados del Müller.

En los años 50´s se introdujo el concepto de muerte celular programada, y la regresión de las estructuras Müllerianas, es un clásico ejem­plo de apoptosis en la remodelación de tejidos durante la órgano génesis. Se caracteriza por la formación intracelular de partículas ricas en lisosomas y enzimas que preceden la fagoci­tosis por las células adyacentes. Los estudios de microscopía electrónica de la regresión del Müller, muestran el proceso de auto fago­citosis. Otros realizados con posterioridad usando marcadores específicos de membrana y microscopía electrónica muestran la ruptura de la membrana basal como uno de los signos morfológicos más tempranos de la regresión del Müller3.

Los estudios más recientes, de frag­mentación internucleosomal de DNA, han confirmado que la HAM induce la apoptosis de las células epiteliales del conducto Mülleriano por la vía de un me­canismo paracrino a partir de señales deri­vadas de los receptores SIM tipo II que se expresan en el mesénquima y que el proceso de la apoptosis es progresivo en dirección craneal a caudal3.

La evidencia de que las células de Sertoli son las productoras de la SIM, fue hecha por Josso4, quien separó los túbulos seminíferos de las células intersticiales y los cultivó separadamente en fetos de ratas de 14 días de edad, encontrando que las es­tructuras Müllerianas solo regresaban bajo la influencia de los túbulos seminíferos aún cuando a estos se les extrajeran las células germinales.

Se descubrió que el factor dependiente de las células de Sertoli, era una proteína y en los 70´s fue aislado a partir de testículos de terneros recién nacidos.

Para finales de la década de los 80´s, se identificó la cadena completa de DNA bovina y esta fue usada para clonar HAM humana3.

Hoy se conoce que la HAM es una gli­coproteina perteneciente a la súper familia del factor de crecimiento transformador beta (TGF-B).

HAM recombinante humana ha sido usada en ensayos de antiproliferación celular, y se ha visto que inhibe el crecimiento de tumores Müllerianos in Vitro también como el creci­miento de metástasis de un melanoma ocular in Vitro e in vivo5,6.

En la actualidad se están empleando mé­todos de cromatografía rápida de fase líquida para purificar HAM humana, esta preparación más homogénea de HAM es 10 veces más potente y está en evaluación de la FDA para estudios preclínicos de fase I in vivo contra tumores de ovario3.